JPH0257544B2 - - Google Patents

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JPH0257544B2
JPH0257544B2 JP2760781A JP2760781A JPH0257544B2 JP H0257544 B2 JPH0257544 B2 JP H0257544B2 JP 2760781 A JP2760781 A JP 2760781A JP 2760781 A JP2760781 A JP 2760781A JP H0257544 B2 JPH0257544 B2 JP H0257544B2
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JP
Japan
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urea
benzoyl
piperid
formula
piperidyl
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Application number
JP2760781A
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English (en)
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JPS56135471A (en
Inventor
Reheupu Aakibarudo Jon
Jeemusu Uoodo Terensu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
John Wyeth and Brother Ltd
Original Assignee
John Wyeth and Brother Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by John Wyeth and Brother Ltd filed Critical John Wyeth and Brother Ltd
Publication of JPS56135471A publication Critical patent/JPS56135471A/ja
Publication of JPH0257544B2 publication Critical patent/JPH0257544B2/ja
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  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規なピペリジン誘導体、その製造方
法およびそれを含有する医薬組成物に関する。 さらに詳しくは、本発明は標準的薬理試験法に
おいて医薬活性とくに向精神活性を有し抗うつ剤
として使用できる可能性のあるピペリジノ尿素お
よびチオ尿素に関する。一般的に本発明の化合物
はin vitroおよびin vivoにおいて５−ヒドロキ
シトリプタミン再取り込みの特異的阻害剤であ
り、この種の薬理学的特性が有益な他の治療的応
用にも有用である。 本発明の化合物は、式 〔式中、点線は場合により結合が存在することを
示し、Arはフエニル、ナフチル、ピリジル、ベ
ンゾフラニル、キノリル、インダニル、テトラヒ
ドロナフチルまたはベンゾジオキサニル基を表
し、これらの基はそれぞれ、ハロゲン、低級アル
キル、炭素原子２〜６個を有するアルケニル、低
級アルコキシ、NO2、NH2、ハロ低級アルキル、
ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、
モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、低級アル
キルカルボニルアミノ、ウレイド、低級アルキル
スルホンアミド、ジ低級アルキルスルホンアミ
ノ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、
CONH2およびヒドロキシから選ばれる１個また
は２個以上の置換基により置換されていてもよ
く、そしてこのAr基は芳香族環を介してＹに結
合しており、Ｒはフエニル、ピリジル、フラニ
ル、またはチエニル基であり、これらの基はそれ
ぞれ、Arに関して上記した置換基の１個または
２個以上により置換されていてもよく、R1、R3
およびR9は、それぞれ水素または低級アルキル
基であり、ｎは０または１であり、Ｘは＝Ｏまた
は＝Ｓであり、Ｙは−Ｏ−または直接結合であ
り、そしてＺは −CO−または−CH2−である、ただし、(i)Arが
非置換のフエニルであり、そしてR9が水素であ
る場合には、Ｙは−Ｏ−であり、そして(ii)Ｚが
CH2を表し、そしてArが置換されていてもよい、
フエニルまたはピリジルを表す場合には、R1は
水素である〕で示される化合物ならびにその酸付
加塩および四級アンモニウム塩を提供する。 アルキルまたはアルコキシ基に関連して用いら
れる「低級」の語は１から６個の炭素原子とくに
１から４個の炭素原子を有するこの種の基を意味
する。「置換アミノ」にはアルキルもしくはジア
ルキルアミノ、アシルアミノたとえば低級アルキ
ルカルボニルアミノ、ウレイドまたはスルホニル
アミノたとえば低級アルキルスルホンアミドもし
くはジ低級アルキルスルホニルアミノを包含す
る。 低級アルキル基の例としては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、
ネオペンチルおよびｎ−ヘキシル等を挙げること
ができる。低級アルコキシ基の例としてはメトキ
シ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよび
ヘキソキシ等を挙げることができる。シクロアル
キル基の例としてはシクロヘキシルおよびシクロ
ペンチルを挙げることができる。 「ヒドロキシ低級アルキル」の語にはHO
（CH2）n−（式中ｍは１から４までである）で表さ
れる基を包含する。たとえばヒドロキシメチルま
たはヒドロキシエチルである。 低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミ
ノ基の例にはMeNH−，EtNH−、ジメチルア
ミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノが
ある。 低級アルケニル基の例にはビニル、プロペニ
ル、ブテニル(1)およびブテニル(2)がある。 ハロ低級アルキル基の例としてはクロロエチル
およびトリフルオロメチルを挙げることができ
る。 「アミノアルキル」の語はNH2（CH2）n−（式
中ｍは１から４までである）で示される基、たと
えばアミノメチル、アミノエチルを意味する。 低級アルコキシカルボニル基の例としては、メ
トキシおよびエトキシカルボニルがある。 好ましいハロゲン置換基は塩素および臭素であ
る。 ＱがＯまたまＳである基Arの例としては、
【式】
【式】
【式】
【式】 とくにフラン−２−イル、チオフエン−２−イ
ル、ベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル、ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−３−ルがある。Ｑが−CR7＝
CR8であるArの例としては
【式】
【式】（す なわちR4 およびR5は
【式】）、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】がある。 Ｑが−Ｎ＝CR8−の場合Arの例としては
【式】
【式】
【式】および
【式】 がある。 Ｑが−Ｎ＝Ｎ−の場合の例としては
【式】および
【式】 がある。 モノ置換フエニルまたはピリジルの場合、基
Arはたとえば４−ｔ−ブチルフエニル、４−ク
メニル、４−ｎ−ブトキシフエニル、４−ニトロ
フエニル、４−ジメチルアミノフエニル、３−ビ
ニルフエニル、３−メチルピリジニル(2)、４−メ
チルピリジニル(2)、４−メチルピリジニル(3)、４
−クロロピリジニル(2)、２−メチルピリジニル(4)
または２−ブロモピリジニル(4)であつてよい。多
置換フエニルまたはピリジルの場合、基Arの例
としては、３，４−ジクロロフエニル、３，４，
５−トリメチルフエニル、３，４，５−トリメト
キシフエニル、３，４−ジクロロ−２−メチルフ
エニル、２，３−ジエチルフエニル、３−メチル
−４−ビニルフエニル、２，４−ジクロロピリジ
ニル(6)、２，４−ジメチルピリジニル(6)を挙げる
ことができる。縮合５または６員炭素環または異
項環を有するフエニルの場合、Arの例としては
ナフチル(1)、ナフチル(2)、ベンズ〔１，４〕ジオ
キサニル(6)、３，４−メチレンジオキシフエニ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル(6)、
１，４−ジヒドロナフチル(6)、ベンズ〔ｂ〕チオ
フエニル(6)、インドーリル(6)、ベンズ〔ｂ〕フラ
ニル(6)、キノリル(6)およびキノリル(5)を挙げるこ
とができる。縮合５または６員炭素環または異項
環を有するピリジルの場合、Arの例としてはキ
ノリル(4)、キノリル(2)、５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリル(4)または５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリル(2)を挙げることができる。縮合環
が置換基を有する場合の例としては６−メトキシ
ナフチル(2)、７−メトキシナフチル(2)および４−
メチルナフチル(2)を挙げることができる。好まし
い縮合異項環Ar環は異項環原子として酸素、窒
素またはイオウを有する。 アリール基の場合の基Ｒとしては、R4につい
て挙げた置換基たとえばメチル（たとえば４−メ
チル）、エチル、プロピル、ニトロ（たとえば３
−もしくは４−ニトロ）、ヒドロキシ（たとえば
４−ヒドロキシ）、メトキシ、エトキシ、フツ素、
臭素または塩素（たとえば３，４−ジクロロ）で
置換されていてもよいフエニルである。Ｒがヘテ
ロアリール基である場合は、フエニル基のArに
ついて上述したような置換基をもつていてもよい
チエニル（たとえばチエニル(2)、フリルたとえば
フリル(2)およびピリジルたとえばピリジル(2)があ
る。 好ましいArは２個またはそれ以上の炭素原子
を有するアルキルまたはアルコキシ基１個または
２個以上で置換されたフエニル基たとえば４−エ
チルフエニル、３，４−ジメチルフエニル、３，
４−ジメトキシフエニル、縮合５または６員炭素
環を有するフエニルたとえばナフチル(1)、ナフチ
ル(2)であり、この種の基は低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、アミノ、低級アルキルアミノ（たとえばメチ
ルアミノ）、ジ低級アルキルアミノ（たとえばジ
メチルアミノ）およびシアノで置換されていても
よい。 好ましいｎは０であり、R9は水素またはメチ
ルであり、R1は水素である。好ましいＸは酸素
である。 好ましいＺは−CO−、Ｒはフエニルまたは４
位が低級アルコキシたとえばメトキシで置換され
たフエニルである。 Ｙは直接結合であることが好ましい。 Ｚが−CH2−である場合、Ｒはメチルが好まし
い。 本発明の好ましい化合物は、１−ベンゾイル−
３−〔１−（ナフチル(2)メチル）ピペリジル(4)〕尿
素、１−ベンゾイル−３−〔１−（ナフチル(1)メチ
ル）ピペリジル(4)〕尿素、１−ベンゾイル−３−
〔１−〔４−イソプロピルベンジル）ピリジニル
(4)〕尿素、１−ベンゾイル−３−〔１−（５，６，
７，８−テトラヒドロナフチル(2)メチル）ピリジ
ニル(4)〕尿素、１−ベンゾイル−３−〔１−（３，
４−ジメチルベンジル）ピペリジル(4)〕尿素、１
−ベンゾイル−３−〔１−（インダニル(5)メチル）
ピペリジル(4)〕尿素、１−ベンゾイル−３−〔１
−（１−ナフチル(2)）エチル）ピペリジル(4)尿素
および１−ベンゾイル−３−〔１−（４−エチルベ
ンジル）ピペリジル(4)〕尿素である。 酸付加塩の例としては有機および無機酸から生
成する塩、とくに医薬的に許容される酸付加塩、
たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸、スルホン酸（たとえばメタン
スルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、酢
酸、マレイン酸、クエン酸、フマール酸、酒石
酸、マロン酸およびギ酸から生成する塩を挙げる
ことができる。 式の化合物はｐ−クロロアンフエタミン
（pCA）誘発活動亢進の阻止および脳切片におけ
る５−ヒドロキシトリプタミン（５−HT）取り
込み阻害によつてその向精神作用を試験した。 ｐ−クロロアンフエタミン誘発活動亢進の阻止
能の試験には以下の試験方法を用いた。 雌性マウス（20〜24g）４匹を１群とし、３群
に試験化合物（50mg／Kg経口）を投与し、第４群
には所要量のビークルのみを与える。30分後、動
物にｐ−クロロアンフエタミン（pCA）20mg／
Kgを腹腔内投与する。群毎にマウスを直ちに活動
性記録計中の四角なプラスチツクケージに入れ、
pCA投与10〜30分後にわたる運動活性を記録す
る。この操作をさらに３回くり返し、４群のマウ
スを各処置ごとに使用して、各記録計が順次全処
理に使用されるようにする。pCA誘発運動亢進
の阻止は次式で計算する。 Ｃ−Ｔ／Ｃ×100％ （式中Ｃ＝pCA投与後10〜30分の対照群の平均
運動活性、Ｔ＝pCA投与後10〜30分の処置群の
平均運動活性） この試験は５−ヒドロキシトリプタミン再取り
込み阻止作用のin vivoにおけるスクリーニング
に用いられている。 50％以上の阻止を示す化合物はとくに興味があ
ると考えられる。 この試験結果を次表に示す： 表 被験化合物例番号 pCA誘発活動亢進の阻止％ １ 67.5％ ２ 56.4％ ３ 49.0％ ４ 57.5％ ５ 59.0％ ６ 68.9％ ９ 37.0％ 10 24.9％ 14 69.4／73.5％ 15 72.9％ 16 32.5％ 18 33.5％ 19 21.0％ 20 59.3％ 21 71.7％ 22 32.7％ 24 21.3％ 25 35.8％ 27 44.9％ 29 20.7％ 30 35.7％ 33 37.4％ 34 30.4％ 36 40.9％ 37 52.6％ 38 53.2％ 40 58.2％ 41 67.0％ 42 50.6％ 43 39.2％ 44 44.6％ 45 82.2％ 47 49.0％ｂ） 49 55.5％ 52 55.2％ ｂ） 30mg／Kgの投与量で測定。 本願発明の式で示される化合物について、下
記の方法Ａに従い、ラツトの脳皮質シナプトソー
ムにおける５−ヒドロキシトリプタミン（５−
HT）取り込み阻止能を試験した。 (A) 試験対象として、８〜10匹の雄のアルビーノ
ラツト（体重190〜250g）からのラツトの精製
した脳皮質シナプトソーム（P2B）を使用す
る。ラツトを気絶させ、次いで断首により殺
す。脳を迅速に取出し、線状体および中脳を実
質的に含んでいない皮質を切開する。この組織
を次いで、0.32Mシヨ糖中でおだやかに均質化
する（840rpmで10ストローク）。0.32Mシヨ糖
中の10％（重量／容量）濃度の、このホモジネ
ートを1000Xgの平均遠心力で10分間遠心処理
し、上澄液を傾斜により分離し、10000Xgの平
均遠心力で20分間遠心処理し、粗製のミトコン
ドリアペレツト（P2）を得る。このフラクシ
ヨンを手による均質化によつて、0.32Mシヨ糖
（３〜４ml）に再懸濁し、0.8Mシヨ糖（10ml）、
1.2Mシヨ糖（12ml）、3.0Mシヨ糖（５ml）よ
りなるシヨ糖濃度勾配を用いて層に分ける。こ
れを次いで、直立型ローターを使用し、
201000Xgの平均遠心力で、2.5×1010rad2／Ｓ
（約35分間）に遠心処理する。この精製された
シナプトソーム（P2B）を0.8M／1.2M界面か
ら採取し、その容積を0.32Mシヨ糖で50〜60ml
にする。このシナプトソームを次いで、振り子
式ローター中で、97000Xgの平均遠心力の下に
30分間遠心処理する。生成したペレツトを、手
による均質化によつて、0.32Mシヨ糖中に再懸
濁する（２ml／ｇ原料組織）。これらの操作の
全体を通して、組織およびシナプトソームは
0.4℃に維持することが必須である。シナプト
ソームは３時間の調製期間内に使用しなければ
ならない。このシナプトソーム懸濁液（2.5〜
3.0mgタンパク質／ml）の100u試料を、37℃
で５分間予備インキユベートされているインキ
ユベーシヨン媒質（900u）中に加える。こ
のインキユベーシヨン媒質は最終濃度で、（
14C）−５−ヒドロキシトリプタミン（10-7M）、
NaCl（136mM）、KCl（5mM）、MgCl2
（1.2mM）、CaCl2（2.5mM）、グルコース
（10mM）、アスコルベート（1mM）、Tris
（20mM）、を含有する。この媒質のPHをHCl
（適量）の添加により７に調整し、また純粋酸
素により30分間通気する。 被験化合物は、経験的に４〜６種の濃度で存
在させることができるが、通常、活性化合物に
係り10-9M〜10-6Mの範囲である。反応は37℃
で４分間継続し、取り込みは2.4mlのインキユ
ベーシヨン媒質（放射性ラベルの少ないもの）
の添加によつて中断させ、次いで0.45μm孔サ
イズのセルロースエステルフイルターに減圧の
下で通して、迅速に濾過する。フイルター上に
保有される放射能をInstagel（10ml）（Packard
製）の添加により測定し、次いで、得られた結
果を液体シンチレーシヨンカウンテイングによ
つて、dpmに変える。５−ヒドロキシトリプタ
ミンの非特異的結合および受身蓄積（passive
accumulation）はナトリウムを含有しない媒
質中における取り込みの測定により補正する。
取り込み阻止％は次式から計算される： １−試料dpm−バツクグラウンドdpm／対照dpm−バツク
グラウンドdpm×100％ この式においてバツクグラウンドdpmはナト
リウムを含有しない媒質中において蓄積された
ものに相当する。 得られたデータはlog5−HT濃度に対する阻
止％としてグラフに描き、５−HT取り込みを
50％阻止する濃度（IC50）を決定する。この検
定は、２または３の対象を使用し、三回、重複
して行い、またバツクグラウンド測定は無作為
にその間にまぜて行う。得られた結果は下記の
表に示す。 参考文献：E.G.GrayおよびV.P.Whittakerに
よるJ.Anat96、79〜88頁（1962年）：「The
isolation of nerve endings from brain：An
electron microscopic study of cell
fragments derived by homogenisation and
centrifugation.」 式で示される化合物をまた、下記の方法Ｂ
に従い、脳スライスにおける５−ヒドロキシト
リプタミン（５−HT）取り込み阻止能を試験
した。 (B) ラツト脳から調製した大脳皮質スライス中へ
の５−ヒドロキシトリプタミンのニユーロン性
取り込みに対する試験化合物の作用をSnyder、
GreenおよびHendleyによつて報告された方法
〔J.Pharm.exP.Therap.164，90〜102（1968）、
Kinetics of H3−norepinephrine
accumulation into slices from different
regions of the rat brain.〕にしたがつて測定
する。試験化合物および標準化合物について濃
度−反応曲線を得る。試験化合物の効力はイミ
プラミンの場合に対する比で表す。試験化合物
の効力比は 5HT取り込み50％阻害イミプラミンモル濃度／5HT取り込
み50％阻害試験化合物モル濃度 で示す。50％阻害を与えない化合物は不活性と
みなす。 得られた結果をまた、下記の表に示す。 表 ５−HT取り込みを50％阻止する濃度 被験化合物 方法Ａ 方法Ｂ の例番号 IC50nM IC50nM １ 11 ３ 3400 ６ 110 10 410 11 1800 14 42 20 360 21 50 33 560 45 660 46 26 52 250 51+++ 97 ＋＋＋：このデータは、１−ベンゾイル−３
−〔１−（ナフチル(2)メチル）−３，４−デヒド
ロピペリジル(4)〕尿素（例51に記載の化合物）
に関するものである。 上記試験において、１−ベンゾイル−３−〔１
−（ナフチル(2)メチル）ピペリジル(4)〕尿素（例
１の化合物）はとくに活性が高く、効力比8.8（イ
ミプラミン＝1.0）を示した。本発明化合物のin
vivoにおける５−HT取り込み阻害は５−ヒドロ
キシ−Ｌ−トリプトフアン（５−HTP）誘発行
動症状を用いた方法によつても証明された。５−
HTPの高用量を投与されたマウスは、振せん、
後肢外旋、側頭ウイービングおよび前足蹠トリー
デイングよりなる行動症状を示す。これらの微候
に加えてラツトは頭のトウイツチングおよび旋回
行動も示す。実験後、これらの微候を少なくとも
マウスで３、ラツトで４示すとき、これらの症状
があつたとした。動物に低用量の５−HTPを投
与したときにはこの症状は現れず、５−HT取り
込む阻害剤の前処置によつてのみ現れる。したが
つて、この試験はin vivoにおける５−HT取り
込み阻害の指標として使用できる。 ａ） マウスでの用量／反応試験 雌性マウス（18〜22g）12匹を１群とし（６
匹ずつの２小群）て１用量の試験に用い、各群
とも実験中は別個のケージに入れた。マウスに
試験化合物またはビークル（0.5％HPMC）の
いずれかを経口投与し、30分後に５−HTPの
閾値用量（80mg／Kg、i.p.）を投与し、パース
ペツクスシリンダー（直径12″）に入れた。さ
らに20分後に、マウスを５分間観察して症状の
有無を検査する。50％のマウスに症状を発現す
る用量をLitchfieldとWilcoxonの方法〔J.
Pharm.Exp.Ther.96，99〜113（1949）〕にした
がつて計算した。 ｂ） ラツトにおける用量／反応試験 雄性ラツト（150g）６匹を群とし、HPMC
に懸濁した試験化合物を投与した。30分後に５
−HTP（70mg／Kg、i.p.）を投与し、投与後20
分から35分までの１匹あたりの微候数を記録し
た。結果の直線回帰分析を行い、これから
ED50を求めた。 １−ベンゾイル−３−〔１−（ナフチル(2)メチ
ル）ピペリジル(4)〕尿素(A)および抗うつ剤クロミ
プラミンの結果は次のとおりである。
【表】 ン
本発明はまた、式の化合物またはその酸付加
塩もしくは四級アンモニウム塩の製造方法を提供
する。一般的に、式の化合物は適当な出発原料
から公知の反応で合成できる。 すなわち、式の化合物を製造する第一方法
は、式 （式中、点線、Ｒ、R1、R3、ＺおよびＸは式
に関連して定義したと同じである）で示される化
合物を式 Ar−Ｙ−CHR9−（CHR2）o−Ｗ () 〔式中Ar、Ｙ、ｎ、R2およびR9は先に定義した
と同じであり、Ｗは除去されやすい基、たとえば
ハロゲンたとえば塩素、臭素もしくはヨウ素、有
機スルホニルオキシ基たとえばトシルオキシ、メ
シルオキシ基、または式−OSO2OR（式中ＲはＷ
−Ａ−すなわちサルフエートである）で示される
化合物と反応させる方法がある。 この反応は塩基たとえば炭酸カリウム、トリエ
チルアミンの存在下に行うのが好ましい。また、
反応は不活性溶媒たとえばトルエンの存在下に加
熱して行うこともできる。 式においてＸがＯまたはＳであり、R3が水
素である化合物を製造する第二の一般的方法とし
ては式 （式中Ar、Ｙ、R1、R2、R9およびｎは先に定義
したとおりである）で示される化合物を、式 Ｒ−Ｚ−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ （式中ＲおよびＺは先に定義したと同じであり、
ＸはＯまたはＳである）で示される化合物と反応
させる方法がある。この種の反応は室温で行われ
る。式においてR1水素である出発原料は英国
特許第1345872号記載の方法によつて製造できる。
式においてR1が低級アルキルである出発原料
は式においてR1が水素である相当する化合物
をアルキル化するか、または英国特許第1345872
号記載の方法と類似の方法によつて製造できる。 式の化合物を製造する別法としては、上述の
式の化合物を式 （式中Ｒ、R3、ＺおよびＸは先に定義したと同
じである）で示される化合物と反応させ、生成物
を所望により酸付加塩に導く方法がある。 この方法は無溶媒で行つてもよいが、通常は適
当な不活性有機溶媒たとえばトルエン、ピリジ
ン、キシレン、クロロベンゼン、ジメチルホルム
アミドまたはジオキサンの存在下に反応原料を加
熱することにより行う。多くの場合、溶媒中で反
応が完結するまで反応原料を還流煮沸するのが便
利である。たとえば80〜90％の高収率が得られ
る。溶媒は100℃より高い沸点をもつものが好ま
しい。 反応原料は等モル量用いるのが好ましい。 式においてＺが−CO−である式の化合物
を製造する方法としては、式 （式中、点線、Ar、Ｘ、Ｙ、R2、R3、R9、ｎお
よびR1は先に定義したと同じである）で示され
る化合物を、基−CORを有するアシル化剤でア
シル化する方法がある。アシル化剤の例としては
式RCOOHの酸の反応性誘導体たとえば酸ハライ
ド（たとえばクロライド、ブロマイド）および酸
無水物または活性化エステル等、ペプチド化学に
使用される誘導体を挙げることができる。その他
のアシル化方法は本技術分野においてよく知られ
たとおりで、カルボジイミドのようなカツプリン
グ剤たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドを
使う方法がある。 式の化合物は式においてＺが−CO−であ
る化合物の加水分解によつても製造できる。 式の化合物はまた、式または （式中Ｚ、Ｘ、Ar、Ｙ、ｎ、Ｒ、R1、R2、R3お
よびR9は先に定義したと同じであり、Bは陰イ
オンたとえばハライドイオンである）で示される
化合物を還元することによつても製造できる。た
とえば、Ｘ＝Ｏの場合、接触水素添加をたとえば
ラネーニツケルまたは白金触媒の存在下に行うと
式のピペリジン化合物が得られる。この還元は
英国特許第1542137号記載の方法によつて行うこ
ともできる。この種の還元法では３〜５個の炭素
原子を有する二級アルコールたとえばイソプロパ
ノール中、水素化ホウ素アルカリ金属が使用され
る。また、式の化合物をメタノール中、水素化
ホウ素アルカリ金属を用いて還元すると式のデ
ヒドロピペリジン化合物が得られる。 さらに、式の化合物の製造方法としては式 Ar−Ｙ−CHR9−（CHR2）o−OH () （式中Ar、Ｙ、ｎ、R2およびR9は先に定義した
と同じである）で示される化合物を、式の化合
物（Ｘ＝Ｏ）を触媒たとえばラネーニツケルのよ
うなニツケル触媒の存在下に反応させる方法があ
る。 式においてＸ＝Ｏまたは＝NHの化合物は式
Ｘ （式中、点線、Ar、Ｙ、Ｒ、R1、R2、R3、R9お
よびBは先に定義したと同じであり、ｎは１で
あり、R10は有機四級化基であつて、分子の他の
部分に影響を与えない緩和な条件たとえば加水素
分解で除去できる基である）で示される相当する
化合物を処理しても得られる。たとえば、R10が
ベンジルのようなアリールメチル基の場合、適当
な触媒たとえばパラジウム黒、白金またはニツケ
ル触媒を用いて標準条件下に加水素分解を行うと
式の化合物が得られる。この反応の実施方法に
ついては英国特許第1399608号に記載されている。
適当な溶媒はメタノールのようなアルカノールで
ある。 式の出発原料は上述の式の化合物を式XI （式中R10、R3、R1およびＲは先に定義したと同
じであり、Ｘは＝Ｏまたは＝NHである）と反応
させて製造できる。 式においてＹが−Ｏ−である化合物はまた、
式XII （式中halはハロゲンを表し、点線、Ｒ、R1、
R2、R3、R9、ｎ、ＸおよびＺは先に定義したと
同じである）で示される化合物を式 ArOH () （式中Arは先に定義したと同じである）で示さ
れる化合物と反応させて製造することができる。
この反応は反応原料をジメチルスルホキサイドの
ような不活性溶媒中、塩基たとえば水素化ナトリ
ウムの存在下に加熱することにより行うのが有利
である。好ましいhalは臭素または塩素である。 さらに、式においてＸがNHであり点線がな
い化合物は式 （式中ＲおよびR3は先に定義したと同じである）
で示される化合物を上述の式の化合物と反応さ
せて製造することができる。この反応は不溶性溶
媒たとえばトルエン中で加熱することにより行う
ことができる。 一旦、式において反応性の置換基を有する化
合物が得られた場合は、この化合物を公知方法に
より式の他の化合物に変換することができる。
たとえばArが低級アルコキシまたはアリール低
級アルコキシ基を芳香環上にもつ基である場合に
は脱アルキル化操作により、Arがヒドロキシ置
換基を有する化合物が得られる。Arが芳香環上
にニトロ基をもつ基の場合には、還元たとえば接
触水素添加によりニトロ基をアミノ基に変換する
ことができる。このアミノ基はアシル化できる。 上述の操作ののち、酸付加塩を遊離塩基にまた
はその逆の工程をつけ加えることができる。ピペ
リジン環の三級窒素の四級化も上述の操作ののち
の任意工程として、たとえばアルキルまたはアリ
ール低級アルキルハライドたとえばヨウ化メチ
ル、ベンジルクロライドを使用して実施できる。 上述の方法に使用される出発原料は公知方法に
よりまたは類似方法により製造できる。たとえば
式においてＸ＝Ｏの化合物は式 で示される相当する化合物を、たとえば接触水素
添加を用いて還元することにより製造できる。式
においてR3がＨ、ＸがＯまたはＳである化
合物は４−アミノピリジンを式RZNCXで示され
る化合物と反応させて製造できる。Ｚが−CO−
でありR3が低級アルキルである式または
の化合物は式においてR3が水素である相当す
る化合物をアルキル化して（たとえば水素化アル
カリ金属およびアルキルハライドを用いて）製造
できる。 式の化合物は式においてＷがハロゲンとく
に臭素である化合物を式の化合物と反応させ
て製造できる。 式の出発原料の２種の一般的製法を式で示す
と次のとおりである。 上述の反応において、必要があれば、反応性置
換基を反応中保護し、以後の工程で除去してもよ
い。たとえばアミノ置換基は反応後にH2／Pdを
用いて除去できるベンジルオキシカルボニル基で
保護できる。式のデヒドロピペリジン化合物
（二重結合が存在する）はまた、還元で二重結合
を除去できるので式のピペリジン化合物製造の
中間体としても有用である。式のアシル尿素化
合物は加水分解して式の尿素に導き、再アシル
化が可能なので、式の他のアシル尿素化合物の
製造中間体としても有用である。 本発明はまた、上述の式の化合物を活性成分
として含有する医薬組成物をも提供する。活性成
分は所望により細粉化してもよい。活性成分のほ
か、この組成物には医薬的に許容される担体も含
有させる。本技術分野で公知の任意の適当な担体
が医薬組成物の製造に使用できる。この種の組成
物においては、担体は固体でも、液体でも、また
固体と液体の混合物であつてもよい。固体剤型の
組成物としては粉末剤、錠剤およびカプセル剤が
ある。固体担体としては、フレーバー、滑沢剤、
可溶化剤、懸濁剤、結合剤また崩壊剤として作用
する１種または２種以上の物質が使用できる。ま
たカプセル化物質も使用できる。粉末剤では、担
体を微粉末固体とし、これを微粉化活性成分と混
合する。錠剤の場合、活性成分を必要な結合性を
有する担体と適当な割合に混合し、所望の形状お
よび大きさに圧縮する。粉末剤および錠剤は活性
成分５〜99％、好ましくは10〜80％を含有させ
る。 適当な固体担体としては、炭酸マグネシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳
糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、
トラガントゴム、メチルセルロース、ナトリウム
カルボキシメチルセルロース、低融点ワツクスお
よびココア脂を挙げることができる。組成物の語
には、活性成分と担体としてのカプセル化剤との
処方、すなわち活性成分（単独または担体と配
合）が担体によつて囲まれて合体している製剤も
包含される。またカシユーも含まれている。 滅菌液体剤型組成物には滅菌溶液、懸濁液、乳
化液、シロツプおよびエリキシルが包含される。
活性成分を医薬的に許容される滅菌液体担体たと
えば滅菌水、滅菌有機溶媒または両者の混合物に
溶解または懸濁する。液体担体は非経口的注射に
適したものである。活性成分が十分な溶解性を有
する場合は、担体としての生理食塩水に溶解す
る。それだけの溶解度がない場合は、多くの場
合、適当な有機溶媒たとえばプロピレングリコー
ルまたポリエチレングリコール水溶液に溶解する
ことができる。グリコール10〜75重量％含有する
プロピレングリコール水溶液が一般に適当であ
る。また、微粉化活性成分をデンプンもしくはナ
トリウムカルボキシメチルセルロース水溶液また
は適当な油たとえば落花生油に分散させて組成物
とすることもできる。滅菌溶液または懸濁液であ
る液体医薬組成物は筋肉内、腹腔内または皮下注
射用に使用できる。多くの場合、化合物は経口投
与で有効で、液体または固体組成物剤型として経
口投与できる。 好ましい医薬組成物は単位用量剤型としたもの
である。この種の剤型では、活性成分の適当量を
含有する単位用量に組成物を分割する。単位用量
剤型は特定量の組成物を含有する包装たとえば粉
末剤のパツクまたはバイアスもしくはアンプルの
ような包装した組成物でよい。単位用量剤型はカ
プセル剤、カシユーまたは錠剤自体でもよく、ま
たその適当数を包装した剤型でもよい。単位用量
組成物中の活性成分の量は特定の要求また活性成
分の効力によつて５mgもしくはそれ以下または
500mgまたはそれ以上に適宜調整される。本発明
には化合物が担体と配合されない。化合物自体の
単位用量剤型も包含される。 本発明はまた、上述の式の化合物の有効量を
動物に投与することを特徴とするうつ病に罹患し
た温血動物のうつ状態を緩和させる方法をも包含
する。 使用する化合物の量は、使用する化合物の種
類、うつ病の重篤度および性質、また処理する動
物の種類によつて変動する。大動物（体重約70
Kg）に経口投与する場合の用量は４時間毎または
必要に応じて約５mgから約75mgが好ましく、とく
に約10mgから約25mgが好ましい。非経口投与の場
合は必要に応じて約２mgから約35mgが好ましい。
理想的な治療は低投与量からはじめるできであつ
て、所望の抗うつ効果が得られるまで投与量を上
げていく。 さらに、本発明は式の化合物の化学的中間
体、すなわち上述の式においてR3が水素であ
る化合物、および上述の式の化合物を提供す
る。 次に本発明を以下の実施例によりさらに詳細に
説明する。 例 １ １−ベンゾイル−３−〔１−（ナフチル(2)メチ
ル）ピペリジン(4)〕尿素 ４−ベンゾイルウレイドピペリジン（1.28g、
0.005モル）、２−（ブロモメチル）ナフタレン
（1.1g、0.005モル）およびトリエチルアミン
（0.6g、0.006モル）をジメチルホルムアミド（25
cm3）にとり、室温で23時間撹拌した。水を加え、
沈澱した固体を過し、水で十分水洗した。固体
を温エタノールに懸濁し、エタノール性塩酸で酸
性にし、ついで全固体が溶解するまで加熱した。
標記化合物が結晶化した。塩酸塩半水和物として
1.6gが得られた。融点232〜234℃、元素分析：
C24H25N3O2・HCl1／2H2Oとして、C66.58、
H6.29、N9.70％、分析値C66.57、H6.43、N9.45
％ 例 ２ １−ベンゾイル−３−〔１−ナフチル(1)メチル）
ピペリジル(4)〕尿素 １−クロロメチルナフタレン（0.88g、0.005モ
ル）、４−ベンゾイルウレイドピペリジン
（1.28g、0.005モル）およびトリエチルアミン
（0.6g）をジメチルホルムアミド（25cm3）にとり、
室温で24時間撹拌した。水を加え、沈澱した固体
を過した。固体をイソプロピルアルコールに懸
濁し、エタノール性塩酸で酸性にした。標記化合
物を過し、乾燥した。塩酸塩半水和物1.2gが得
られた。融点185〜186℃、元素分析：
C24H25N3O2・HCl1／2H2Oとして計算値C66.58、
H6.29、N9.70％、分析値C66.19、H6.52、N9.72
％ 例 ３ １−ベンゾイル−３−〔１−（４−イソプロピル
ベンジル）ピペリジル(4)〕尿素 ４−イソプロピルベンジルクロライド（0.84g、
0.005モル）、４−ベンゾイルウレイドピペリジン
（1.28g、0.005モル）およびトリエチルアミン
（0.6g）をジメチルホルムアミド（25cm3）にとり、
室温で24時間撹拌した。水を加えて、沈殿した固
体を過した。固体をイゾプロピルアルコールに
懸濁し、エタノール性塩酸で酸性にした。標記化
合物を過し、乾燥した。塩酸塩ー水和物1.2gが
得られた。融点240〜242℃、元素分析：
C23H29N3O2・HCl1／2H2Oとして計算値C65.01、
H7.35、N9.89％、分析値C65.24、H7.66、N9.67
％ 例 ４ １−ベンゾイル−３−〔１−（６−メトキシナフ
チル(2)メチル）ピペリジル(4)〕尿素 ６−メトキシナフチル(2)メタノール（0.94g、
0.005モル）を乾燥ベンゼン（10cm3）にとり、チ
オニルクロライド（３cm3）とともに３時間還流し
た。溶媒を蒸発させ、残渣をベンゼン（3x）で
処理し、蒸発させた。残渣に４−ベンゾイルウレ
イドピペリジン（1.28g、0.005モル）、トリエチ
ルアミン（1.5g、0.015モル）およびジメチルホ
ルムアミド（25cm3）を加え、反応混合物を50℃で
２時間撹拌した。溶液を過し、ついで水で希釈
した。沈殿した固体を水洗し、クロロホルムに溶
解し、クロロホルム抽出液を水洗し、乾燥した
（MgSO4）。蒸発させて得られた固体をエタノー
ルに懸濁し、エタノール性塩酸で酸性にし、全固
体が溶解するまで加熱した。冷却すると標記化合
物が結晶化した。過し、乾燥すると、塩酸塩半
水和物1.3gが得られた。融点243〜244℃、元素分
析：C25H27N3O3・HCl・１／2H2Oとして計算値
C64.85、H6.31、N9.07％、分析値C64.59、
H6.40、N8.90％ 例 ５ ３−ベンゾイル−１−〔１−（１，４−ベンズジ
オキサン−６−イルメチル）ピペリジル(4)〕尿
素 １，４−ベンズジオキサン−６−イルメタノー
ル（1.55g、9.34ミリモル）およびチオニルクロ
ライド（1.7g、14.29ミリモル）をナトリウム乾
燥ジエチルエーテル（30cm3）中３時間還流し、つ
いで溶媒と過剰のチオニルクロライドを蒸発させ
た。残渣をトルエン（20cm3）に溶解し、チオニル
クロライド（1.7g、14.29ミリモル）を加え、溶
液を３時間80℃に加熱、撹拌した。溶媒を蒸発さ
せて得られた残渣に、４−ベンゾイルウレイドピ
ペリジン（2.0g、8.1ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（1.09g、10ミリモル）を加え、イソプ
ロピルアルコール中で一夜還流した。イソプロピ
ルアルコールを蒸発させ、残渣を水中で磨砕し
た。水を傾瀉し、残渣をイソプロピルアルコール
（1.64g）から結晶化した。 この塩基を還流イソプロピルアルコールに懸濁
し、エタノール性塩酸を加え、混合物を過し
た。液を一夜５℃に冷却し、標記化合物を集
め、乾燥した。塩酸塩・１／４水和物1.46gが得
られた。融点231〜235℃、元素分析：
C22H25N3O4・HCl・１／4H2Oとして計算値
C60.55、H6.12、N9.63％、分析値C60.74、
H6.27、N9.38％ 例 ６ １−ベンゾイル−３−〔１−（３，４−ジメチル
ベンジル）ピペリジル(4)〕尿素 ３，４−ジメチルベンジルアルコール（0.68g、
0.005モル）を乾燥ベンゼン（10cm3）にとり、チ
オニルクロライド（３cm3）を加えて３時間還流し
た。溶媒を蒸発させ、残渣をベンゼンで処理し
（３回）、蒸発させた。残渣に４−ベンゾイルウレ
イドピペリジン（1.28g、0.05モル）、トリエチル
アミン（1.5g、0.015モル）およびジメチルホル
ムアミド（25cm3）を加え、反応混合物を50℃で２
時間撹拌した。溶液を過し、液を水で希釈し
た。沈殿した固体を過し、クロロホルムに溶解
し、水で十分洗浄し、乾燥し（MgSO4）、蒸発さ
せて固体を得た。固体をエタノールに懸濁し、エ
タノール性塩酸で酸性にすると標記化合物が得ら
れ、エタノールから再結晶すると塩酸塩・１／４
水和物は融点239〜240℃を示した。元素分析：
C22H27N3O2・HCl・１／4H2Oとして計算値
C65.01、H7.07、N10.34％、分析値C64.62、
H7.05、N10.15％ 例 ７ １−ベンゾイル−３−〔１−（３−アミノベンジ
ル）ピペリジル(4)〕尿素 １−ベンゾイル−３−〔１−（３−ニトロベンジ
ル）ピペリジル(4)〕尿素4.47g（例13より）を室温
１気圧において５％Pd／Ｃ（0.5g）とともに、水
素が吸収されなくなるまで水素添加した。触媒を
過し、液を蒸発させた。残渣を水に溶解し、
0.880アンモニアで塩基性とした。沈殿した固体
を過し、水で十分洗浄し、乾燥し、活性炭処理
し、蒸発させると標記化合物1.9gが得られた。エ
タノール性塩酸から再結晶すると二塩酸塩ー水和
物が得られた。融点194〜195℃ 例 ８ １−ベンゾイル−３−〔１−（３−ジメタンスル
ホニルアミノベンジル）ピペリジル(4)〕尿素 例７の生成物（1.69g）とトリエチルアミン
（0.5g）をクロロホルム（10cm3）中にとり、撹拌
しながら室温でメタンスルホニルクロライド
（0.55g）を加えた。添加終了後、溶液を３時間撹
拌し、ついで水洗し、乾燥し、蒸発させた。残渣
をエタノール中で還流下に浸出した。生成物をエ
タノールに懸濁し、エタノール性塩酸で酸性に
し、５分間加熱し、冷却し、標記化合物の塩酸塩
を集した。収量0.5g、融点189〜191℃、元素分
析：C22H28N4O6S2・HCl・１／2H2Oとして計算
値C47.69、H5.46、N10.11％、分析値C47.56、
H5.25、N9.74％ 例 ９〜35 例１の方法を用いて、式においてＷが塩素ま
たは臭素である適当な化合物と４−ベンゾイルウ
レイドピペリジンを反応させ、以下の式の化合
物を得た。 実施例番 号 化 合 物 ９ １−ベンゾイル−３−〔１−（２−（ナフチ
ル(1)オキシ〕エチル）ピペリジル(4)〕尿
素（塩酸塩・１／４水和物の融点＝226
〜229℃） 10 １−ベンゾイル−３−〔１−（３，４−ジク
ロロベンジル）ピペリジル(4)〕尿素（塩
酸塩・１／２水和物の融点＝244〜245
℃） 11 １−ベンゾイル−３−〔１−（４−ｔ−ブチ
ルベンジル）ピペリジル(4)〕尿素（塩酸
塩・１／４水和物の融点＝202〜204℃） 12 １−ベンゾイル−３−〔１−（４−ｎ−ブト
キシベンジル）ピペリジル(4)〕尿素（塩
酸塩・１／２水和物の融点＝214〜217
℃） 13 １−ベンゾイル−３−〔１−（３−ニトロベ
ンジル）ピペリジル(4)〕尿素（塩酸塩・
１／４水和物の融点＝255〜257℃） 14 １−ベンゾイル−３−〔１−（５，６，７，
８−テトラヒドロナフチル(2)メチル）ピ
ペリジル(4)〕尿素（塩酸塩の融点＝233
〜５℃） 15 １−ベンゾイル−３−〔１−（４−エチルベ
ンジル）ピペリジル(4)〕尿素（塩酸塩の
融点＝234〜236℃） 16 １−ベンゾイル−３−〔１−（３，４−ジブ
ロモベンジルピペリジル(4)〕尿素（塩酸
塩の融点＝228〜230℃） 17 １−ベンゾイル−３−〔１−（２，５−ジメ
チルベンジル）ピペリジル(4)〕尿素（塩
酸塩の融点＝231〜232℃） 18 １−ベンゾイル−３−〔１−（１−ｎ−プロ
ポキシベンジル）ピペリジル(4)〕尿素
（塩酸塩の融点＝232〜234℃） 19 １−ベンゾイル−〔１−〔２−（ナフトキシ
(2)）エチル〕ピペリジル(4)〕尿素（塩酸
塩の融点＝215〜218℃） 20 １−ベンゾイル−３−〔１−（インダニル(5)
メチル）ピペリジル(4)〕尿素（塩酸塩の
融点＝253〜６℃） 21 １−ベンゾイル−３−〔１−（１−ナフチル
(2)）エチル）ピペリジル(4)〕尿素（塩酸
塩の融点＝172〜４℃） 22 １−ベンゾイル−３−〔１−（４−メチル−
３−ニトロベンジル）ピペリジン(4)〕尿
素（塩酸塩の融点＝232〜234℃） 23 １−ベンゾイル−３−〔１−３−ブロモー
４−メチルベンジル）ピペリジル(4)〕尿
素 24 １−ベンゾイル−３−〔１−（キノリル(4)メ
チル）ピペリジル(4)〕尿素（１ 1/2塩酸
塩の融点＝211〜213℃） 25 １−ベンゾイル−３−〔１−（キノリル(2)メ
チル）ピペリジル(4)〕尿素（二塩酸の融
点＝213〜215℃） 26 １−ベンゾイル−３−〔１−（３，５−ジメ
チルベンジル）ピペリジル(4)〕尿素（塩
酸塩・１／４水和物の融点＝248〜252
℃） 27 １−ベンゾイル−３−〔１−（２，４−ジメ
チルベンジル）ピペリジル(4)〕尿素（塩
酸塩・１／４水和物の融点230〜232℃） 28 １−ベンゾイル−３−〔１−（３−ブロモベ
ンジル）ピペリジル(4)〕尿素（塩酸塩・
１／４水和物の融点＝222〜224℃） 29 １−ベンゾイル−３−〔１−（３−ヨードベ
ンジル）ピペリジル(4)）尿素（塩酸塩の
融点＝217〜219℃） 30 １−ベンゾイル−３−〔１−（ピリジル(4)メ
チル）ピペリジル(4)〕尿素（二塩酸塩の
融点＝236〜238℃） 31 １−ベンゾイル−３−〔１−（３−トリフル
オロメチルベンジル）ピペリジル(4)〕尿
素（塩酸塩の融点＝241〜243℃） 32 １−ベンゾイル−３−〔１−（４−メトキシ
カルボニルベンジル）ピペリジル(4)〕尿
素（塩酸塩の融点＝247〜249℃） 33 １−ベンゾイル−３−〔１−（６−メチルナ
フチル(2)メチル）ピペリジル(4)〕尿素
（塩酸塩・１／２水和物の融点＝250〜
253℃） 34 １−ベンゾイル−３−〔１−（１−ベンゾフ
ラニル(2)〕エチル）ピペリジル(4)〕尿素
（塩酸塩の融点＝148〜149℃） 35 １−〔１−（５−アセトアミド−２−ヒドロ
キシベンジル）ピペリジル(4)〕−３−ベ
ンゾイル尿素（塩酸塩・３／４水和物の
融点＝230〜232℃） 例 36 １−ベンゾイル−３−〔１−（ナフチル(2)メチ
ル）ピペリジル(4)〕チオ尿素 ４−アミノ−１−（ナフチル(2)メチル）ピペリ
ジン（1.0g、0.0042モル）とベンゾイルイソチオ
シアネート（0.69g、0.0042モル）をトルエン
（120cm3）にとり、室温で６時間撹拌した。溶媒を
蒸発させ、ゴム状物をイソプロピルアルコールに
溶解し、エタノール性塩酸で酸性にした。溶媒を
蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。標記化
合物が結晶化し、これを過し、乾燥すると、融
点212〜214℃の一塩酸塩・１／４水和物が得られ
た。 例 37 １−〔１−（ナフチル(2)メチル）ピペリジル(4)〕
−３−（テノイル(2)）尿素 ４−アミノ−１−（ナフチル(2)メチル）ピペリ
ジン（1.0g、0.0047モル）と１−（テノイル(2)）
尿素（0.65g、0.0042モル）をピリジン（５cm3）
にとり、9.5時間還流した。溶媒を蒸発させ、水
を加え、沈殿した標記化合物を過し、十分水洗
した。これをエタノールから再結晶し、エタノー
ル中エタノール性塩酸で塩酸塩に変換し、エタノ
ールから再結晶すると、融点217〜219℃の塩酸塩
0.5gが得られた。 例 38−41 例37と同様にして４−アミノ−１−（ナフチル
(2)メチル）ピペリジンを以下の各尿素、 ３，４−ジメチルベンゾイル尿素 ３−トリフルオロメチルベンゾイル尿素 ４−ニトロベンゾイル尿素および １−（ピリドイル(4)）尿素と反応させて以下の
化合物が得られる。 実施例番 号 化 合 物 38 １−（３，４−ジメチルベンゾイル）−３−
〔１−（ナフチル(2)メチル）ピペリジル
(4)〕尿素（塩酸塩・１／４水和物の融点
＝223〜226℃ 39 １−（１−（ナフチル(2)メチル）ピペリジル
(4)〕−３−（３−トリフルオロメチルベン
ゾイル）尿素（融点251〜253℃） 40 １−〔１−（ナフチル(2)メチル）ピペリジル
(4)〕−３−（４−ニトロベンゾイル）尿素
（塩酸塩の融点＝264〜５℃） 41 （１−（ピリドイル(4)）−３−〔１−（ナフチ
ル(2)メチル）ピペリジル(4)〕尿素（融点
254〜255℃） 例 42 １−（４−メトキシベンゾイル）−３−〔１−（ナ
フチル(2)メチル）ピペリジル(4)〕尿素 １−ベンゾイル−３−〔１−（ナフチル(2)メチ
ル）ピペリジル(4)〕尿素（例１にしたがつて製造
を2N水酸化ナトリウム中で還流して加水分解す
ると〔１−（ナフチル(2)メチル）ピペリジル(4)〕
尿素（融点183〜５℃）が得られる。生成物を４
−メトキシベンゾイルクロライドと反応させる
と、標記化合物が得られる。塩酸塩・１／４水和
物は融点193〜193.5℃を示す。 例 43〜44 例１と同様の方法で２−ブロモメチルナフタレ
ンを以下の式の化合物 ４−ベンジルウレイドピペリジン ４−（ｐ−フルオロベンゾイル）ウレイドピペ
リジン と反応させると、以下の式の化合物が得られ
る。 実施例番 号 化 合 物 43 １−ベンジル−３−〔１−（ナフチル(2)メチ
ル）ピペリジル(4)〕尿素（塩酸塩・１／
４水和物の融点＝243〜247℃（分解） 44 １−（ｐ−フルオロベンゾイル）−３−〔１
−（ナフチル(2)メチル）ピペリジル(4)〕
尿素（塩酸塩・１／４水和物の融点＝
242〜245℃（分解）） 例 45〜50 例１と同様の方法で、１，４−ベンゾイルウレ
イドピペリジンを以下の化合物 ２−（ナフチル(2)）エチルトシレート ６−シアノナフチル(2)メチルブロマイド ６−フルオロナフチル(2)メチルブロマイド ６−ブロモナフチル(2)メチルブロマイド １−（ナフチル(2)）プロピルクロライド ジ（ナフチル(2)メチル）サルフエート と反応させて、次の化合物が得られる。 実施例番 号 化 合 物 45 １−ベンゾイル−３−〔１−（２−〔ナフチ
ル(2)〕エチル）ピペリジル(4)〕尿素（塩
酸塩の融点＝230〜232℃） 46 １−ベンゾイル−３−〔１−（６−シアノナ
フチル(2)メチル）ピペリジル(4)〕尿素
（塩酸塩半水和物の融点＝264〜266℃） 47 １−ベンゾイル−３−〔１−（６−フルオロ
ナフチル(2)メチル）ピペリジル(4)〕尿素
〔塩酸塩・半水和物の融点＝215〜220℃
および246〜249℃（複融点）〕 48 １−ベンゾイル−３−〔１−（６−ブロモナ
フチル(2)メチル）ピペリジル(4)〕尿素
（塩酸塩・水和物の融点＝235〜247℃ 49 １−ベンゾイル−３−〔１−〔１−（ナフチ
ル(2)）プロピル〕ピペリジル(4)〕尿素
（塩酸塩・３／４水和物の融点＝222〜
224℃ 50 １−ベンゾイル−３−〔１−（ナフチル(2)メ
チル）ピペリジル(4)〕尿素（塩酸塩半水
和物の融点＝232゜〜234℃） 例 51 １−ベンゾイル−３−〔１−（ナフチル(2)メチ
ル）ピペリジル(4)〕尿素 ２−ブロモメチルナフタレンをアセトニトリル
溶媒中４−ベンゾイルウレイドピペリジンと加熱
すると、１−ベンゾイル−３−〔１−（ナフチル(2)
メチル）−４−ピペリジニウム〕尿素ブロマイド
が得られる。この化合物をイソプロピルアルコー
ル溶媒中水素化ホウ素ナトリウムと還流して還元
すると標記化合物が得られる。塩酸塩半水和物の
融点＝232〜234℃ また、１−ベンゾイル−３−〔１−（ナフチル(2)
メチル）−４−ピペリジニウム〕尿素ブロマイド
をメタノール溶媒中水素化ホウ素ナトリウムで還
元すると、１−ベンゾイル−３−〔１−（ナフチル
(2)メチル）−３，４−デヒドロピペリジル(4)〕尿
素が得られる（１／４水和物の融点＝191〜193
℃）。この化合物をイソプロピルアルコール中水
素化ホウ素ナトリウムと還流して還元すると、標
記化合物が得られる。 例 52 １−ベンゾイル−１−メチル−３−〔１−（ナフ
チル(2)メチル）ピペリジル(4)〕尿素 １−メチル−３−〔１−（ナフチル(2)メチル）ピ
ペリジル(4)〕尿素（1.4g）（４−アミノ−１−（ナ
フチル(2)メチル）ピペリジンをメチルイソシアネ
ートと反応させて製造）をトルエン（30cm3）中、
ピリジン（0.6g）の存在下にベンゾイルクロライ
ド（0.92g）を用いてアシル化すると標記化合物
が得られる。塩酸塩半水和物の融点＝164〜166
℃、元素分析：C25H27N3O2・HCl・１／2H2Oと
して計算値C67.18、H6.54、N9.40％、分析値
C67.37、H6.58、N9.45％ 例 53 １−ベンゾイル−３−メチル−３−〔１−（ナフ
チル(2)メチル）ピペリジル(4)〕尿素 例37と同様の方法で、４−メチルアミノ−１−
（ナフチル(2)メチル）ピペリジンをベンゾイル尿
素と反応させると標記化合物が得られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、点線は場合により結合が存在することを
    示し、Arはフエニル、ナフチル、ピリジル、ベ
    ンゾフラニル、キノリル、インダニル、テトラヒ
    ドロナフチルまたはベンゾジオキサニル基を表
    し、これらの基はそれぞれ、ハロゲン、低級アル
    キル、炭素原子２〜６個を有するアルケニル、低
    級アルコキシ、NO2、NH2、ハロ低級アルキル、
    ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、
    モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、低級アル
    キルカルボニルアミノ、ウレイド、低級アルキル
    スルホンアミド、ジ低級アルキルスルホンアミ
    ノ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、
    CONH2およびヒドロキシから選ばれる１個以上
    の置換基により置換されていてもよく、そしてこ
    のAr基は芳香族環を介してＹに結合しており、
    Ｒはフエニル、ピリジル、フラニル、またはチエ
    ニル基であり、これらの基はそれぞれ、Arに関
    して上記した置換基の１個以上により置換されて
    いてもよく、R1、R3およびR9は、それぞれ水素
    または低級アルキル基であり、ｎは０または１で
    あり、Ｘは＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｙは−Ｏ−ま
    たは直接結合であり、そしてＺは−CO−または
    −CH2−である、ただし、(i)Arが非置換のフエ
    ニルであり、そしてR9が水素である場合には、
    Ｙは−Ｏ−であり、そして(ii)ＺがCH2を表し、そ
    してArが置換されていてもよい、フエニルまた
    はピリジルを表す場合には、R1は水素である〕 で示される化合物、ならびにその酸付加塩及び四
    級アンモニウム塩。 ２ １−ベンゾイル−３−〔１−（ナフト−２−イ
    ルメチル）ピペリド−４−イル〕尿素；１−ベン
    ゾイル−３−〔１−（ナフト−１−イルメチル）ピ
    ペリド−４−イル〕尿素；１−ベンゾイル−３−
    〔１−（４−イソプロピルベンジル）ピペリド−４
    −イル〕尿素；１−ベンゾイル−３−〔１−（５，
    ６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イルメチ
    ル）ピペリド−４−イル〕尿素；１−ベンゾイル
    −３−〔１−（３，４−ジメチルベンジル）ピペリ
    ド−４−イル〕尿素；１−ベンゾイル−３−〔１
    −（インダン−５−イルメチル）ピペリド−４−
    イル〕尿素；１−ベンゾイル−３−｛１−〔１−
    （ナフト−２−イル）エチル〕ピペリド−４−イ
    ル｝尿素；１−ベンゾイル−３−〔１−（４−エチ
    ルベンジル）ピペリド−４−イル〕尿素；３−ベ
    ンゾイル−１−〔１−（１，４−ベンゾジオキサン
    −６−イルメチル）ピペリド−４−イル〕尿素；
    １−ベンゾイル−３−〔１−（２−〔ナフト−１−
    イルオキシ〕エチル）ピペリド−４−イル〕尿
    素；１−ベンゾイル−３−〔１−（３，４−ジブロ
    モベンジル）ピペリド−４−イル〕尿素；１−ベ
    ンゾイル−３−〔１−（４−ｎ−プロポキシベンジ
    ル）ピペリド−４−イル〕尿素および１−ベンゾ
    イル−３−〔１−（３−アミノ−４−メチルベンジ
    ル）ピペリド−４−イル〕尿素から選ばれる化合
    物またはそれらの医薬的に適合性ある酸付加塩も
    しくは四級アンモニウム塩である、特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
JP2760781A 1980-03-01 1981-02-26 Piperidine derivative Granted JPS56135471A (en)

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