JPH025749B2 - - Google Patents
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- JPH025749B2 JPH025749B2 JP59016945A JP1694584A JPH025749B2 JP H025749 B2 JPH025749 B2 JP H025749B2 JP 59016945 A JP59016945 A JP 59016945A JP 1694584 A JP1694584 A JP 1694584A JP H025749 B2 JPH025749 B2 JP H025749B2
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Description
産業上の利用分野
本発明は医薬品として有用なプロスタグランジ
ンE1類の新規な製造法に関する。 さらに詳しくは△7−プロスタグランジンE1類
７，８位の２重結合を選択的に還元することによ
り医薬品として有用なプロスタグランジンE1類
を製造する方法に関する。 従来技術 △7−プロスタグランジンE1類の７，８位の二
重結合を還元する方法としてラネーニツケルや亜
鉛−酢酸を用いる反応系が知られている（特開昭
58−83670号公報記載）。この反応は、医薬品とし
て有用なプロスタグランジンE1類を製造する方
法として優れたものである。特にこの反応の難点
を挙げるとすれば９位のカルボニル基が還元され
る副反応が生じやすいという点である。 発明の目的 本発明者らはプロスタグランジンE1類の更に
有利な化学合成法を見出すべく鋭意研究した結果
△7−プロスタグランジンE1類を有機スズ水素化
合物によりその７，８位の二重結合を選択的に還
元することによりプロスタグランジンE1類が容
易にかつ高収率で得られることを見出し本発明に
到達したものである。 しかして本発明の目的とするところは、△7−
プロスタグランジンE1類の７，８位の二重結合
を選択的に還元し、医薬品として有用なプロスタ
グランジンE1類を効率よく得ることにある。 発明の構成及び効果 本発明の製造法は、下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子又は炭素数１〜10のア
ルキル基を表わし、R2，R3は同一もしくは異な
り、水素原子、トリ（C1〜C7）炭化水素−シリ
ル基、水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を
形成する基又は炭素数２〜７のアシル基を表わ
し、R4は置換もしくは非置換の炭素数１〜10の
アルキル基又は置換もしくは非置換の炭素数５〜
７のシクロアルキル基を表わす。表示〓〓は７，
８位の二重結合に関してＥ−配置、Ｚ−配置又は
両者が任意の割合で共存することを表わす。Ｘは
エチレン基（−CH2CH2−）又はトランス−ビニ
レン基
ンE1類の新規な製造法に関する。 さらに詳しくは△7−プロスタグランジンE1類
７，８位の２重結合を選択的に還元することによ
り医薬品として有用なプロスタグランジンE1類
を製造する方法に関する。 従来技術 △7−プロスタグランジンE1類の７，８位の二
重結合を還元する方法としてラネーニツケルや亜
鉛−酢酸を用いる反応系が知られている（特開昭
58−83670号公報記載）。この反応は、医薬品とし
て有用なプロスタグランジンE1類を製造する方
法として優れたものである。特にこの反応の難点
を挙げるとすれば９位のカルボニル基が還元され
る副反応が生じやすいという点である。 発明の目的 本発明者らはプロスタグランジンE1類の更に
有利な化学合成法を見出すべく鋭意研究した結果
△7−プロスタグランジンE1類を有機スズ水素化
合物によりその７，８位の二重結合を選択的に還
元することによりプロスタグランジンE1類が容
易にかつ高収率で得られることを見出し本発明に
到達したものである。 しかして本発明の目的とするところは、△7−
プロスタグランジンE1類の７，８位の二重結合
を選択的に還元し、医薬品として有用なプロスタ
グランジンE1類を効率よく得ることにある。 発明の構成及び効果 本発明の製造法は、下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子又は炭素数１〜10のア
ルキル基を表わし、R2，R3は同一もしくは異な
り、水素原子、トリ（C1〜C7）炭化水素−シリ
ル基、水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を
形成する基又は炭素数２〜７のアシル基を表わ
し、R4は置換もしくは非置換の炭素数１〜10の
アルキル基又は置換もしくは非置換の炭素数５〜
７のシクロアルキル基を表わす。表示〓〓は７，
８位の二重結合に関してＥ−配置、Ｚ−配置又は
両者が任意の割合で共存することを表わす。Ｘは
エチレン基（−CH2CH2−）又はトランス−ビニ
レン基
【式】を表わす。〕
で表わされる化合物、その15−エピ体、それらの
鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物で
ある△7−プロスタグランジンE1類の７位の二重
結合を有機スズ化合物を用いることによつて選択
的に還元し、次いで必要に応じて脱保護及び／又
は加水分解反応に付すことを特徴とする下記式
〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，Ｘの定義は上記に
同じである。〕 で表わされる化合物、その15−エピ体、それらの
鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物で
あるプロスタグランジンE1類の製造法である。 本発明の製造法は、上記したとおり７，８位に
二重結合を有する上記式〔〕の化合物を用い
て、二重結合を選択的に還元してプロスタグラン
ジンE1類を製造するものである。 上記式〔〕中、R1は水素原子又は炭素数１
〜10のアルキル基である。 炭素数１〜10のアルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル基等を好ましいものとして挙げるこ
とができる。 R1としては水素原子およびメチル基が特に好
ましい。 R2およびR3は同一もしくは異なり、トリ（C1
〜C7）炭化水素−シリル基、水酸基の酸素原子
と共にアセタール結合を形成する基又は炭素数２
〜７のアシル基である。 トリ（C1〜C7）炭化水素−シリル基としては、
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C1−C4）
アルキルシリル；ｔ−ブチルジフエニルシリル基
の如きジフエニル（C1−C4）アルキルシリル又
はトリベンジルシリル基等を好ましいものとして
挙げることができる。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル、１−エ
トキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、２
−エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエト
キシ）メチル、ベンジルオキキシメチル、２−テ
トラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル
又は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ
−ビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基等を挙
げることができる。炭素数２〜７のアシル基とし
ては、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチ
リル、ｎ−バレリル、カプロイル、ベンズゾイル
基等を挙げることができる。これらのうち、
R21，R31は２−テトラヒドロピラニル、２−テ
トラヒドロフラニル、１−エトキシエチル、２−
メトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエトキ
シ）メチル又は６，６−ジメチル−３−オキサ−
２−オキソ−ビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イ
ル基が好ましい。 これらのシリル基、およびアセタール結合を形
成する基等は、水酸基の保護基であると理解され
るべきである。これらのシリル基、アセタール結
合を形成する基、アシル基は酸性〜中性の条件下
で容易に除去される。 R2およびR3としては２−テトラヒドロピラニ
ル基又はｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好ま
しい。 R4は置換もしくは非置換の炭素数１〜10のア
ルキル基又は置換もしくは非置換の炭素数５〜７
のシクロアルキル基を表わす。非置換の炭素数１
〜10のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状の
いずれであつてもよく、例えばメチル、エチル、
プロピル、ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、２−メチル−１−ヘキシル、２−メチル−２
−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等、好
ましくはｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチ
ル−１−ヘキシル、２−メチル−２−ヘキシル等
を挙げることができる。 置換基を有する炭素数１〜10のアルキル基の置
換基としては、フツ素、塩素、臭素などのハロゲ
ン原子；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、クロロメトキ
シ、ジクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ基
などのアルコキシ；メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、ヘキシルオ
キシカルボニル基などのアルコキシカルボニル
基；シクロペンチル、シクロヘキシル基などのシ
クロアルキル基等が挙げられる。 非置換の炭素数５〜７のシクロアルキル基とし
ては、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル基
などを挙げることができる。置換基を有する炭素
数５〜７のシクロアルキル基の置換基としては、
上記したと同様の置換基を挙げることができる。
R4としては、ｎ−ペンチル、２−メチル−１−
ヘキシル、２−メチル−２−ヘキシル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等が好ましい。 本発明においては、上記式〔〕の15−エピ
体、それらの鏡像体、およびそれらの異性体の任
意の割合の混合物を包含する。 上記式〔〕で表わされる△7−プロスタグラ
ンジンE1類は例えば、特開昭58−83670号公報記
載の如き方法によつて、下記の反応式に示される
ように、保護された４−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノンより、７−ヒドロキシプロスタグラン
ジンE1類を経由して容易に得ることができる。 上記式〔〕の△7−プロスタグランジンE1類
にはその７，８位の二重結合（△7）に関する異
性体が存在する。すなわち7Z体、7E体であり、
本発明にあつては7Z体、7E体およびそれらの混
合物が包含される。 本発明方法は、上記式〔〕の７，８位の二重
結合を選択的に還元し、プロスタグランジンE1
類に導くことにある。すなわち、上記式〔〕の
化合物を有機スズ水素化合物と反応せしめて、対
応する式〔〕の化合物を容易に得ることができ
る。有機スズ水素化合物としては、例えば、水素
化トリブチルスズ、水素化トリフエニルスズ、水
素化トリエチルスズ、水素化トリプロピルスズな
どが用いられ、その量は原料化合物〔〕に対し
て通常１当量から10000当量用いられ、好しくは
１当量から1000当量である。反応溶媒は必要に応
じて用いてもよくアルコール系の溶媒などが用い
られるが、一般には無溶媒反応が好しい。反応を
円滑に進行させるために遊離基開始剤を用いても
よく、主にα，α′−アゾビスイソブチロニトリル
やビス−ｔ−ブチルパーオキシドなどが用いら
れ、その量は出発原料〔〕に対して通常0.01当
量〜10当量、好しくは0.1当量〜１当量である。
反応温度は０℃〜200℃の範囲で行われ、好しく
は30℃〜140℃の範囲で行われる。反応終了後、
上記式〔〕で表わされるプロスタグランジン
E1類は、例えば反応液を直接クロマトグラフイ
ーに付すことにより分離精製される。得られた生
成物は、必要に応じて11位、15位の水酸基の保護
基を公知の方法（E.J.Corly5，J.Amen，Chem，
Soc，94，6190（1972）およびR.F.Newton5，
Tetrahedron Lett，41，3981（1979）参照）で除
去してもよい。 また必要に応じて、１位のエステル基を加水分
解してもよい。かかる加水分解は例えばピツグリ
バーエステラーゼ等の酵素を用いて行うことがで
きる。かくして目的とするプロスタグランジン
E1類が製造される。 本発明の特徴は選択的に化合物〔〕の７，８
位の二重結合を還元することにあり、プロスタグ
ランジンE1類の有用な合成法である。 かかるプロスタグランジンE1（PGE1）類の好
しい具体例を挙げれば次のとおりである。 (1) PGE1， (2) （17s）−17，20−ジメチルPGE1， (3) （17R）−17，20−ジメチルPGE1， (4) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロペンチルPGE1， (5) 16，17，18，19，20−ベンタノル−15−シク
ロヘキシルPGE1， (6) (1)〜(5)の化合物の２，３−デヒドロ体 (7) (1)〜(6)の化合物のメチルエステル。 以下、実施例を挙げて本発明方法を説明する。 参考例 10mlのナスフラスコにdl−７−ヒドロキシ
PGE1メチルエステル（di−THP）167mg
（0.302mmol）をとり、乾燥ジクロロメタン2.5ml
と４−ジメチルアミノピリジン220mg
（1.80mmol）を加えた。これを氷浴で冷却し、メ
タンスルホニルクロリド70μ（0.90mmol）を滴
下した、氷浴をはずして、室温（24℃）で11時間
かくはんした。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液15ml中に加えて振とうし、ジクロロメ
タンで抽出した（10ml×３）。有機層は10％塩酸、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄したのち、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（７ｇ，ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）にて分散し、dl−７，
８デヒドロPGE1メチルエステル（di−THP体）
メチルエステル67.4mg（42％）を得た。 スペリトルデータ Hnmr（CDCl3）δ：6.72（dt.J＝7.8，2.0Hz，
1H），5.8−5.1（ｍ，2H），4.8−4.5（ｍ，
2H），4.3−3.2（ｍ，10H），2.6−2.0（ｍ，
6H），0.88（ｔ，3H）IR：neat）：1743，
1734，1653cm-1Mass（75eV，ｍ／ｅ）：534
（M+） 実施例 １ ７，８−デヒドロPGE1メチルエステル11，15
−ビステトラヒドロピラニルエーテル19mg
（0.036mmol）に水素化トリブチルスズ0.25mlお
よびビス−ｔ−ブチルパーオキシド５mgを加え、
100〜110℃にて10分間撹拌した。冷却し、直接シ
リカゲルクロマトグラフイー（３ｇ、ヘキサン：
酢酸エチル＝５：１→３：１）に供し、PGE1メ
チルエステル11，15−ビステトラヒドロピラニル
エーテル15.2mg（80％）を得た。 TLC：Rf＝0.41（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１） IR＝（neat）：1743，905，860cm-1 NMR（δppm in CDCl3）：0.89（ｔ，3H），1.04
〜1.98（ｍ，30H），1.98〜2.58（ｍ，5H），
2.76（dd，1H），3.68（Ｓ，3H），3.30〜4.35
（ｍ，6H），4.70（ｍ，2H），5.42〜5.76（ｍ，
2H） 実施例 ２ ７，８−デヒドロPGE1メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル47mg
（0.062mmol）に水素化トリブチルスズ0.75mlを
加え、ビス−ｔ−ブチルパーオキシド10mgを加え
たのち、100℃にて10分間撹拌する。室温に冷却
し、直接カラムクロマトグラフイー（８ｇ，ヘキ
サン：酢酸エチル＝30：１）に供しPGE1メチル
エステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル26.4mg（71％）を得た。 IR：（neat）：1743，1253，835，774cm-1 NMR（δppm in CDCl3）： ０〜0.2（ｍ，12H），0.89（Ｓ，18H），0.7〜
1.1（ｍ，3H），1.1〜3.0（ｍ，24H），3.70（Ｓ，
3H），3.7〜4.4（ｍ，2H），5.4〜5.7（ｍ，2H） 実施例 ３ （17S）−17，20−ジメチル−２，３，７，８
−デヒドロPGE1メチルエステル11，15−ビス−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル80mgに水素化
トリブチルスズ１mlを加え、ビス−ｔ−ブチルパ
ーオキシド15mgを加えたのち、100℃にて10分間
撹拌する。室温に冷却し、直接カラムクロマトグ
ラフイー（10ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝30：
１）に供し、（17S）−17，20−ジメチル−２，３
−デヒドロDGE1メチルエステル11，15−ビス−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル８mg（10％）
を得た。この場合、９位のケトンが還元されたも
のは得られなかつた。 NMR；（δppm in CDCl3） ０〜0.2（ｍ，12H），0.7〜1.0（ｍ，24H），0.9
〜3.4（ｍ，21H），3.74（Ｓ，3H），3.8〜4.5
（ｍ，2H），5.4〜5.8（ｍ，2H），5.84（brd，
1H，Ｊ＝16.0Hz），7.02（dt，1H，Ｊ＝16.0，
7.0Hz） 実施例 ４ （17S）−17，20−ジメチル−２，３−デヒド
ロPGE1メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル35mgをアセトニトリル
−47％フツ化水素酸（20：１）溶液２mlに溶か
し、25分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、過濃縮後シリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに供し、（17S）−17，20−ジメ
チル−２，３−デヒドロPGE1メチルエステル17
mg（収率72％）を得た。 NMR（δppm in CDCl3）： 0.7〜1.0（ｍ，6H），1.0〜3.2（ｍ，23H），
3.72（ｓ，3H），3.8〜4.5（ｍ，2H），5.3〜6.0
（ｍ，3H），６，96（dt 1H，Ｊ＝16.0，6.8
Hz） 実施例 ５ PGEメチルエステルビス−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテル60mg（10μmol）をテトラヒド
ロフラン−水−酢酸（１：１：３）の混合液１ml
中に溶解し、48時間室温で撹拌した。反応液にト
ルエンを加えて減圧下に溶媒を留去して生成物と
して3.0mg（3.1μmol）（収率80％）のPGE1メチル
エステルを得た。 スペクトルデータ Hnmr（CDCl3）（δ：5.6−5.4（ｍ，2H）；4.2−
3.8（ｍ，2H），3.63（ｓ，3H），2.7−1.0
（27H），0.9（ｔ，Ｊ＝７Hz，3H） IR（neat）：1750cm-1 Mass（20eV，ｍ／ｅ）368（M+） なおこの成分はHPLCにて（−）−PGE1メチル
エステル標品と一致した。（WATERS6000A，
JASCO UV IDEC 100，UV210nm，流速1.5
ml／min，900Psi，溶媒：ヘキサン：テトラヒド
ロフラン，カラムDevelosil100−５）
鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物で
ある△7−プロスタグランジンE1類の７位の二重
結合を有機スズ化合物を用いることによつて選択
的に還元し、次いで必要に応じて脱保護及び／又
は加水分解反応に付すことを特徴とする下記式
〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，Ｘの定義は上記に
同じである。〕 で表わされる化合物、その15−エピ体、それらの
鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物で
あるプロスタグランジンE1類の製造法である。 本発明の製造法は、上記したとおり７，８位に
二重結合を有する上記式〔〕の化合物を用い
て、二重結合を選択的に還元してプロスタグラン
ジンE1類を製造するものである。 上記式〔〕中、R1は水素原子又は炭素数１
〜10のアルキル基である。 炭素数１〜10のアルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル基等を好ましいものとして挙げるこ
とができる。 R1としては水素原子およびメチル基が特に好
ましい。 R2およびR3は同一もしくは異なり、トリ（C1
〜C7）炭化水素−シリル基、水酸基の酸素原子
と共にアセタール結合を形成する基又は炭素数２
〜７のアシル基である。 トリ（C1〜C7）炭化水素−シリル基としては、
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C1−C4）
アルキルシリル；ｔ−ブチルジフエニルシリル基
の如きジフエニル（C1−C4）アルキルシリル又
はトリベンジルシリル基等を好ましいものとして
挙げることができる。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル、１−エ
トキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、２
−エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエト
キシ）メチル、ベンジルオキキシメチル、２−テ
トラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル
又は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ
−ビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基等を挙
げることができる。炭素数２〜７のアシル基とし
ては、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチ
リル、ｎ−バレリル、カプロイル、ベンズゾイル
基等を挙げることができる。これらのうち、
R21，R31は２−テトラヒドロピラニル、２−テ
トラヒドロフラニル、１−エトキシエチル、２−
メトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエトキ
シ）メチル又は６，６−ジメチル−３−オキサ−
２−オキソ−ビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イ
ル基が好ましい。 これらのシリル基、およびアセタール結合を形
成する基等は、水酸基の保護基であると理解され
るべきである。これらのシリル基、アセタール結
合を形成する基、アシル基は酸性〜中性の条件下
で容易に除去される。 R2およびR3としては２−テトラヒドロピラニ
ル基又はｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好ま
しい。 R4は置換もしくは非置換の炭素数１〜10のア
ルキル基又は置換もしくは非置換の炭素数５〜７
のシクロアルキル基を表わす。非置換の炭素数１
〜10のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状の
いずれであつてもよく、例えばメチル、エチル、
プロピル、ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、２−メチル−１−ヘキシル、２−メチル−２
−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等、好
ましくはｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチ
ル−１−ヘキシル、２−メチル−２−ヘキシル等
を挙げることができる。 置換基を有する炭素数１〜10のアルキル基の置
換基としては、フツ素、塩素、臭素などのハロゲ
ン原子；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、クロロメトキ
シ、ジクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ基
などのアルコキシ；メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、ヘキシルオ
キシカルボニル基などのアルコキシカルボニル
基；シクロペンチル、シクロヘキシル基などのシ
クロアルキル基等が挙げられる。 非置換の炭素数５〜７のシクロアルキル基とし
ては、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル基
などを挙げることができる。置換基を有する炭素
数５〜７のシクロアルキル基の置換基としては、
上記したと同様の置換基を挙げることができる。
R4としては、ｎ−ペンチル、２−メチル−１−
ヘキシル、２−メチル−２−ヘキシル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等が好ましい。 本発明においては、上記式〔〕の15−エピ
体、それらの鏡像体、およびそれらの異性体の任
意の割合の混合物を包含する。 上記式〔〕で表わされる△7−プロスタグラ
ンジンE1類は例えば、特開昭58−83670号公報記
載の如き方法によつて、下記の反応式に示される
ように、保護された４−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノンより、７−ヒドロキシプロスタグラン
ジンE1類を経由して容易に得ることができる。 上記式〔〕の△7−プロスタグランジンE1類
にはその７，８位の二重結合（△7）に関する異
性体が存在する。すなわち7Z体、7E体であり、
本発明にあつては7Z体、7E体およびそれらの混
合物が包含される。 本発明方法は、上記式〔〕の７，８位の二重
結合を選択的に還元し、プロスタグランジンE1
類に導くことにある。すなわち、上記式〔〕の
化合物を有機スズ水素化合物と反応せしめて、対
応する式〔〕の化合物を容易に得ることができ
る。有機スズ水素化合物としては、例えば、水素
化トリブチルスズ、水素化トリフエニルスズ、水
素化トリエチルスズ、水素化トリプロピルスズな
どが用いられ、その量は原料化合物〔〕に対し
て通常１当量から10000当量用いられ、好しくは
１当量から1000当量である。反応溶媒は必要に応
じて用いてもよくアルコール系の溶媒などが用い
られるが、一般には無溶媒反応が好しい。反応を
円滑に進行させるために遊離基開始剤を用いても
よく、主にα，α′−アゾビスイソブチロニトリル
やビス−ｔ−ブチルパーオキシドなどが用いら
れ、その量は出発原料〔〕に対して通常0.01当
量〜10当量、好しくは0.1当量〜１当量である。
反応温度は０℃〜200℃の範囲で行われ、好しく
は30℃〜140℃の範囲で行われる。反応終了後、
上記式〔〕で表わされるプロスタグランジン
E1類は、例えば反応液を直接クロマトグラフイ
ーに付すことにより分離精製される。得られた生
成物は、必要に応じて11位、15位の水酸基の保護
基を公知の方法（E.J.Corly5，J.Amen，Chem，
Soc，94，6190（1972）およびR.F.Newton5，
Tetrahedron Lett，41，3981（1979）参照）で除
去してもよい。 また必要に応じて、１位のエステル基を加水分
解してもよい。かかる加水分解は例えばピツグリ
バーエステラーゼ等の酵素を用いて行うことがで
きる。かくして目的とするプロスタグランジン
E1類が製造される。 本発明の特徴は選択的に化合物〔〕の７，８
位の二重結合を還元することにあり、プロスタグ
ランジンE1類の有用な合成法である。 かかるプロスタグランジンE1（PGE1）類の好
しい具体例を挙げれば次のとおりである。 (1) PGE1， (2) （17s）−17，20−ジメチルPGE1， (3) （17R）−17，20−ジメチルPGE1， (4) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロペンチルPGE1， (5) 16，17，18，19，20−ベンタノル−15−シク
ロヘキシルPGE1， (6) (1)〜(5)の化合物の２，３−デヒドロ体 (7) (1)〜(6)の化合物のメチルエステル。 以下、実施例を挙げて本発明方法を説明する。 参考例 10mlのナスフラスコにdl−７−ヒドロキシ
PGE1メチルエステル（di−THP）167mg
（0.302mmol）をとり、乾燥ジクロロメタン2.5ml
と４−ジメチルアミノピリジン220mg
（1.80mmol）を加えた。これを氷浴で冷却し、メ
タンスルホニルクロリド70μ（0.90mmol）を滴
下した、氷浴をはずして、室温（24℃）で11時間
かくはんした。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液15ml中に加えて振とうし、ジクロロメ
タンで抽出した（10ml×３）。有機層は10％塩酸、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄したのち、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（７ｇ，ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）にて分散し、dl−７，
８デヒドロPGE1メチルエステル（di−THP体）
メチルエステル67.4mg（42％）を得た。 スペリトルデータ Hnmr（CDCl3）δ：6.72（dt.J＝7.8，2.0Hz，
1H），5.8−5.1（ｍ，2H），4.8−4.5（ｍ，
2H），4.3−3.2（ｍ，10H），2.6−2.0（ｍ，
6H），0.88（ｔ，3H）IR：neat）：1743，
1734，1653cm-1Mass（75eV，ｍ／ｅ）：534
（M+） 実施例 １ ７，８−デヒドロPGE1メチルエステル11，15
−ビステトラヒドロピラニルエーテル19mg
（0.036mmol）に水素化トリブチルスズ0.25mlお
よびビス−ｔ−ブチルパーオキシド５mgを加え、
100〜110℃にて10分間撹拌した。冷却し、直接シ
リカゲルクロマトグラフイー（３ｇ、ヘキサン：
酢酸エチル＝５：１→３：１）に供し、PGE1メ
チルエステル11，15−ビステトラヒドロピラニル
エーテル15.2mg（80％）を得た。 TLC：Rf＝0.41（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１） IR＝（neat）：1743，905，860cm-1 NMR（δppm in CDCl3）：0.89（ｔ，3H），1.04
〜1.98（ｍ，30H），1.98〜2.58（ｍ，5H），
2.76（dd，1H），3.68（Ｓ，3H），3.30〜4.35
（ｍ，6H），4.70（ｍ，2H），5.42〜5.76（ｍ，
2H） 実施例 ２ ７，８−デヒドロPGE1メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル47mg
（0.062mmol）に水素化トリブチルスズ0.75mlを
加え、ビス−ｔ−ブチルパーオキシド10mgを加え
たのち、100℃にて10分間撹拌する。室温に冷却
し、直接カラムクロマトグラフイー（８ｇ，ヘキ
サン：酢酸エチル＝30：１）に供しPGE1メチル
エステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル26.4mg（71％）を得た。 IR：（neat）：1743，1253，835，774cm-1 NMR（δppm in CDCl3）： ０〜0.2（ｍ，12H），0.89（Ｓ，18H），0.7〜
1.1（ｍ，3H），1.1〜3.0（ｍ，24H），3.70（Ｓ，
3H），3.7〜4.4（ｍ，2H），5.4〜5.7（ｍ，2H） 実施例 ３ （17S）−17，20−ジメチル−２，３，７，８
−デヒドロPGE1メチルエステル11，15−ビス−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル80mgに水素化
トリブチルスズ１mlを加え、ビス−ｔ−ブチルパ
ーオキシド15mgを加えたのち、100℃にて10分間
撹拌する。室温に冷却し、直接カラムクロマトグ
ラフイー（10ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝30：
１）に供し、（17S）−17，20−ジメチル−２，３
−デヒドロDGE1メチルエステル11，15−ビス−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル８mg（10％）
を得た。この場合、９位のケトンが還元されたも
のは得られなかつた。 NMR；（δppm in CDCl3） ０〜0.2（ｍ，12H），0.7〜1.0（ｍ，24H），0.9
〜3.4（ｍ，21H），3.74（Ｓ，3H），3.8〜4.5
（ｍ，2H），5.4〜5.8（ｍ，2H），5.84（brd，
1H，Ｊ＝16.0Hz），7.02（dt，1H，Ｊ＝16.0，
7.0Hz） 実施例 ４ （17S）−17，20−ジメチル−２，３−デヒド
ロPGE1メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル35mgをアセトニトリル
−47％フツ化水素酸（20：１）溶液２mlに溶か
し、25分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、過濃縮後シリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに供し、（17S）−17，20−ジメ
チル−２，３−デヒドロPGE1メチルエステル17
mg（収率72％）を得た。 NMR（δppm in CDCl3）： 0.7〜1.0（ｍ，6H），1.0〜3.2（ｍ，23H），
3.72（ｓ，3H），3.8〜4.5（ｍ，2H），5.3〜6.0
（ｍ，3H），６，96（dt 1H，Ｊ＝16.0，6.8
Hz） 実施例 ５ PGEメチルエステルビス−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテル60mg（10μmol）をテトラヒド
ロフラン−水−酢酸（１：１：３）の混合液１ml
中に溶解し、48時間室温で撹拌した。反応液にト
ルエンを加えて減圧下に溶媒を留去して生成物と
して3.0mg（3.1μmol）（収率80％）のPGE1メチル
エステルを得た。 スペクトルデータ Hnmr（CDCl3）（δ：5.6−5.4（ｍ，2H）；4.2−
3.8（ｍ，2H），3.63（ｓ，3H），2.7−1.0
（27H），0.9（ｔ，Ｊ＝７Hz，3H） IR（neat）：1750cm-1 Mass（20eV，ｍ／ｅ）368（M+） なおこの成分はHPLCにて（−）−PGE1メチル
エステル標品と一致した。（WATERS6000A，
JASCO UV IDEC 100，UV210nm，流速1.5
ml／min，900Psi，溶媒：ヘキサン：テトラヒド
ロフラン，カラムDevelosil100−５）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 ［式中、R1は水素原子又は炭素数１〜10のア
ルキル基を表し、R2，R3は同一もしくは異なり、
水素原子、トリ（C1〜C7）炭化水素−シリル基、
水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成す
る基又は炭素数２〜７のアシル基を表し、R4は
置換もしくは非置換の炭素数１〜10のアルキル基
又は置換もしくは非置換の炭素数５〜７のシクロ
アルキル基を表す。表示〓〓は７，８位の二重結
合に関してＥ−配置、Ｚ−配置又は両者が任意の
割合で共存することを表す。Ｘはエチレン基 （−CH2CH2−）又はトランス−ビニレン基
【式】を表す。］ で表される化合物、その15−エピ体、それらの鏡
像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物であ
る△7−プロスタグランジンE1類の７，８位の二
重結合を有機スズ水素化合物を用いることによつ
て選択的に還元し、次いで必要に応じて脱保護及
び／又は加水分解反応に付すことを特徴とする下
記式〔〕 ［式中、R1，R2，R3，R4，Ｘの定義は上記に
同じである。］ で表される化合物、その15−エピ体、それらの鏡
像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物であ
るプロスタグランジンE1類の製造法。 ２ 上記式〔〕において、R1が水素原子又は
メチル基である特許請求の範囲第１項記載のプロ
スタグランジンE1類の製造法。 ３ 上記式〔〕において、R4がｎ−ペンチル
基、２−メチル−１−ヘキシル基、２−メチル−
２−ヘキシル基、シクロペンチル基又はシクロヘ
キシル基である特許請求の範囲第１項又は第２項
記載のプロスタグランジンE1類の製造法。 ４ 上記式〔〕において、R2，R3が２−テト
ラヒドロピラニル基又はｔ−ブチルジメチルシリ
ル基である特許請求の範囲第１〜３項のいずれか
１項記載のプロスタグランジンE1類の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1694584A JPS60163842A (ja) | 1984-02-03 | 1984-02-03 | プロスタグランジンｅ↓１類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1694584A JPS60163842A (ja) | 1984-02-03 | 1984-02-03 | プロスタグランジンｅ↓１類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60163842A JPS60163842A (ja) | 1985-08-26 |
| JPH025749B2 true JPH025749B2 (ja) | 1990-02-05 |
Family
ID=11930268
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1694584A Granted JPS60163842A (ja) | 1984-02-03 | 1984-02-03 | プロスタグランジンｅ↓１類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60163842A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61172858A (ja) * | 1985-01-29 | 1986-08-04 | Teijin Ltd | プロスタグランジンｅ↓１誘導体の製造法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5883670A (ja) * | 1981-11-13 | 1983-05-19 | Teijin Ltd | プロスタグランデインｅ↓１類の製造法 |
-
1984
- 1984-02-03 JP JP1694584A patent/JPS60163842A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60163842A (ja) | 1985-08-26 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |