JPH0141145B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0141145B2
JPH0141145B2 JP58003528A JP352883A JPH0141145B2 JP H0141145 B2 JPH0141145 B2 JP H0141145B2 JP 58003528 A JP58003528 A JP 58003528A JP 352883 A JP352883 A JP 352883A JP H0141145 B2 JPH0141145 B2 JP H0141145B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
prostaglandin
formula
methyl
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP58003528A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS59128370A (ja
Inventor
Atsuo Hasato
Satoshi Sugiura
Seiji Kurozumi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teijin Ltd
Original Assignee
Teijin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Ltd filed Critical Teijin Ltd
Priority to JP58003528A priority Critical patent/JPS59128370A/ja
Publication of JPS59128370A publication Critical patent/JPS59128370A/ja
Publication of JPH0141145B2 publication Critical patent/JPH0141145B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は医薬品として有用なΔ2―プロスタグ
ランジンE1類の新規な製造法に関する。さらに
詳しくはΔ2，Δ7―プロスタグランジンE1類を選
択的に環元する方法及び７―ヒドロキシ―Δ2―
プロスタグランジンE1類からヒドロキシル基を
脱離除去して７―ヒドロキシ―Δ2―プロスタグ
ランジンE1類を得、次いで選択的に還元するこ
とにより医薬品として有用なΔ2―プロスタグラ
ンジンE1類を製造する方法に関する。 従来技術 ２位と３位との間に二重結合を有するΔ2―プ
ロスタグランジンE1類は、優れた循環器系治療
剤として知られている（特開昭52−85151号公報、
特開昭55−100360号公報参照）。かかる化合物は、
従来、置換基としてホルミル基を有するシクロペ
ンタン誘導体より製造される。しかしながらこの
製造法にあつては、目的化合物を得るために多数
の工程を要する。 発明の目的 本発明の目的とするところは、容易に入手し得
る原料化合物を用いて、簡便にΔ2―プロスタグ
ランジンE1類を製造するΔ2―プロスタグランジ
ンE1類の工業的に有利な製造法を提供すること
にある。 発明の構成及び効果 本発明者らはΔ2―プロスタグランジンE1類の
有利な化学合成法を見出すべく鋭意研究した結
果、保護された４―ヒドロキシ―２―シクロペン
テノンより一段階の反応により高収率で得られる
７―ヒドロキシ―Δ2―プロスタグランジンE1類
からそのヒドロキシル基を脱離除去してΔ2，Δ7
―プロスタグランジンE1類とし、次いで選択的
に還元することによりΔ2―プロスタグランジン
E1類が容易にかつ高収率で得られることを見出
し本発明に到達したものである。 すなわち本発明の製造法は、下記式〔〕 ［式中、R1は水素原子又は炭素数１〜10のア
ルキル基を表わし、R2，R3は同一もしくは異な
り、水素原子、トリ（C1〜C7）炭化水素―シリ
ル基、水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を
形成する基又は炭素数２〜７のアシル基を表わ
し、R4は置換もしくは非置換の炭素数１〜10の
アルキル基又は置換もしくは非置換の炭素数５〜
７のシクロアルキル基を表わす。表示
【式】 は７，８位の二重結合に関してＥ―配置、Ｚ―配
置又は両者が任意の割合で共存することを表わ
す。］ で表わされる化合物、その15―エピ体、そられの
鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物で
あるΔ7―プロスタグランジンE1類を、金属亜鉛
を含有する還元剤を用いて７位の二重結合のみを
選択的に還元し、次いで必要に応じて脱保護及
び／又は加水分解反応に付すことを特徴とする下
記式〔〕 ［式中、R1，R2，R3，R4の定義は上記に同じ
である。］ で表わされる化合物、その15―エピ体、それらの
鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物で
あるΔ2―プロスタグランジンE1類の製造法、 並びに下記式〔〕 ［式中、R1，R4の定義は上記に同じである。
R21，R31は同一もしくは異なり、トリ（C1〜C7）
炭化水素―シリル基、水酸基の酸素原子と共にア
セタール結合を形成する基又は炭素数２〜７のア
シル基を表わす。］ で表わされる化合物、その15―エピ体、それらの
鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物で
ある７―ヒドロキシ―Δ2―プロスタグランジン
E1類を、塩基性化合物の存在下に有機スルホン
酸の反応性誘導体と反応せしめて、対応する７―
有機スルホニルオキシ―Δ2―プロスタグランジ
ンE1類とし、次いで塩基性化合物で処理し、必
要に応じて脱保護及び／又は加水分解反応に付し
て下記式〔〕 ［式中、R1，R2，R3，R4、表示
【式】の 定義は上記に同じである。］ で表わされる化合物、その15―エピ体、それらの
鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物で
あるΔ7―プロスタグランジンE1類を得、次いで
金属亜鉛を含有する還元剤を用いて７位の二重結
合のみを選択的に還元し、更に必要に応じて脱保
護及び／又は加水分解反応に付すことを特徴とす
る下記式〔〕 ［式中、R1，R2，R3，R4の定義は上記に同じ
である。］ で表わされる化合物、その15―エピ体、それらの
鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物で
あるΔ2―プロスタグランジンE1類の製造法であ
る。 本発明の製造法は、上記した通り、カルボニル
基に隣接した２位、７位の二重結合及び13位の二
重結合を有する上記式〔〕の化合物を用いて、
二重結合を選択的に還元してΔ2―プロスタグラ
ンジンE1類を製造するものである。更には本発
明の方法によつて提供されるΔ2―プロスタグラ
ンジンE1類には、従来の方法によつて提供され
るプロスタグランジンE1誘導体より、さらに有
効な生理活性の発現を期待する事が出来る。 上記式〔〕中、R1は水素原子又は炭素数１
〜10のアルキル基である。 炭素数１〜10のアルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ―ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル基等を好ましいものとして挙げるこ
とができる。 R1としては水素原子およびメチル基が特に好
ましい。 R21およびR31は同一もしくは異なり、トリ
（C1〜C7）炭化水素―シリル基、水酸基の酸素原
子と共にアセタール結合を形成する基又は炭素数
２〜７のアシル基である。 トリ（C1〜C7）炭化水素―シリル基としては、
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
―ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C1〜C4）
アルキルシリル；ｔ―ブチルジフエニルシリル基
の如きジフエニル（C1〜C4）アルキルシリル又
はトリベンジルシリル基等を好ましいものとして
挙げることができる。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル、１―エ
トキシエチル、２―メトキシ―２―プロピル、２
―エトキシ―２―プロピル、（２―メトキシエト
キシ）メチル、ベンジルオキシメチル、２―テト
ラヒドロピラニル、２―テトラヒドロフラニル又
は６，６―ジメチル―３―オキサ―２―オキソ―
ビシクロ〔3.1.0〕ヘキス―４―イル基を挙げる
ことができる。炭素数２〜７のアシル基として
は、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ―ブチリ
ル、ｎ―バレリル、カプロイル、ベンゾイル基等
を挙げることができる。これらのうち、R21，
R31は２―テトラヒドロピラニル、２―テトラヒ
ドロフラニル、１―エトキシエチル、２―メトキ
シ―２―プロピル、（２―メトキシエトキシ）メ
チル又は６，６―ジメチル―３―オキサ―２―オ
キソ―ビシクロ〔3.1.0〕へキス―４―イル基が
好ましい。 これらのシリル基、およびアセタール結合を形
成する基等は、水酸基の保護基であると理解され
るべきである。これらのシリル基、アセタール結
合を形成する基、アシル基は酸性〜中性の条件下
で容易に除去される。 R21およびR31としては２―テトラヒドロピラ
ニル基又はｔ―ブチルジメチルシリル基が特に好
ましい。 R4は置換もしくは非置換の炭素数１〜10のア
ルキル基又は置換もしくは非置換の炭素数５〜７
のシクロアルキル基を表わす。非置換の炭素数１
〜10のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状の
いずれであつてもよく、例えばメチル、エチル、
プロピル、ブチル、ｎ―ペンチル、ｎ―ヘキシ
ル、２―メチル―１―ヘキシル、２―メチル―２
―ヘキシル、ｎ―ヘプチル、ｎ―オクチル等、好
ましくはｎ―ペンチル、ｎ―ヘキシル、２―メチ
ル―１―ヘキシル、２―メチル―２―ヘキシル等
を挙げることができる。 置換基を有する炭素数１〜10のアルキル基の置
換基としては、フツ素、塩素、臭素などのハロゲ
ン原子；メトキシ、エトキシ、ｎ―プロポキシ、
iso―プロポキシ、ｎ―ブトキシ、クロロメトキ
シ、ジクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ基
などのアルコキシ基；メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、ヘキシル
オキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル
基；シクロペンチル、シクロヘキシル基などのシ
クロアルキル基等が挙げられる。 非置換の炭素数５〜７のシクロアルキル基とし
ては、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル基
などを挙げることができる。置換基を有する炭素
数５〜７のシクロアルキル基の置換基としては、
上記したと同様の置換基を挙げることができる。
R4としては、ｎ―ペンチル、２―メチル―１―
ヘキシル、２―メチル―２―ヘキシル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル基が好ましい。 上記式〔〕で表わされる７―ヒドロキシ―
Δ2―プロスタグランジンE1類はその７位および
８位に不斉炭素原子を有するため各種の立体異性
体が存在する。 すなわち７（Ｒ），８（Ｒ）体；７（Ｒ），８（Ｓ）
体；７（Ｓ），８（Ｒ）体；７（Ｓ），８（Ｓ）体が挙
げられる。 本発明においては、その15―エピ体、それらの
鏡像体、およびそれらの異性体の任意の割合の混
合物を包含する。 上記式〔〕で表わされる７―ヒドロキシ―
Δ2―プロスタグランジンE1類は例えば下記の反
応式に示されるように特開昭55−153725号公報記
載の如き方法等によつて保護された４―ヒドロキ
シ―２―シクロペンテノンより高収率でかつ容易
に得ることができる。 本発明方法は、上記式〔〕の７―ヒドロキシ
―Δ2―プロスタグランジンE1類における７位の
水酸基を脱離除去し、上記式〔〕のΔ2，Δ7―
プロスタグランジンE1類に導くことから開始さ
れる。すなわち、上記式〔〕の化合物を塩基性
化合物の存在下、有機スルホン酸の反応性誘導体
と反応せしめて、対応する７―有機スルホニルオ
キシ―Δ2―プロスタグランジンE1類とし、次い
で塩基性化合物で処理し、必要に応じて脱保護及
び／又は加水分解反応に付すことによつて式
〔〕の化合物を容易に得ることができる。 ここで用いられる塩基性化合物としては、アミ
ン類が好ましく、かかるアミン類としては、例え
ば、４―ジメチルアミノピリジン、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルシクロヘキシルアミン、イ
ソプロピルジメチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミンなどが挙げられ、なかでも特に４―ジメ
チルアミノピリジンが好ましい。 有機スルホン酸の反応性誘導体としては、例え
ばメタンスルホニルクロリド、エタンスルホニル
クロリド、ｎ―ブタンスルホニルクロリド、ｔ―
ブタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタン
スルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリ
ド、ｐ―トルエンスルホニルクロリドなどの有機
スルホン酸ハロゲン化物；無水メタンスルホン
酸、無水エタンスルホン酸、無水トリフルオロメ
タンスルホン酸、無水ベンゼンスルホン酸、無水
ｐ―トルエンスルホン酸などの無水有機スルホン
酸などが挙げられる。なかでもメタンスルホニル
クロリド、ｐ―トルエンスルホニルクロリド、無
水メタンスルホン酸が好ましい。 反応の際に用いられる溶媒としては、上記塩基
性化合物自身を用いても良いが、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類；ベンゼン、トルエン、ペンタン、ヘキ
サン、シクロヘキサン等の炭化水素類が溶媒とし
て好ましく用いられ、特にジクロロメタンが好ま
しく用いられる。 反応は上記式〔〕の７―ヒドロキシ―Δ2―
プロスタグランジンE1類の７位の水酸基と、有
機スルホン酸の反応性誘導体との反応である、化
学量論的には両者の化合物は等モルで反応する。
反応を実際に行なうに際しては、通常７―ヒドロ
キシ―Δ2―プロスタグランジンE1類に対し、有
機スルホン酸の反応性誘導体は0.5〜10倍モル、
好ましくは２〜３倍モルの範囲で使用される。塩
基性化合物は１〜20倍モル、好ましくは４〜６倍
モルの範囲で用いられる。 溶媒の使用量は反応をすみやかに進行させるの
に十分な量があれば良く、通常は原料化合物
〔〕に対し、１〜1000倍容量、好ましくは５〜
100倍容量が用いられる。反応温度は使用する原
料、試薬等によつて異なるが０℃から50℃の範囲
で、好ましくは10℃から30℃の範囲で行なわれ
る。反応時間は、条件により異なるが、0.1〜10
時間程度が好ましく、さらに好ましくは0.5〜５
時間である。反応の進行は薄層クロマトグラフイ
ー等の方法により追跡される。 かくして、上記の反応（以下第１の反応とい
う）によれば上記式〔〕の７―ヒドロキシ―
Δ2―プロスタグランジンE1類の７位の水酸基が
有機スルホニルオキシ基に変換された相当する７
―有機スルホニルオキシ―Δ2―プロスタグラン
ジンE1類が生成する。該７―有機スルホニルオ
キシ―Δ2―プロスタグランジンE1類は次いで塩
基性化合物によつて処理され（以下第２の反応と
いう）、相当する有機スルホン酸を脱離し、７位
の炭素原子と８位の炭素原子との間に二重結合が
生成したΔ2，Δ7―プロスタグランジンE1類に変
換される。この第２の反応は、上記第１の反応と
同様の塩基性化合物を用い、ほぼ同様の反応条件
で進行せしめることができる。第１の反応で生成
した７―有機スルホニルオキシ―Δ2―プロスタ
グランジンE1類を単離した後、第２の反応に付
してもよく、また第１の反応と第２の反応を同じ
反応系中で行なつてもよい。 反応終了後、生成物は、反応液を通常の方法で
処理することにより分離精製される。すなわち、
例えば抽出、洗浄、乾燥、濃縮、クロマトグラフ
イー等の組合わせによる方法により分離精製され
る。得られた生成物は必要に応じて11位、15位の
水酸基の保護基を除去しても良い。あるいは１位
のエステル基を加水分解しても良い。 水酸基の保護基の脱保護は次のようにして行な
うことができる。 保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタール結
合を形成する基の場合には、例えば酢酸、ｐ―ト
ルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽イオン
交換樹脂等を触媒とし、例えば水、テトラヒドロ
フラン、エチルエーテル、ジオキサン、アセト
ン、アセトニトリル等を反応溶媒とすることによ
り好適に実施される。反応は通常−20℃〜＋80℃
の温度範囲で10分〜３日間程度行なわれる。保護
基がトリ（C1〜C7）炭化水素シリル基の場合に
は、例えばテトラブチルアンモニウムフルオライ
ドあるいはセシウムフルオライド（更に好ましく
は、トリエチルアミンなどの塩基性化合物の共存
下）の存在下に、上記した如き反応溶媒（好まし
くは水以外の反応溶媒）中でほぼ同様の温度でほ
ぼ同様の時間実施される。あるいはフツ化水素
酸、酢酸などの酸性化合物を用いて、通常の脱保
護反応に付すことによつてもトリ（C1〜C7）炭
化水素シリル基を脱離することもできる。 保護基がアシル基の場合には、例えば苛性ソー
ダ、苛性カリ、水酸化カルシウムの水溶液もしく
は水―アルコール混合溶液、あるいはナトリウム
メトキシ、カリウムメトキシ、ナトリウムエトキ
シドを含むメタノール、エタノール溶液中で、加
水分解せしめることにより実施することができ
る。 １位のエステル基の加水分解は、例えばリバー
ゼ、エステラーゼ等の酵素を用い、水又は水を含
む溶媒中で−10゜〜＋60℃の温度範囲で10分〜24
時間程度行なわれる。 かくして上記式〔〕のΔ2，Δ7―プロスタグ
ランジンE1類が得られる。かかるΔ2，Δ7―プロ
スタグランジンE1類にはその７，８位の二重結
合（Δ7）に関する異体性が存在する。すなわち
7Z体、7E体であり、本発明にあつては7Z体、7E
体およびそれらの混合物が包含される。Δ2，Δ7
―プロスタグランジンE1類は次いで選択的還元
に供せられる。選択的還元に際し用いられる方法
としては、例えば亜鉛末、亜鉛―銀、亜鉛―銅等
の金属亜鉛を含有する還元剤による還元が好まし
く挙げられる。 金属亜鉛を含有する還元剤を用いる場合には、
反応は氷酢酸の共存下に行なわれる。用いられる
金属亜鉛を含有する還元剤の量は原料化合物
〔〕に対し１〜500倍モル、好ましくは５〜100
倍モルであり、氷酢酸は１〜2000倍モル、好まし
くは10〜1000倍モルの範囲である。この時使用す
る溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール類等のアルコール
類；ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミ、ジ
メチルスルホキシ、酢酸あるいはこれらの混合溶
媒が好ましく、特に好ましいのは、メタノール、
イソプロピルアルコール、酢酸である。溶媒の使
用量は反応をすみやかに進行させるのに十分な量
があれば良く、通常は原料化合物〔〕に対し１
〜2000倍容量、好ましくは５〜1000倍容量が用い
られる。反応温度は使用する原料、試薬、溶媒等
によつて異なるが、０℃〜120℃の範囲、好まし
くは10℃〜80℃の範囲で行なわれる。反応時間は
条件により異なるが１〜48時間程度である。反応
の進行は薄層クロマトグラフイー等の方法により
追跡される。反応終了後、生成物は、反応液を通
常の方法で処理することにより分離精製される。
すなわち、例えば抽出、洗浄、乾燥、濃縮、クロ
マトグラフイー等の組合わせによる方法により分
離精製される。得られる生成物は必要に応じて、
前述した如き脱保護反応、加水分解反応に付して
もよい。 かくして目的とする上記式〔〕のΔ2―プロ
スタグランジンE1類が得られる。 かかるΔ2―プロスタグランジンE1類の好まし
い具体例を挙げれば次のとおりである。 (1) ２，３―デヒドロPGE1， (2) （17S）―17，20―ジメチル―２，３―デヒ
ドロPGE1， (3) （６，16―ジメチル―２，３―デヒドロ
PGE1， (4) 16，17，18，19，20―ペンタノル―15―シク
ロペンチル―２，３―デヒドロPGE1， (5) 16，17，18，19，20―ペンタノル―15―シク
ロヘキシル―２，３―デヒドロPGE1， (6) (1)〜(5)の化合物のメチルエステル、 (7) (1)〜(5)の化合物のエチルエステル、 以上に詳述した如く、本発明の方法は容易に得
られる出発原料より、簡便にΔ2―プロスタグラ
ンジンE1類を得るものである。 以下、実施例を挙げて本発明方法を説明する。 参考例 （17S）―７―ヒドロキシ―17，20―ジメチル
―２，３―デヒドロPGE1メチルエステル11，
15―ビス―ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル の合成 （1E，3S，5S）―３―ｔ―ブチルジメチルシ
リルオキシ―１―ヨウド―５―メチル―１―ノネ
ン238mgを無水エーテル５mlに溶かし、−78℃で撹
拌しながら、ｔ―ブチルリチウム2.0M溶液0.6ml
を加え２時間撹拌した。１―ペンチニル銅（Ｉ）
78mgにヘキサメチルホスホラストリアミド257μ
を加え、１時間撹拌した後、無水エーテル５ml
を加え、前記の反応液へ加え10分間撹拌した。４
―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―２―シクロ
ペンテノン106mgを無水エーテル５mlに溶かし前
記の反応液へ加え、−78℃で５分間、−40℃で25分
間撹拌した。（2E）―７―オキソ―２―ヘプテン
酸メチル94mgを無水エーテル５mlに溶かし、前記
の反応液へ加え、−40℃で90分間撹拌した。反応
液を塩化アンモニウム―アンモニア水上へあけ、
洗浄した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに供し、（17S）―７―ヒドロ
キシ―17，20―ジメチル―２，３―デヒドロ
PGE1メチルエステル11，15―ビス―ｔ―ブチル
ジメチルシリルエーテルの低極性異性体
（Rf0.47；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）166mg
（収率56％）と高極性異性体（Rf0.40；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）49mg（収率16％）を得
た。 スペクトルデータ 低極性異性体 赤外吸収スペクトル（液膜）： 3525，1733，1659，1258，838，777cm-1 1H―NMR（δCDCl3）： ０〜0.2（ｍ，12H），0.7〜1.0（ｍ，24H），
0.9〜3.2（ｍ，19H），3.3〜4.7（ｍ，4H），
3.72（ｓ，3H），5.3〜5.8（ｍ，2H），5.85
（brd，1H，Ｊ＝16Hz），7.03（dt，1H，Ｊ
＝16，6.8Hz） 高極性異性体 赤外吸収スペクトル（液膜）： 3550，1732，1659，1257，839，778cm-1 1H―NMR（δCDCl3）： ０〜0.2（ｍ，12H），0.7〜1.0（ｍ，19H），
0.9〜3.2（ｍ，19H），3.73（ｓ，3H），3.5〜
4.7（ｍ，3H），5.4〜5.8（ｍ，2H），5.85
（brd，1H，Ｊ＝16Hz），7.03（dt，1H，Ｊ
＝16，6.8Hz） 実施例 １ （17S）―17，20―ジメチル―２，３，７，８
―デヒドロPGE1メチルエステル11，15―ビス
―ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル の合成 参考例で得た（17S）―７―ヒドロキシ―17，
20―ジメチル２，３―デヒドロPGE1メチルエス
テル11，15―ビス―ｔ―ブチルジメチルシリルエ
ーテルの低極性異性体88mgをジクロロメタン６ml
に溶かし、４―ジメチルアミノピリジン357mgを
加え、氷冷撹拌しながらメタンスルホニルクロリ
ド116μを加え30℃で2.5時間撹拌した。氷水上
へあけ、塩酸を加えPH２にし、ジクロロメタンで
抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。過濃縮後シリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに供し、（17S）―17，20―ジ
メチル―２，３，７，８―デヒドロPGE1メチル
エステル11，15―ビス―ｔ―ブチルジメチルシリ
ルエーテル80mg（収率94％）を得た。 スペクトルデータ 1H―NMR（δCDCl3）： ０〜0.2（ｍ，12H），0.7〜1.0（ｍ，24H），
0.9〜2.5（ｍ，17H），3.25〜3.65（ｍ，1H），
3.71（ｓ，3H），3.8〜4.4（ｍ，2H），5.25〜
5.7（ｍ，2H），5.83（brd，1H，Ｊ＝15.0
Hz），6.4〜7.3（ｍ，2H）． 実施例 ２ 実施例１と同様の方法で、参考例で得た
（17S）―７―ヒドロキシ―17，20―ジメチル―
２，３―デヒドロPGE1メチルエステル11，15―
ビス―ｔ―ブチルジメチルシリルエーテルの高極
性異性体40mgより、（17S）―17，20―ジメチル
―２，３，７，８―デヒドロPGE1メチルエステ
ル11，15―ビス―ｔ―ブチルジメチルシリルエー
テル32mg（収率82％）を得た。 実施例 ３ （17S）―17，20―ジメチル―２，３―デヒド
ロPGE1メチルエステル11，15―ビス―ｔ―ブ
チルジメチルシリルエーテル の合成 実施例１で得た（17S）―17，20―ジメチル―
２，３，７，８―デヒドロPGE1メチルエステル
11，15―ビス―ｔ―ブチルジメチルシリルエーテ
ル80mgをイソプロピルアルコール２mlに溶かし酢
酸0.4mlを加え、亜鉛末800mgを加え、50℃で２時
間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、過
し、抽出した。有機層を合わせ飽和炭酸水素ナト
リウム水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。過・濃縮後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに供し、（17S）―
17，20―ジメチル―２，３―デヒドロPGE1メチ
ルエステル11，15―ビス―ｔ―ブチルジメチルシ
リルエーテル53mg（収率66％）を得た。 スペクトルデータ 1H―NMR（δCDCl3）： ０〜0.2（ｍ，12H），0.7〜1.0（ｍ，24H），
0.9〜3.4（ｍ，21H），3.74（ｓ，3H），3.8〜
4.5（ｍ，2H），5.4〜5.8（ｍ，2H），5.84
（brd，1H，Ｊ＝16.0Hz），7.02（dt，1H，
Ｊ＝16.0，7.0Hz） 実施例 ４ （17S）―17，20―ジメチル―２，３―デヒド
ロPGE1メチルエステル の合成 実施例３で得た（17S）―17，20―ジメチル―
２，３―デヒドロPGE1メチルエステル11，15―
ビス―ｔ―ブチルジメチルシリルエーテル35mgを
アセトニトリル：47％フツ化水素酸＝20：１溶液
２mlに溶かし、25分間撹拌した後、飽和炭酸水素
ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、過濃縮後シリカゲルカラムクロマト
グラフイーに供し、（17S）―17，20―ジメチル
―２，３―デヒドロPGE1メチルエステル17mg
（収率72％）を得た。 スペクトルデータ 1H―NMR（δCDCl3）： 0.7〜1.0（ｍ，6H），1.0〜3.2（ｍ，23H），
3.72（ｓ，3H），3.8〜4.5（ｍ，2H），5.3〜
6.0（ｍ，3H），6.96（dt，1H，Ｊ＝16.0，
6.8Hz） 実施例 ５ （17S）―17，20―ジメチル―２，３―デヒド
ロPGE1 の合成 実施例４で得た（17S）―17，20―ジメチル―
２，３―デヒドロPGE1メチルエステル14mgに0.1
mlのアセトンおよびPH８リン酸緩衝液を加えた
後、ピツグ・リバー・エステラーゼ溶液0.6mlを
加え、90時間撹拌した。塩酸でPH４にし、硫酸ア
ンモニウムで飽和した後酢酸エチルで抽出した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲルカラム
クロマトグラフイーに供し、（17S）―17，20―
ジメチル―２，３―ドヒドロPGE19.5mg（収率68
％）を得た。 スペクトルデータ 1H―NMR（δCDCl3）： 0.7〜1.0（ｍ，6H），1.0〜3.2（ｍ，21H），
3.8〜4.6（ｍ，2H），4.9〜5.5（ｍ，3H），
5.4〜6.0（ｍ，2H） 7.04（dt，1H，Ｊ＝16.0，6.8Hz）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 ［式中、R1は水素原子または炭素数１〜10の
    アルキル基を表し、R2，R3は同一もしくは異な
    り、水素原子、トリ（C1〜C7）炭化水素―シリ
    ル基、水酸基の酸素原子とともにアセタール結合
    を形成する基または炭素数２〜７のアシル基を表
    し、R4は置換もしくは非置換の炭素数１〜10の
    アルキル基または置換もしくは非置換の炭素数５
    〜７のシクロアルキル基を表す。表示【式】 は７，８位の二重結合に関してＥ―配置、Ｚ―配
    置または両者が任意の割合で共存することを表
    す。］ で表される化合物、その15―エピ体、それらの鏡
    像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物であ
    るΔ2、Δ7―プロスタグランジンE1類を、金属亜
    鉛を含有する還元剤を用いて７位の二重結合のみ
    を選択的に還元し、次いで必要に応じて脱保護お
    よび／または加水分解反応に付すことを特徴とす
    る下記式〔〕 ［式中、R1，R2，R3，R4の定義は上記に同じ
    である。］ で表される化合物、その15―エピ体、それらの鏡
    像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物であ
    るΔ2―プロスタグランジンE1類の製造法。 ２ 上記式〔〕においてR1が水素原子または
    メチル基である特許請求の範囲第１項記載のΔ2
    ―プロスタグランジンE1類の製造法。 ３ 上記式〔〕において、R4がｎ―ペンチル
    基、２―メチル―１―ヘキシル基、２―メチル―
    ２―ヘキシル基、シクロペンチル基またはシクロ
    ヘキシル基である特許請求の範囲第１項または第
    ２項記載のΔ2―プロスタグランジンE1類の製造
    法。 ４ 上記式〔〕において、R2，R3が２―テト
    ラヒドロピラニル基またはｔ―ブチルジメチルシ
    リル基である特許請求の範囲第１項〜第３項のい
    ずれか１項記載のΔ2―プロスタグランジンE1類
    の製造法。 ５ 下記式〔〕 ［式中、R1，R4の定義は上記に同じである。
    R21，R31は同一もしくは異なり、トリ（C1〜C7）
    炭化水素―シリル基、水酸基の酸素原子とともに
    アセタール結合を形成する基または炭素数２〜７
    のアシル基を表す。］ で表される化合物、その15―エピ体、それらの鏡
    像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物であ
    る７―ヒドロキシ―Δ2―プロスタグランジンE1
    類を、塩基性化合物の存在下に有機スルホン酸の
    反応性誘導体と反応せしめて、対応する７―有機
    スルホニルオキシ―Δ2―プロスタグランジンE1
    類とし、次いで塩基性化合物で処理し、必要に応
    じて脱保護および／または加水分解反応に付して
    下記式〔〕 ［式中、R1，R2，R3，R4、表示【式】の 定義は上記に同じである。］ で表される化合物、その15―エピ体、それらの鏡
    像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物であ
    るΔ7―プロスタグランジンE1類を得、次いで金
    属亜鉛を含有する還元剤を用いて７位の二重結合
    のみを選択的に還元し、さらに必要に応じて脱保
    護および／または加水分解反応に付すことを特徴
    とする下記式〔〕 ［式中、R1，R2，R3，R4の定義は上記に同じ
    である。］ で表される化合物、その15―エピ体、それらの鏡
    像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物であ
    るΔ2―プロスタグランジンE1類の製造法。 ６ 有機スルホン酸の反応性誘導体がメタンスル
    ホニルクロリド、ｐ―トルエンスルホニルクロリ
    ドまたは無水メタンスルホン酸である特許請求の
    範囲第５項記載のΔ2―プロスタグランジンE1類
    の製造法。 ７ 塩基性化合物がアミン類である特許請求の範
    囲第５項または第６項記載のΔ2―プロスタグラ
    ンジンE1類の製造法。 ８ 上記式〔〕においてR1が水素原子または
    メチル基である特許請求の範囲第５項〜第７項の
    いずれか１項記載のΔ2―プロスタグランジンE1
    類の製造法。 ９ 上記式〔〕においてR4がｎ―ペンチル、
    ２―メチル―１―ヘキシル基、２―メチル―２―
    ヘキシル基、シクロペンチル基またはシクロヘキ
    シル基である特許請求の範囲第５項〜第８項のい
    ずれか１項記載のΔ2―プロスタグランジンE1類
    の製造法。 １０ 上記式〔〕においてR21，R31がテトラ
    ヒドロピラニル基またはｔ―ブチルジメチルシリ
    ル基である特許請求の範囲第５項〜第９項のいず
    れか１項記載のΔ2―プロスタグランジンE1類の
    製造法。
JP58003528A 1983-01-14 1983-01-14 △↑２−プロスタグランジンｅ↓１類の製造法 Granted JPS59128370A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58003528A JPS59128370A (ja) 1983-01-14 1983-01-14 △↑２−プロスタグランジンｅ↓１類の製造法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58003528A JPS59128370A (ja) 1983-01-14 1983-01-14 △↑２−プロスタグランジンｅ↓１類の製造法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS59128370A JPS59128370A (ja) 1984-07-24
JPH0141145B2 true JPH0141145B2 (ja) 1989-09-04

Family

ID=11559879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP58003528A Granted JPS59128370A (ja) 1983-01-14 1983-01-14 △↑２−プロスタグランジンｅ↓１類の製造法

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPS59128370A (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104284886B (zh) * 2012-09-13 2016-08-24 上海源力生物技术有限公司 一种制备利马前列素的中间体、其制备方法以及通过其制备利马前列素的方法

Also Published As

Publication number Publication date
JPS59128370A (ja) 1984-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0785205B1 (en) 2-silyloxytetrahydrothienopyridine, salt thereof, and process for producing the same
KR100604699B1 (ko) 베라프로스트와 이의 염을 제조하는 방법
US5283349A (en) 2,6,7-trisubstituted-3-methylenebicyclo(3.3.0)-octanes, and process for production thereof
JPH023793B2 (ja)
JP3035658B2 (ja) シクロペンテノール誘導体
HU190996B (en) Process for preparing prostaglandin e down 1 compounds
US4235779A (en) Bicyclic lactones
US5159102A (en) 7-thiaprostaglandins E, and process for producing same
JPS5955868A (ja) プロスタグランジンｅ↓１類の製造法
JPS59128370A (ja) △↑２−プロスタグランジンｅ↓１類の製造法
JP4499847B2 (ja) ミルベマイシン類の１３−エステル誘導体の製造法
US5206416A (en) Isocarbacyclin derivative
JP2788333B2 (ja) シクロペンタノール類の製造法
JPH0141139B2 (ja)
JPH0798796B2 (ja) イソカルバサイクリン類の製造方法
JPS61100538A (ja) 新規なシクロペンテンアルコ−ル類およびその製造法
JPH08291108A (ja) インターフェニレン型イソカルバサイクリン類およびその製造法
JPH027312B2 (ja)
JPH0680024B2 (ja) イソカルバサイクリン類の製造法
JPH02167A (ja) ５‐チア‐△↑７‐プロスタグランジンｅ類およびその製造法
JPH0859607A (ja) プロスタグランジンｅ１ 類の製造法、及びその合成中間体
JPH025749B2 (ja)
JPH0645575B2 (ja) ３―メチレン―２，６，７―三置換ビシクロ［３．３．０オクタン類
JPH0220616B2 (ja)
JPH039104B2 (ja)