JPH0259143B2 - - Google Patents

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請求の範囲 １ 次式： ［式中、【式】は次式： 【式】または【式】 （式中、ａおよびｂは置換基R¹COQおよびＣ
（Ｒ）＝NNHCO−（NH）ａ−R′の結合位置をそ
れぞれ示す） で表わされる二価環状基を示し、 R¹は−（CH₂）₆−または−CH₂−CH＝CH−
（CH₂）₃−を示し、 COQはカルボキシ基または該基の生理学的に
許容され得る低級アルキルエステルもしくは塩誘
導基を示し、 Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し、 ａは０または１の数を示し、 R′は１個もしくは２個のフエニル基またはフ
エニルオキシ基によつて置換されていてもよい炭
素原子数１〜４の飽和脂肪族炭化水素残基、また
はハロゲン原子、低級アルコキシ基もしくはジ低
級アルキルアミノ基によつて置換されていてもよ
いフエニル基を示す］ で表わされる化合物。 ２ R¹が−CH₂−CH＝CH−（CH₂）₃−である第
１項記載の化合物。 ３ COQがカルボキシ基または生理学的に許容
され得るカルボキシレート塩である第１項記載の
化合物。 ４ Ｒが水素原子である第１項から第３項いずれ
かに記載の化合物。 ５ Ｒがエチル基である第１項記載の化合物。 ６ Ｒがメチル基である第１項記載の化合物。 ７ ａが１を示す第１項から第６項いずれかに記
載の化合物。 ８ R′がハロゲン原子、低級アルコキシ基もし
くはジ低級アルキルアミノ基によつて置換されて
いてもよいフエニル基である第１項から第７項い
ずれかに記載の化合物。 ９ R′がフエニル基である第８項記載の化合物。 １０ R′がオルト位、メタ位もしくはパラ位に
単一の置換基を有するか、またはこのような位置
のうちの２つの位置に２つの類似の置換基を有す
る第８項記載の化合物。 １１ R′がメトキシ基、ジメチルアミノ基、フ
ツ素原子および塩素原子から成る群から選択され
る１個もしくはそれ以上の基によつて置換された
フエニル基である第８項または第１０項記載の化
合物。 １２ R′が１個もしくは２個のフエニル基また
はフエニルオキシ基によつて置換された炭素原子
数１〜４の飽和脂肪族炭化水素残基である第１項
から第７項いずれかに記載の化合物。 １３ R′が末端が置換された残基であり、該残
基の炭素原子数が、ａが０のときは１〜３であ
り、ａが１でかつ１もしくはそれ以上のフエニル
基によつて置換されたときは１〜３であり、ａが
１でかつフエニルオキシ基によつて置換されたと
きは２もしくは３である第１２項記載の化合物。 １４ R′の二重結合に関するコンフイグレーシ
ヨンがシスである第１項から第１３項いずれかに
記載の化合物。 １５ R¹−COQおよびＣ（Ｒ）＝NNHCO−
（NH）ａ−R′がトランスの関係にある第１項か
ら第１４項いずれかに記載の化合物。 １６ R¹−COQが架橋メチレン基に対して反対
側に位置した第１項から第１５項いずれかに記載
の化合物。 １７ Ｒが水素原子もしくはメチル基であり、−
（NH）ａ−R′がベンゾイル、ｐ−フルオロベン
ゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、ｐ−ジメチル
アミノベンゾイル、フエニルアセチル、ジフエニ
ルアセチル、３，３−ジフエニルプロピオニル、
フエノキシアセチル、フエノキシプロピオニル、
ペンタノイル、フエニルカルバモイル、ｐ−フル
オロフエニルカルバモイル、ｐ−メトキシフエニ
ルカルバモイル、ｐ−ジメチルアミノフエニルカ
ルバモイル、ベンジルカルバモイル、ジフエニル
メチルカルバモイル、２，２−ジフエニルエチル
カルバモイル、フエノキシエチルカルバモイルも
しくはｎ−ブチルカルバモイルであり、５−エン
ド，６−エキソコンフイグレーシヨンを有する第
１項記載の化合物。 １８ ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z
−エニル）−６−エキソ−ヒドラゾノメチル−ビ
シクロ［２，２，１］ヘプタンのヒドラゾノメチ
ル基がｐ−フルオロベンゾイル、ｐ−メトキシベ
ンゾイル、ｐ−ジメチルアミノベンゾイル、フエ
ニルアセチル、ジフエニルアセチル、３，３−ジ
フエニルプロピオニル、フエノキシアセチルもし
くはペンタノイルによつてＮ−置換された化合
物、または該化合物の生理学的に許容され得るカ
ルボキシレート塩である第１項記載の化合物。 １９ ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z
−エニル）−６−エキソ−（Ｎ−ｐ−フルオロベン
ゾイルヒドラゾノメチル）−ビシクロ［２，２，
１］ヘプタ−2Z−エン、５−エンド−（6′−カル
ボキシヘキサ−2′Z−エニル）−６−エキソ−（Ｎ
−ｐ−フルオロベンゾイルヒドラゾノメチル）−
ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、５−エンド
（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エニル）−６−エ
キソ−［1′−（ｐ−フルオロベンゾイルヒドラゾ
ノ）−エチル］−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン
もしくは５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−
2′Z−エニル）−６−エキソ−（Ｎ−ジフエニルア
セチルヒドラゾノメチル）−ビシクロ［２，２，
１］ヘプタン、またはこれらの化合物の生理学的
に許容され得るカルボキシレート塩である第１項
記載の化合物。 ２０ ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z
−エニル）−６−エキソ−［Ｎ−（フエニルカルバ
モイル）−ヒドラゾノメチル］−ビシクロ［２，
２，１］ヘプタン、５−エンド−（6′−カルボキ
シヘキサ−2′Z−エニル）−６−エキソ−｛1′−［Ｎ
−（フエニルカルバモイル）−ヒドラゾノ］エチ
ル）｝−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンもしくは
５−エンド−（6′−カルボキシヘキシル）−６−エ
キソ−［Ｎ−（フエニルカルバモイル）−ヒドラゾ
ノメチル］−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、
またはこれらの化合物の生理学的に許容され得る
カルボキシレート塩である第１項記載の化合物。 ２１ 生理学的に許容され得る希釈剤もしくはキ
ヤリヤーと共に、有効成分として次式： ［式中、【式】は次式： 【式】または【式】 （式中、ａおよびｂは置換基R¹COQおよびＣ
（Ｒ）＝NNHCO−（NH）ａ−R′の結合位置をそ
れぞれ示す） で表わされる二価環状基を示し、 R¹は−（CH₂）₆−または−CH₂−CH＝CH−
（CH₂）₃−を示し、 COQはカルボキシ基または該基の生理学的に
許容され得る低級アルキルエステルもしくは塩誘
導基を示し、 Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し、 ａは０または１の数を示し、 R′は１個もしくは２個のフエニル基またはフ
エニルオキシ基によつて置換されていてもよい炭
素原子数１〜４の飽和脂肪族炭化水素残基、また
はハロゲン原子、低級アルコキシ基もしくはジ低
級アルキルアミノ基によつて置換されていてもよ
いフエニル基を示す］ で表わされる化合物を含有する、血栓症性障害を
治療するための薬剤組成物。 ２２ R¹が−CH₂−CH＝CH−（CH₂）₃−である
第２１項記載の薬剤組成物。 ２３ COQがカルボキシ基または生理学的に許
容され得るカルボキシレート塩である第２１項記
載の薬剤組成物。 ２４ Ｒが水素原子である第２１項から第２３項
いずれかに記載の薬剤組成物。 ２５ Ｒがエチル基である第２１項記載の薬剤組
成物。 ２６ Ｒがメチル基である第２１項記載の薬剤組
成物。 ２７ ａが１を示す第２１項から第２６項いずれ
かに記載の薬剤組成物。 ２８ R′がハロゲン原子、低級アルコキシ基も
しくはジ低級アルキルアミノ基によつて置換され
ていてもよいフエニル基である第２１項から第２
７項いずれかに記載の薬剤組成物。 ２９ R′がフエニル基である第２８項記載の薬
剤組成物。 ３０ R′がオルト位、メタ位もしくはパラ位に
単一の置換基を有するか、またはこのような位置
のうちの２つの位置に２つの類似の置換基を有す
る第２８項記載の薬剤組成物。 ３１ R′がメトキシ基、ジメチルアミノ基、フ
ツ素原子および塩素原子から成る群から選択され
る１個もしくはそれ以上の基によつて置換された
フエニル基である第２８項または第３０項記載の
薬剤組成物。 ３２ R′が１個もしくは２個のフエニル基また
はフエニルオキシ基によつて置換された炭素原子
数１〜４の飽和脂肪族炭化水素残基である第２１
項から第２７項いずれかに記載の薬剤組成物。 ３３ R′が末端が置換された残基であり、該残
基の炭素原子数が、ａが０のときは１〜３であ
り、ａが１でかつ１もしくはそれ以上のフエニル
基によつて置換されたときは１〜３であり、ａが
１でかつフエニルオキシ基によつて置換されたと
きは２もしくは３である第３２項記載の薬剤組成
物。 ３４ R′の二重結合に関するコンフイグレーシ
ヨンがシスである第２１項から第３３項いずれか
に記載の薬剤組成物。 ３５ R¹−COQおよびＣ（Ｒ）＝NNHCO−
（NH）ａ−R′がトランスの関係にある第２１項
から第３４項いずれかに記載の薬剤組成物。 ３６ R¹−COQが架橋メチレン基に対して反対
側に位置した第２１項から第３５項いずれかに記
載の薬剤組成物。 ３７ Ｒが水素原子もしくはメチル基であり、−
（NH）ａ−R′がベンゾイル、ｐ−フルオロベン
ゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、ｐ−ジメチル
アミノベンゾイル、フエニルアセチル、ジフエニ
ルアセチル、３，３−ジフエニルプロピオニル、
フエノキシアセチル、フエノキシプロピオニル、
ペンタノイル、フエニルカルバモイル、ｐ−フル
オロフエニルカルバモイル、ｐ−メトキシフエニ
ルカルバモイル、ｐ−ジメチルアミノフエニルカ
ルバモイル、ベンジルカルバモイル、ジフエニル
メチルカルバモイル、２，２−ジフエニルエチル
カルバモイル、フエノキシエチルカルバモイルも
しくはｎ−ブチルカルバモイルであり、化合物が
５−エンド，６−エキソコンフイグレーシヨンを
有する第２１項記載の薬剤組成物。 ３８ 化合物が５−エンド−（6′−カルボキシヘ
キサ−2′Z−エニル）−６−エキソ−ヒドラゾノメ
チル−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンのヒドラ
ゾノメチル基がｐ−フルオロベンゾイル、ｐ−メ
トキシベンゾイル、ｐ−ジメチルアミノベンゾイ
ル、フエニルアセチル、ジフエニルアセチル、
３，３−ジフエニルプロピオニル、フエノキシア
セチルもしくはペンタノイルによつてＮ−置換さ
れた化合物、または該化合物の生理学的に許容さ
れ得るカルボキシレート塩である第２１項記載の
薬剤組成物。 ３９ 化合物が５−エンド−（6′−カルボキシヘ
キサ−2′Z−エニル）−６−エキソ−（Ｎ−ｐ−フ
ルオロベンゾイルヒドラゾノメチル）−ビシクロ
［２，２，１］ヘプタ−2Z−エン、５−エンド−
（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エニル）−６−エ
キソ−（Ｎ−ｐ−フルオロベンゾイルヒドラゾノ
メチル）−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、５
−エンド（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エニル）
−６−エキソ−［1′−（ｐ−フルオロベンゾイルヒ
ドラゾノ）−エチル］−ビシクロ［２，２，１］ヘ
プタンもしくは５−エンド−（6′−カルボキシヘ
キサ−2′Z−エニル）−６−エキソ−（Ｎ−ジフエ
ニルアセチルヒドラゾノメチル）−ビシクロ［２，
２，１］ヘプタン、またはこれらの化合物の生理
学的に許容され得るカルボキシレート塩である第
２１項記載の薬剤組成物。 ４０ 化合物が５−エンド−（6′−カルボキシヘ
キサ−2′Z−エニル）−６−エキソ−［Ｎ−（フエニ
ルカルバモイル）−ヒドラゾノメチル］−ビシクロ
［２，２，１］ヘプタン、５−エンド−（6′−カル
ボキシヘキサ−2′Z−エニル）−６−エキソ−
｛1′−［Ｎ−（フエニルカルバモイル）−ヒドラゾ
ノ］エチル）｝−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン
もしくは５−エンド−（6′−カルボキシヘキシル）
−６−エキソ−［Ｎ−（フエニルカルバモイル）−
ヒドラゾノメチル］−ビシクロ［２，２，１］ヘ
プタン、またはこれらの化合物の生理学的に許容
され得るカルボキシレート塩である第２１項記載
の薬剤組成物。 明細書 本発明は生物学的に活性な化合物、特にトロン
ボキサン受容点（thromboxane receptor sites）
において活性を示す新規な化合物に関する。 アラキドン酸からプロスタグランジンH₂
（PGH₂）を経て誘導されるトロンボキサンA₂
（TXA₂）は、血小板集合、気管支収縮および肺
や全身の血管収縮を含む身体系（body system）
へのいくつかの潜在的な有害作用と密接に関係し
ている。従つて、TXA₂は傷を受けた血管の標準
的な封止剤（sealing）に含まれていてもよいが、
さらに導管内凝固あるいは血栓症の治療にも役立
つ。さらに、また毛細気管支（bronchiolar）、肺
導管および全身の導管平滑筋へのTXA₂の収縮作
用（constrictor action）は気管支喘息を含むい
くつかのアナフイラキシス状態（anaphylactic
conditions）の進展に重要である。また、炎症の
発生にPGH₂とTXA₂が密接に関係しているとい
う証拠もいくつかある。 本発明の目的はトロンボキサン受容点において
活性を有する化合物、特にトロンボキサン活性の
抑制剤となり、従つて、血栓疾患の治療、アナフ
イラキシス病状の治療および抗炎症剤を用いる治
療を含む医学的な治療の分野において役立つ化合
物を提供することである。 即ち本発明は、５−位が６−カルボキシヘキサ
−２−エニル基またはここで定義されるその変形
基によつて置換され、６−位が−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−
NHCO−（NH）_a−R′基（式中、Ｒは水素原子、
脂肪族炭化水素残基、芳香族残基、または芳香族
残基によつて置換された脂肪族炭化水素残基、ａ
は０または１、R′は脂肪族残基、芳香族残基、
または芳香族残基によつて直接あるいは酸素原子
または硫黄原子を介して置換された脂肪族炭化水
素残基を表わす）によつて置換されたビシクロ
〔２，２，１〕ヘプタンまたはヘプタ−2Z−エン
を含む。 変形された６−カルボキシヘキサ−２−エニル
基を含む化合物のあるものは生体内において変形
基を未変形基に変換させる挙動をする。このよう
な生前駆体（bioprecursors）の他に、本発明は
一般に上記のビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンお
よびヘプタ−2Z−エンの薬理学的に許容される
他の生前駆体にも及ぶもので、このような生前駆
体は活性化合物とは異なつた構造式を有している
が、生体内へ投与されると活性化合物に変換され
る。 本発明による化合物においておこなつてもよい
６−カルボキシヘキサ−２−エニル基の変形には
２通りある。第一の変形法は(a)二重結合を還元さ
せ、随意にカルボン酸基のC₁に対して５−位、
６−位あるいは７−位の炭素原子を硫黄原子ある
いは特に酸素原子で置き換える、(b)二重結合を例
えば４，５−位に変換させる、および(c)炭素鎖を
特に２つのメチレン基のうちの１つ、便宜上はカ
ルボキシ基に隣接した鎖端のメチレン基によつて
縮めるか延ばす手順のいずれかの手順あるいはこ
れらの適当な組合せによるヘキサ−２−エニル基
の変換を含む。 第二の変形法は所望により第一の変形法と組合
せてもよいものであつて、塩を含む官能性誘導体
へのカルボキシ基の変換を含む。プロスタグラン
ジンの分野で知られている官能性誘導体は特に重
要で、アルキルエステルのようなエステル、−
CONHSO₂CH₃やその変形基を含有するようなア
ミド、および種々の生理学的に許容し得るカチオ
ンを有する塩が含まれる。塩としてはナトリウム
のようなアルカリ金属を有するもの、あるいは第
４級アンモニウムイオンまたはトリス（tris）の
ようなアミンを有するものが例示される。上述の
ように、実際このような化合物の多くのものがカ
ルボキシ基を有する相当する化合物の生前駆体で
あり、これらは生体内で該化合物に変換されるこ
とが認められる。 Ｒが水素原子でない６−位に置換した基は通常
は以下にR′に関して述べるものと類似の型の有
機基を含んでおり、なかでも脂肪族炭化水素残基
および芳香族残基が特に重要である。しかしなが
ら、Ｒが水素原子である基も特に重要である。 ａが１であるセミカルバゾン型の−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ
−NHCO−NH−R′基は重要であるが、特に重要
なものはａが０であるアシルヒドラゾン型の−Ｃ
（Ｒ）＝Ｎ−NH−CO−R′基である。 R′を構成する脂肪族残基は炭素原子数が１〜
５、６、７、８、９、10あるいはそれ以上のもの
例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、アミ
ル等の分枝または非分枝のアルキル基であつても
よい。R′を構成する芳香族残基もまた重要で、
未置換あるいは置換されていてもよい炭化水素基
または複素環残基はより一般的には炭素原子を介
して連結し、ピリド−２−イル、ビリド−３−イ
ルおよびピリド−４−イルが特に重要である。し
かしながら、フエニルのような芳香族炭化水素残
基はさらに重要で、このような残基および複素環
残基は１種またはそれ以上の種々の型の基、特に
クロロやフルオロのようなハロゲン残基あるいは
これを含有する置換基（以下、ハロゲン置換基と
いう）によつて置換されていてもよく、またCF₃
のようなハロゲン置換アルキル基および他の置換
基、例えばＮ−置換されていてもよいスルホンア
ミド基、未置換または置換されていてもよいアミ
ノ基（例えばジメチルアミノ）、水酸基、上記の
ようなアルキルを含有するメトキシ基および他の
高位のアルコキシ基、等によつて置換されていて
もよい。置換はフエニル環のオルト、メタおよび
パラ−位のいずれか、またはこれらの位置の２ケ
所以上（２つの類似の位置、例えば２−位と４−
位を含む）で生じてもよい。置換基の位置の重要
さの順位は、置換基R′の残りの部分にある程度
依存し、フエノキシエチル置換基R′の場合はｏ
＞ｍ＞ｐであり、ベンジル置換基R′の場合はｏ
〜ｐ＞ｍである。 しかしながら、特に重要な基R′は芳香族残基
によつて直接あるいは硫黄原子または特に酸素原
子を介して置換された脂肪族炭化水素残基であ
る。脂肪族残基は上記のものと類似の大きさのも
のであつてもよいが、好ましくは３原子、特に２
原子、就中１原子のものであつて、分枝または非
分枝のアルキレン基例えばメチレン、エチレンま
たはプロピレンあるいは類似の大きさの相当する
３価の基である。類似の芳香族炭化水素残基およ
び複素環残基は先に述べたように脂肪族残基に結
合すると一般に重要となり、芳香族炭化水素残基
は複素環残基よりも一般に重要である。しかしな
がら、複素環残基はピリド−１−イルのようなヘ
テロ原子を介して脂肪族炭化水素残基と結合した
場合は最も重要である。脂肪族炭化水素残基を２
個または３個の芳香族残基によつて特に末端を置
換することおよび／または硫黄原子あるいは特に
酸素原子を介して置換することはかなり重要であ
る。硫黄原子または酸素原子を介する置換におい
て、脂肪族炭化水素残基はセミカルバゾン型の基
の場合には少なくとも２個の炭素原子を有してい
るのが都合がよい。 アシルヒドラゾンおよびセミカルバゾン型の基
のなかの特定の基R′としては次のものが例示さ
れる。 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】 【式】 【式】−（CH₂）_nCH₃ 【式】 （上式中、ｎ＝１、２または３、ｍ＝１、２、
３、４または５、およびＸ＝Cl、ＦまたはCF₃） 上記化合物の構造からは、不飽和環系の二重結
合がＺコンフイグレーシヨンであるが、種々の異
性体の存在が示唆される。環の５−位および６−
位の置換基は相互にシスまたはトランス関係にな
つてもよいが、後者のコンフイグレーシヨンを有
する化合物が好ましい。さらに、環系は２価の架
橋基（bridging group）によつても置換されて
いるので、異なつた異性体が存在し、該異性体は
その５−位および６−位の置換基が架橋基に対し
て同一の方向に配置して変化する。特に重要な異
性体は次のものである（飽和環系について図示す
る）。 【式】 【式】 本明細書においては、本発明による化合物の５
−エキソ，６−エンド異性体および５−エンド，
６−エキソ異性体を表示するのに使用する構造式
は存在する２つの対掌体の一方を示すもので、他
方の対掌体は図示した対掌体に対して鏡像の関係
にある構造を有する。従つて、化合物の合成工程
において分割操作を行わない場合には、当該化合
物はラセミ体として得られる。 ５−位の置換基が６−カルボキシヘキサ−２−
エニル基または変形基であり、二重結合がなお保
持されている場合、この結合に関するコンフイグ
レーシヨンはトランス(E)よりもシス（Ｚ）の方が
好ましい。６−位のの置換基の場合、Ｃ＝Ｎ−
二重結合に関してシンとアンチの異性が可能であ
るが、これらの異性体は室温においてしばしば容
易に互換するため、生物学的活性を示す混合物と
して存在する。しかしながら、この生物学的活性
の一方の異性体から支配的に導かれるのかもしれ
ない。上記の異性体の他に、本発明による化合物
は一般に対掌体に分割され、これらのうちの一つ
が生物学的活性または物理的性質の点で好ましい
のかもしれない。 本発明による特定の化合物としては次に示す化
合物、そのクロロおよびトリフルオロメチル類似
体、並びにこれらの化合物の環飽和類似体が例示
される。 および 本発明による化合物は出発物質として、不飽和
環系および最終化合物の置換基に対して適当な前
駆体となる置換基を該環系に有する化合物を用い
ることによつて調製されてもよい。このような二
環式（bicyclic）環系はデイールスーアルダー反
応によつて簡便に形成される。飽和環系を有する
化合物は、環の二重結合を例えば、パラジウム−
炭のような触媒の存在下で水素を用いる還元によ
つて調製することができ、通常このような還元は
置換基の変形の前におこなう。最終的な置換基の
適当な前駆体を与える便利な出発物質は次式で示
されるマレインアルデヒド酸擬エステル
（maleinaldehydicacid pseudo ester）である。 （式中、Ｙは炭化水素残基、好ましくは脂肪族残
基例えばメチルまたは特にエチルを示す。） この化合物をシクロペンタジエンとデイールス
ーアルダー反応させた後、エステルによつて置換
基を最初は６−カルボキシヘキサ−２−エニル基
またはその変形基に変え、次いでホルミル基−
CHOにする。ホルミル基は所望により容易にさ
らに変形してもよい。 このような操作の例は、本明細書の実施例の次
の反応図式に示す（化合物の番号は実施例１で使
用したものに対応し、また環飽和類似体について
の実施例２においてもこれに従う。図式では次の
略語を使用する。Ts：トルエンスルホニル、
DMSO：ジメチルスルホキシド、Et：エチル、
Bu：ブチル）。メトキシカルボニル基よりもエト
キシカルボニル基の使用が、またメチルアセター
ル基よりもエチル基の使用がこの操作では有用で
あることが見出された。この操作の最終段階にお
いては化合物(8)のアセタール基をホルミル基に変
えて化合物(9)または化合物（9′）を得、該ホルミ
ル基は適当な試薬と反応させて特定のアシルヒド
ラゾンまたはセミカルバゾン型の基を導入し、６
−カルボキシヘキサ−２−エニル基のカルボキ基
は随意にこの操作中保護することによつて一般に
収率が幾分高められる。 両方の型の基の導入は適当な試薬を、Ｒが水素
原子である化合物の場合はホルミル基と直接反応
させ、またＲが脂肪族残基、芳香族残基または芳
香族置換脂肪族（araliphatic）残基である化合
物の場合はホルミル基とグリニヤール試薬との反
応によつて形成されるカルボニル基（生成する第
二級アルコールのその後の酸化は例えばジヨーン
ズ試薬を用いておこなう）と反応させることによ
つておこなつてもよい。試薬はヒドラジドH₂N
−NHCOR′またはセミカルバジドH₂N−
NHCONHR′の形態をそれぞれ取つていてもよ
い。上記のように、このような試薬、例えばｐ−
フルオロ安息香酸ヒドラジドまたはフエニルセミ
カルバジドを化合部(9)またはカルボキシ基が保護
された相当する化合物と反応させることも可能で
ある。このような保護された化合物は化合物(8)か
ら簡便に得られ、例えばジアゾメタンとの反応
後、酸水溶液で処理すると化合物（9′）が得られ
る。試薬とホルミル基とを反応させた後、カルボ
キシ基を例えばKOH／CH₃OH／H₂Oを用いる
脱エステル化によつて脱保護する。６−位の置換
基がＲが水素原子以外である基のときは反応体中
の５−位の置換基の性質に関して類似の選択がで
きる。 ６−カルボキシヘキサ−２−エニル基の変形は
最初から変形基を導入することによつておこなつ
てもよいし、合成の過程ある最後の段階での変形
によつておこなつてもよく、エステルの形成は例
えば先に述べた段階でおこない、またアミドは同
様にして常套の操作によつて調製する。実際、上
記の種々の変形をおこなう操作はプロスタグラン
ジン化学に関する多数の文献から明らかである。
従つて、例えば６−カルボキシヘキシル基を含有
する化合物（ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン類
の場合）を調製する一つの簡便な経路には、化合
物(8)が得られるように飽和環を形成されるのに用
いられる還元段階を後でおこなつて環の二重結合
と６−カルボキシヘキサ−2′Z−エニル基の二重
結合を飽和させる経路が含まれる。ビシクロ
〔２，２，１〕ヘプタ−2Z−エンの場合には、相
当する５−（6′−カルボキシヘキシル），−６ホル
ミル化合物を８−カルボキシ−１−ホルミル−オ
クタ−１−エンとシクロペンタジエンとのデイー
ルス−アルダー反応によつて調製してもよい。
（得られるトランス異性体の分離は必要である。） 上述の方法は、本発明による化合物の調製に用
いてもよい唯一の方法ではなく、プロスタグラン
ジン化学の分野における当業者に明らかなように
種々の別の方法を用いてもよい。 本発明による化合物は、生体外で安定なTXA₂
模擬品（mimic）である15S−ヒドロキシ−11α
−9α−（エポキシメタノ）−プロスタ−5Z，13E−
ジエノン酸〔11，９−（エポキシメタノ）PGH₂〕
のヒトの血小板に対する集合活性（aggregatory
activity）を抑制する。このような抑制は該化合
物がトロンボキサン・アンタゴニスト
（antagonists）になるためと考えられ、以下便宜
上、化合物の活性はこの用語を用いて議論する。
本発明による好ましい化合物は純然たるアンタゴ
ニスト活性を示す。本出願人が同日で出願した係
属出願第80／500131号明細書に記載され請求され
ている関連化合物〔本発明化合物中の＝Ｎ−
NHCO−（NH）_a−基は＝Ｎ−Ｏ−基でおきかえ
られる〕はある種の試験、例えばウサギの大動脈
ストリツプ上での11，９−（エポキシメタノ）
PGH₂の収縮活性に基づく試験においては不完全
なアゴニスト活性を示すが、血小板試験において
はアンタゴニストである。より純然たるアンタゴ
ニスト活性をこれらの化合物に賦与する構造的特
徴は該出願に記載されている。しかしながら、本
発明による化合物は一般に純然たるアンタゴニス
ト活性からはずれる傾向はほとんど示さない。本
発明による化合物はモルモツトの気管筋において
も活性を示した。 ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エ
ニル）−６−エキソ−（Ｎ−ｐ−フルオロベンゾイ
ル−ヒドラゾノメチル）−ビシクロ［２，２，１］
ヘプタン｛この場合、６−位の置換基はＮ−ｐ−
フルオロベンズアミド−カルボキサルジミンまた
はＮ−ｐ−（フルオロベンズアミド）−イミノメチ
ル基として命名してもよい｝および５−エンド−
（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エニル）−６−エ
キソ−［Ｎ−（フエニルカルバモイル）−ヒドラゾ
ノメチル］−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン
｛この場合、６−位の置換基はＮ−フエニルウレ
イド−カルボキサルジミンまたはＮ−（フエニル
ウレイド）−イミノメチル基として命名してもよ
い｝のような好ましい化合物は血小板試験ではア
ンタゴニストであり、血小板酵素系によつて
TXA₂へ変換されるアルギドン酸の集合作用を妨
げ、またTXA₂に不感性な系（non−TXA₂−
sensitive systems）を経て作用するADPの集合
作用を妨げるかまたは妨げない。さらにこれらの
化合物はウサギの大動脈ストリツプ試験において
は純然たるアンタゴニストであり、α−アドレノ
セプター（α−adrenoceptors）に作用するノル
アドレナリンの収縮作用を妨げない。 本発明による合成物は血栓症（thrombotic
disorders）およびアナフイラキシス病状
（anaphylactic disease states）の治療において、
例えば喘息等の治療の気管支拡張剤
（bronchodilators）として重要である。さらにま
た抗炎症剤としても使用できる。特定の化合物の
示す活性の範囲は変化し、ある化合物はこれらの
適用のうちの一つに対して特に重要で、別の化合
物は他の適用において特に重要であることが認め
られるであろう。化合物を変形させて別の利点を
もたせることができる。従つて、例えばここで述
べられる環不飽和化合物は、一般にこれと類似の
活性を有する環飽和化合物よりも通常不安定であ
る。さらに、６−カルボキシヘキサ−２−エニル
基のエステルまたは他の誘導体は遊離のカルボキ
シ基を含有する化合物に生体内で変換されること
によつておそい解放蓄積質（release depot）の
調製に関して利点を有する。もつともエステルの
水への溶解度が低いことは考慮されなければなら
ない。 このような化合物は種々の方法（通常は生理学
的に許容される希釈剤またはキヤリヤーを用い
る）によつて動物、特にヒトに投与するための薬
剤として用いるために配合してもよい。このよう
な化合物は例えば非経口投与の場合には水性また
は油性の溶液またはエマルジヨンとして用いても
よく、従つて殺菌され、発熱原（pyrogen）を含
んでいないのが好ましい。５−位の置換基の末端
が遊離のカルボキシ基である化合物の水溶液を調
製するには塩を形成させて補助してもよい。これ
らの化合物は経口投与の場合には、常套の固体キ
ヤリヤー、例えば澱粉、ラクトーゼ、デキストリ
ンおよびステアリン酸マグネシウムの存在下で配
合してもよい。他の配合形態はエーロゾル、座
薬、オブラート等であり、また局部的な治療には
適当なクリームまたはドロツプとしてもよい。活
性度、配合方法および投与方法が異なるために困
難な投与量の厳密な限定には触れることなく若干
の一般的な指針を示す。トロンボキサン・アンタ
ゴニストを引起こす全身的な投与の場合、提案さ
れる標準的な一日の投与量は体重１Kgあたり約
0.1mg〜約10mg、特に約１mg〜約５mgの範囲であ
る（人間の平均体重は約70Kg）。しかしながら、
この範囲を越える投与量も考慮してもよく、また
一日の投与量を２回またはそれ以上に分けてもよ
いことが認められるであろう。 本発明を以下の実施例によつて説明する。 本発明による化合物は本出願人が同日で出願し
た係属出願第80／500131号明細書に記載され請求
されている化合物〔本発明化合物中の＝Ｎ−
NHCO−（NH）_a−基を＝Ｎ−Ｏ−基で置き換え
たもの〕と関連する。分子の共通部分においても
たらされてもよいさらに別の変形例が該出願に見
出される。このような化合物は主として上記の異
性形態を有しているが、少量の他の異性体、特に
５−エンド，６−エンド異性体が存在する。種々
の化合物は全てラセミ体として得られる。実施例
１のサブセクシヨンで用いる番号は本明細書の実
施例の次に反応図式で用いたものに従う。類似体
に関する実施例２のサブセクシヨンにおいても、
環飽和化合物は同様の番号を付す。 実施例 １ ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エ
ニル）−６−エキソ−（Ｎ−ｐ−フルオロベンゾ
イルヒドラゾノメチル）−ビシクロ〔２，２，
１〕ヘプタン (1) マレインアルデヒド酸擬−エチルエステル 再蒸留したフラン−２−アルデヒド30ｇを乾
燥エタノール600mlと混合し、これにメチレン
ブル−300mgを添加する。乾燥空気を溶液中に
静かに吹き込み、シリカゲル／エーテル系のt.
l.c.が出発物質を実質上示さなくなるまで300W
タングステンランプを約２日間照射する。次い
で溶液を五酸化バナジウムと共に４時間撹拌し
た後、過し、溶媒を減圧下で除去する。残留
油状物を高真空下で蒸留し、油状物（b.p.90〜
92℃／0.2mm）として表記化合物を得た（23.6
ｇ、76％） (2) マレインアルデヒド酸擬−エチルエステルと
シクロペンタジエンとのデイールス−アルダー
反応 分解蒸留したばかりのシクロペンタジエン
（9.0ｇ）を擬エステル(1)11.0ｇと混合する。穏
やかな発熱がみられ、混合物を一夜放置する。
N.M.R.スペクトルは付加物(2)が完全に形成さ
れたことを示した。この付加物はさらに精製す
ることなく次の段階で使用した。 (3) ５−エンド−エトキシカルボニル−６−エキ
ソ−ジエトキシメチル−ビシクロ〔２，２，
１〕ヘプタ−2Z−エン デイールス−アルダー付加物(2)（10ｇ）をト
リエチルオルトホーメート（10ml）、乾燥エタ
ノール（100ml）および濃硫酸（１ml）から成
る混合物で加熱する。混合物は黒ずみ、12時間
後に冷却し、無水炭酸カリウム（５ｇ）および
エーテル（150ml）で処理する。水をゆつくり
と添加し、十分混合して酸を中和する。生成物
をエーテルで抽出し、水洗後蒸留して表記化合
物を油状物（b.p.115〜120℃／0.3mm）として得
た（7.3ｇ、63％）。 (4) ５−エンド−カルボキシエチル−６−エキソ
−ジエトキシメチル−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン ５−エンド−エトキシカルボニル−６−エキ
ソ−ジエトキシメチル−ビシクロ〔２，２，
１〕ヘプタ−２−エン（30ｇ）をエタノール
200mlに溶解させ、炭担持パラジウム（10％）
0.3ｇを加える。室温で１気圧の水素ガスを通
じ、混合物を激しく撹拌する。１モル当量の水
素ガスを吸収させ、セライトパツドを通す過
によつて触媒を除去することにより生成物を分
離し、次いで液の蒸発により表記化合物を油
状物（b.p.105〜110℃／1.5mm）として定量的に
得た。 (5) ５−エンド−ヒドロキシメチル−６−エキソ
−ジエトキシメチル−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン エステル(4)（27ｇ）をエーテル中の10％過剰
の水素化リチウムアルミニウム（2.1ｇ）に還
流温度で撹拌しながら加える。添加後、混合物
を１時間沸騰させ、次いで湿潤エーテルを加え
て急冷させた後、水酸化ナトリウムの５％水溶
液を加えてアルミニウム塩を沈殿させる。無色
の有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
過し、蒸発させて表記化合物を油状物として得
た（20ｇ、91％）。 (6) ５−エンド−シアノメチル−６−エキソ−ジ
エトキシ−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン 最少量の乾燥ピリジン中のアルコール(5)（20
ｇ）を乾燥ピリジン130ml中のｐ−トルエンス
ルホニルクロリド20ｇに０℃で撹拌しながらゆ
つくりと添加する。混合物を５℃で一夜保つた
後、水−氷混合物へ注ぎ込む。得られた沈殿物
を別し、乾燥してアルコールのトシレートエ
ステルを灰色かかつた白色固体〔mp84〜86℃
（分解）〕として得た（収率85％）。 ジメチルスルホキシド15ml中のトシレート
（14ｇ）を、ジメチルスルホキシド20ml中の乾
燥青酸カリウム５ｇへ加える。混合物を窒素雰
囲気下で撹拌し、温度を１時間かけて110℃ま
でゆつくり上昇させる。５時間後、反応混合物
を冷却し、水中へ注ぐ。生成物をエーテル抽出
によつて分離し、蒸留精製（b.p.115〜126℃／
1.5mm）によつて表記化合物を得た（7.8ｇ、90
％）。 (7) ６−エキソ−ジエトキシメチル−５−エンド
−ホルミルメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘ
プタン シアノ化合物(6)（20ｇ）を乾燥トルエン200
ml中−15℃で窒素雰囲気下において撹拌する。
水素化ジ−イソブチルアルミニウム（1Mヘキ
サン溶液113ml）を原料物質へ25分間かけて添
加し、混合物を室温まで放置する。１時間後、
メタノール（30ml）を注意深く添加し、次いで
酒石酸水素ナトリウムの飽和水溶液400mlを加
える。混合物を撹拌して40℃で２時間加熱す
る。上部の有機層を分離し、水相を酢酸エチル
でさらに抽出する。まぜあわせた有機溶液を乾
燥し（MgSO₄）、溶媒を除去して黄色の油状物
を得る。これをベンゼンを用いるフロリシル
（Florisil）上でのクロマトグラフイーにかけ、
表記化合物を無色の油状物〔ν′max（膜）：1725
cm^-1〕として得た（17.2ｇ、85％）。 (8) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−
エニル）−６−エキソ−ジエトキシメチル−ビ
シクロ〔２，２，１〕ヘプタン （４−カルボキシ−ｎ−ブチル）−トリフエ
ニルホスホニウムブロマイド（23.3ｇ）を真空
下75℃で2.5時間乾燥する。得られた白色固体
を冷却し、真空を乾燥窒素で置き換え、ジメチ
ルスルホキシド30mlを加える。ジメチルスルホ
キシド（50ml）中のジメシルナトリウム2M溶
液をゆつくりと添加してゆき、混合物は水浴を
用いて25℃に保つ。15分後、アルデヒド(7)
（5.0ｇ）を生成した深紅色のイリドに加える。
混合物を一夜撹拌後、溶媒を真空下55〜60℃で
除去する。残渣を水に溶解し、水相をエーテル
で抽出し、次いで2NのHClを用いてPH４に注
意深く酸性化する。沈殿物をエーテルで抽出
し、エーテル溶液を乾燥し、濃縮して表記化合
物を油状物として得た（3.7ｇ、55％）。 (9) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−
エニル）−６−エキソ−ホルミル−ビシクロ
〔２，２，１〕ヘプタン 酸アセタール(8)（1.8ｇ）をクロロホルム200
ml中に溶解させ、濃塩酸50mlを添加して２相系
を形成させる。混合物を90分間激しく撹拌した
後、エーテルで抽出し、このエーテル溶液を乾
燥し濃縮する。残渣油状物を珪酸クロマトグラ
フイーによつて精製する。該油状物をヘキサン
を用いてカラム｛ユニシル（Unisil）珪酸〔ク
ラークソン・ケミカル社（Clarkson Chemical
Co.）、米国〕10ｇをヘキサン中でスラリー化
し、これをガラスクロマトグラフイーカラム中
へ注いで調製したもの｝にかけ、ヘキサン中の
ジエチルエーテルの割合を純粋なジエチルエー
テルまで割加させて溶離をおこなう。このクロ
マトグラフイーによつて表記化合物を無色油状
物〔ν（膜）：757，1715（ブロード），2700cm
^-1；δ（90mHz，CDCl₃）1.2〜2.6（18H，ｍ）、
5.4（2H，ｍ）、9.6（1H，ｄ）〕として得た（1.4
ｇ、83％）。 注：この化合物は非常に簡単にジメチルアセタ
ールを形成するのでメタノールと接触させな
いように注意すべきである。 (10) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−
エニル）−６−エキソ−（Ｎ−ｐ−フルオロベン
ゾイルヒドラゾノメチル）−ビシクロ〔２，２，
１〕ヘプタン アルデヒド酸(9)（100mg）をテトラヒドロフ
ラン（５ml）中ｐ−フルオロ安息香酸ヒドラジ
ド（40mg）と共に40℃で1.5時間加熱する。溶
媒を蒸発させ、残渣油状物を珪酸クロマトグラ
フイーによつて精製する。該油状物をヘキサン
を用いてカラム〔ユニシル珪酸（クラ−クソ
ン・ケミカル社，米国）10ｇをヘキサン中でス
ラリー化し、これをガラスクロマトグラフイー
カラム中へ注いで調製したもの〕にかけ、ヘキ
サン中のジエチルエーテルの割合を純粋なジエ
チルエーテルまで増加させて溶離をおこなう。
このクロマトグラフイーによつて表記化合物を
エーテルに容易に溶けない油状物〔λ_nax
（CH₃OH）254nｍ，ε_nax12350〕として得た
（27mg）。メチルエステルトリメチルシリルエー
テル誘導体はガスクロマトグラフイーマススペ
クトロスコピーにおいて単一のピークとして表
われ、M⁺472を示した。 ｐ−フルオロ安息香酸ヒドラジドは次の様に
して調製する。エチルｐ−フルオロベンゾエー
ト（8.4ｇ）を水和ヒドラジン（3.75ｇ）と共
に３時間還流する。混合物を冷却し、エーテル
を加え、ｐ−フルオロ安息香酸ヒドラジドの沈
殿物（3.2ｇ）を別し、エーテル洗浄した後、
乾燥する（m.p.149〜151℃）。 実施例 ２ ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エ
ニル）−６−エキソ−（Ｎ−ｐ−フルオロベンゾ
イルヒドラゾノメチル）−ビシクロ〔２，２，
１〕ヘプタ−2Z−エン (1)、(2)、(3) ５−エンド−エトキシカルボニル−
６−エキソ−ジエトキシメチル−ビシクロ
〔２，２，１〕ヘプタ−2Z−エン マレインアルデヒド酸擬−エチルエステルを
実施例１(1)に記載したようにして調製し、実施
例１(2)に記載したようにしてシクロペンタジエ
ンとデイールス−アルダー反応させる。デイー
ルス−アルダー付加物を実施例１(3)に記載した
ように酸性条件下でエタノールで処理し５−エ
ンド−エトキシカルボニル−６−エキソ−ジエ
トキシメチル−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ
−2Z−エン(3)を得る。 (5) ５−エンド−ヒドロキシメチル−６−エキソ
−ジエトキシメチル−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタ−2Z−エン エーテル中のエステル(3)を還流温度で撹拌し
ながらエーテル中の水素化リチウムアルミニウ
ム（10％過剰）に加える。反応は湿潤エーテル
を用いて停止させ、次いで水酸化ナトリウムの
５％水溶液を用いてアルミニウムを沈殿させ
る。無色の有機相を過し、無水炭酸カリウム
で乾燥し、得られたアルコール（収率85〜90
％）を次の段階でそのまま使用した。 (6) ５−エンド−シアノメチル−６−エキソ−ジ
エトキシメチル−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプ
タ−2Z−エン 乾燥ピリジン15ml中のアルコール(5)（７ｇ）
を０℃でピリジン（45ml）中のｐ−トルエンス
ルホニルクロライド（7.5ｇ）にゆつくりと加
える。混合物を10℃で一夜保つた後、激しく振
とうしながら氷上に注いで急冷する。生成物を
エーテルで抽出し、水、炭酸ナトリウム0.1M
溶液および塩水を用いて連続的に洗浄し、次い
で乾燥し（K₂CO₃）、溶媒を除去し、アルコー
ルのトシレートエステルを無色の油状物として
高収率で得た。 ジメチルスルホキシド（15ml）中のトシレー
トエステル（12ｇ）をジメチルスルホキシド
（20ml）中の青酸カリウムに撹拌しながら加え
る。混合物を窒素雰囲気下100℃で６時間加熱
し、冷却後、水の中へ注ぎ生成物をエーテル中
に取り込む。溶媒を除去し、残渣を蒸留するこ
とによつて（b.p.112〜124℃／1.8mm）表記化合
物を油状物として得た（6.6ｇ、88％）。 (7) ６−エキソ−ジエトキシメチル−５−エンド
−ホルミルメチル−ビシクロ［２，２，１］ヘ
プタ−2Z−エン このアルデヒドは実施例１の環状飽和化合物
に準拠し、係属中の出願第80／500131号明細書
に記載のようにしてシアノ化合物(6)から調製さ
れる。 (8) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−
エニル）−６−エキソ−ジエトキシメチル−ビ
シクロ［２，２，１］ヘプタ−2Z−エン （４−カルボキシル−ｎ−ブチル）−トリフ
エニルホスホニウムブロマイド（7.0ｇ）を真
空下75℃で90分間乾燥する。白色固体を冷却
し、真空を乾燥窒素で置き換え、ジメチルスル
ホキシド（10ml）を加えた後、2Mのジメシル
ナトリウムのジメチルスルホキシド溶液15mlを
添加する。温度を25℃に保ち、アルデヒド(7)
（1.5ｇ）を深紅色のイリド溶液に添加する。一
夜撹拌後、溶媒を真空下55〜60℃で除去する。
残渣を水に溶解し、エーテルで抽出後、水相を
2NのHClを用いてPH４まで注意深く酸性化す
る。混合物をエーテルで抽出し、エーテル溶液
を乾燥し、濃縮して表記化合物を油状物として
得た（1.34ｇ、66％）。 (9′) ５−エンド−（6′−メトキシカルボニルヘキ
サ−2′Z−エニル）−６−エキソ−ホルミル−ビ
シクロ〔２，２，１〕ヘプタ−2Z−エン エーテル中の酸アセタール(8)（５ｇ）を過剰
のジアゾメタンエーテル溶液で処理してメチル
エステルを形成させ、次いで該化合物をクロロ
ホルム215ml中に溶解させ、濃塩酸（55ml）を
添加して２相系を形成させることによつてケタ
ール保護基を除く。混合物を90分間激しく撹拌
し、反応の完結はg.l.c.によつて検査した。混
合物をエーテルで抽出し、エーテル溶液を乾燥
し濃縮して表記化合物を油状物として得た
（3.38ｇ、90％）。 (10′) ５−エンド−（6′−メトキシカルボニルヘ
キサ−2′Z−エニル）−６−エキソ−（Ｎ−ｐ−
フルオロベンゾイルヒドラゾノメチル）−ビシ
クロ〔２，２，１〕ヘプタ−2Z−エン アルデヒドエステル（9′）（100mg）をテトラ
ヒドロフラン（５ml）中でｐ−フルオロ安息香
酸ヒドラジド（40mg）と共に40℃で1.5時間加
熱する。溶媒を蒸発させ、残渣油状物を珪酸ク
ロマトグラフイーによつて精製する。該油状物
はヘキサンを用いてカラム〔ユニシル珪酸（ク
ラークソン・ケミカル社，米国）10ｇをヘキサ
ン中でスラリー化し、ガラスクロマトグラフイ
ーカラム中に注いで調製したもの〕にかけ、ヘ
キサン中のジエチルエーテルの割合を純粋なジ
エチルエーテルまで増加させることによつて溶
離をおこなう。クロマトグラフイーによつて表
記化合物を油状物として得た。 (10) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−
エニル）−６−エキソ−（Ｎ−ｐ−フルオロベン
ゾイルヒドラゾノメチル）−ビシクロ〔２，２，
１〕ヘプタ−2Z−エン 化合物（10′）のエステル分解をメタノール
水溶液中で青酸カリウム（0.1N）と共に40℃
で３時間加熱することによつておこなう。生成
物は珪酸クロマトグラフイーによつて精製する
〔ヘキサンを用いてウニシル珪酸カラム（10ｇ）
にかけ、ヘキサン中のジエチルエーテルの割合
を純粋なジエチルエーテルまで増加させること
によつて溶離をおこなう〕。クロマトグラフイ
ーによつて表記化合物を油状物として得た。 実施例 ３ ５−エンド−（6′−カルボキシ−2′Z−エニル）
−６−エキソ−［Ｎ−（フエニルカルバモイル）
−ヒドラゾノメチル］−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エ
ニル−６−エキソ−ホルミル）−ビシクロ〔２，
２，１〕ヘプタン〔実施例１(9)に記載したように
して調製したもの：100mg〕をテトラヒドロフラ
ン中でフエニルセミカルバジド（80mg）と共に40
℃で２時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を実
施例１(10)に記載したようにして珪酸クロマトグラ
フイーにかけ、次いでネドツクス（Nedox）
1114酸化オレフインによつて20％ｗ／ｗまで置換
したセフアデエツクス（Sephadex）LH20カラ
ム（400×15mm）を用い、酢酸0.1％ｖ／ｖを含有
するジクロロエタン／ヘキサン／エタノール
（100：100：5v／ｖ／ｖ）を使用して流速12ml／
時で溶離する液−ゲル分配クロマトグラフイーに
よつて精製する。クロマトグラフイーによつて表
記化合物を油状物〔λ_nax（CH₃OH）248.5nｍ，
ε_nax23500〕として得た（64mg）。 フエニルセミカルバジドを次の様にして調製す
る。エチル−Ｎ−フエニルカルバメート（8.25
ｇ）を水和ヒドラジン（3.75ｇ）と共に３時間還
流する。混合物を蒸発乾燥させ、残渣をエーテル
で処理し、固体状フエニルセミカルバジド（1.5
ｇ）を別し、エーテルで洗浄後、乾燥させた
（m.p.122〜124℃）。 実施例 ４ ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エ
ニル）−６−エキソ−［1′−（ｐ−フルオロベン
ゾイルヒドラゾノ−エチル］−ビシクロ［２，
２，１］ヘプタン (1) ５−エンド（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−
エニル）−６−エキソ−（1′−ヒドロキシエチ
ル）ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エ
ニル）−６−エキソ−ホルミル−ビシクロ〔２，
２，１〕ヘプタンを実施例１(9)に記載されたよ
うにして調製する。このアルデヒド（250mg、
１ｍ mole）を０℃で乾燥テトヒドロフラン
（10ml）中に溶解させ、窒素雰囲気下30分間撹
拌しながらエーテル中のメチルマグネシウムア
イオダイド1M溶液で処理する。混合物を窒素
雰囲気下で一夜撹拌し、室温になるまで放置す
る。反応は希塩酸を添加して停止させ、生成物
をエーテルで抽出し（3X）、エーテル溶液を乾
燥、蒸発させて表記化合物を油状物として得た
（200mg）。少量の試料を処理してメチルエステ
ルトリメチルシリルエーテルを調製して、ガス
クロマトグラフイー・マススペクトロスコピー
（３％OVIカラム）にかけたところ、炭素値
（corbon value）18.2、M⁺352、基準ピーク117
を示した。 大部分の油状生成物はネドツクス1114酸化オ
レフインで20％ｗ／ｗまで置換したセフアデエ
ツクスLH20カラム〔リピデエツクス
（Lipidex）〕および氷酢酸を全量の0.1％含有す
る混合溶媒ヘキサン／１，２−ジクロロエタ
ン／エタノール（100：100：5v／ｖ／ｖ）を
使用するクロマトグラフイーにかけ、溶出液か
ら２種の第二級アルコール異性体（新たに導入
された不整炭素−^* Ｃ HOH・CH₃におけるコン
フイグレーシヨンが異なる）を得た。これらの
異性体のCDCl₃中でのnmrスペクトロスコピー
は次のδ値を与えた。 溶出した第一の異性体：7.3（s.ブロード、
1H，ＯＨ）；5.45（m.、2H、オレフイン性
Ｈ）；3.6（ｍ−ｑ×ｄ：1H、−ＣＨOH）、2.5〜
1.0（ｍ：21H、脂肪族性Ｈ）；1.2（ｄ，ＣＨ ₃、
識別可能）。 溶出した第二の異性体：7.8（s.ブロード、
1H、ＯＨ）；5.4（m.2H、オレフイン性Ｈ）；
3.55（ｍ−ｑ×ｄ、1H、−ＣＨOH）；2.5〜1.0
（ｍ，18H、脂肪族性Ｈ）；1.2（ｄ，ＣＨ ₃識別
可能）。 (2) ５−エンド（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−
エニル）−６−エキソ−アセチル−ビシクロ
〔２，２，１〕ヘプタン 上記(1)の手順を繰返し、アルデヒド600mgか
ら２種のアルコール異性体混合物500mgを得た。
この混合物を純粋なアセトン（15ml）中に溶解
し、この溶液を０℃まで冷却する。この冷却溶
液にジヨーンズ試薬（無水クロム酸26.7ｇを濃
硫酸23mlに溶解させ、これを水100mlで希釈し
た後、過して調整したもの）600μを激し
く撹拌しながら15分間かけてゆつくりと添加す
る。さらに０℃で10分間撹拌させた後、混合物
を水の中へ注ぎ、生成物をエーテルで抽出す
る。このエーテル溶液を乾燥、蒸発させ表記化
合物を油状物として得た（ホルミル化合物から
の全収率約75％）。このメチルエステルについ
てのG.C.M.S.（３％OVI）は炭素値17.15、
M⁺278および基準ピーク43／137を与えた。
CDCl₃中でのnmrスペクトロスコピーは次のδ
値を与えた：10.0（s.ブロード、1H、COO
Ｈ）；5.4（ｍ，2H，オレフイン性Ｈ）；2.8〜1.1
（ｍ，21H，脂肪族性Ｈ）；2.2（ｓ，ＣＨ ₃−CO、
識別可能）。 (3) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−
エニル）−６−エキソ−［1′−（ｐ−フルオロベ
ンゾイル−ヒドラゾノ）エチル］−ビシクロ
〔２，２，１〕ヘプタン ケトン(2)を実施例１に記載した手順によつて
乾燥ピリジン中でｐ−フルオロ安息香酸ヒドラ
ジドと反応させ、反応混合物をそこに記載され
たようにして処理して表化合物を得た。 注：上記手順の変形では、(3)におけるピリジン
中でのｐ−フルオロ安息香酸ヒドラジドとの
反応を実施例３におけるテトラヒドロフラン
中でのフエニルセミカルバジドとの反応にお
きかえると、６−エキソ−｛1′−［Ｎ−（フエ
ニルカルバモイル）−ビドラゾノ］−エサル置
換基を有する相当する化合物が得られる。 実施例 ５ 他の６−エキソ−｛1′−［Ｎ−（フエニルカルバ
モイル）−ヒドラゾノ］−エチル｝ 表−１に示す置換基を有する次式で表わされる
化合物は適当なヒドラジドを用い、実施例１のよ
うにして調製する。 比較のため、実施例１および３による化合物に
ついてのデータもこの表に含める。所望により遊
離酸は加温してメタノール溶液とし、必要に応じ
NaHCO₃を加え、次いで過剰のジアゾメタンの
エーテル溶液をこのメタノール溶液に加え、放置
し、溶媒を除去することによつてメチルエステル
に変換してもよい。 UVデータはメタノール中でのスペクトルの主
要なピークに関するもので、MSデータは直接導
入によつて得られた値に関する。 【表】 表１の大部分の化合物についてのn.m.r.データ
は次の表２に示す。すべての値はCDCl₃溶液中で
のもので（CH₃）₄Siを基準とする。「カルボイミ
ノ（carbimino）プロトン」という用語は環の６
−位に結合した炭素原子に付いたプロトンの同定
に用い、また「ヒドラゾノ（hydrazono）プロト
ン」という用語は＝Ｎ−NH−基のプロトンを同
定するのに用いる。 【表】 実施例 ６ ５−エンド−（6′−カルボキシヘキシル）−６−
エキソ−［Ｎ−（フエニルカルバモイル）−ヒド
ラゾノメチル］−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプ
タン (1) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキシル）−６
−エキソ−ホルミル−ビシクロ〔２，２，１〕
ヘプタン ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−
エニル）−６−エキソ−ジエトキシメチル−ビ
シクロ〔２，２，１〕ヘプタンを実施例１(8)の
ようにして調製する。この酸／アセタール
（300mg）を無水エタノール（10ml）中で10％パ
ラジウム炭（50mg）と共に、水素ガスを連続的
に通しながら30分間撹拌する。触媒はワツトマ
ン50番円形紙を用いて去し、エタノールを
真空下で除去する。油状残渣としての５−エン
ド−（6′−カルボキシヘキシル）−６−エキソ−
ジエトキシメチル−ビシクロ〔２，２，１〕ヘ
プタンをCHCl₃（50ml）中に溶解させ、2Nの塩
酸（50ml）を添加し、２相系を室温で６時間撹
拌する。水（100ml）を加え、次いでジエチル
エーテル（150ml）を加え、激しく振とうした
後、有機相を分離する。水相をさらにジエチル
エーテル150mlを用いて抽出し、両方の抽出物
をまぜあわせる。乾燥させた溶液からジエチル
エーテルを蒸発させ、５−エンド−（6′−カル
ボキシヘキシル）−６−エキソ−ホルミル−ビ
シクロ〔２，２，１〕ヘプタンを抽状物〔ν_nax
（膜）1715cm^-1（ブロード）；M.S.（メチルエス
テル）：M⁺／M⁺ ₊₁266／267−単一ピーク；δ
（CDCl₃）1.1〜2.6（22H，脂肪族性Ｈ）、9.6（ｄ，
1H、ＣＨＯ）、10.0（ブロード、COOＨ）〕とし
て得た（152mg）。 (2) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキシル）−６
−エキソ−［Ｎ−（フエニルカルバモイル）−ヒ
ドラゾノメチル］−ビシクロ〔２，２，１〕ヘ
プタン アルデヒド／酸(1)（50mg）を実施例３に記載
した手順によりフエニルセミカルバジドとテト
ラヒドロフラン中で反応させ、反応混合物をそ
こに記載の手順によつて処理して表記化合物を
油状物〔λ_nax（CH₃OH）248nｍ，ε_nax15750；
MS（遊離酸の直接導入）：M⁺385〕として得た
（クロマトグラフイー後、48mg、63％）。 実施例 ７ 生物活性試験 実施例１〜６において記載した種々の化合物を
ヒトの血小板系およびウサギの大動脈系における
生物活性について試験した。 ヒトの血小板系 血小板に富んだ血漿を新鮮なクエン酸塩加した
（citrated）ヒトの血液から得た。PGH₂の11，９
−エポキシメタノ類似体（１×10^-7〜５×
10^-7M）の添加により、直ちに集合をおこし、光
透過（600nｍ）の増加として記録された。第二
の実験においては、個々の化合物はPGH₂類似体
を添加する５分前に加える。PGH₂類似体の添加
量はアンタゴニストが存在しないときに得られる
レベルに対して類似の応答をするレベルまで増加
させる。化合物に対する親和定数（affinity
constant）K_Bは質量作用の法則に基づいたガド
ウム−シルト式（Gaddum−Schild Equation）
によつて計算される。 DR−１＝〔Ｂ〕×K_B DR：投与量比 〔Ｂ〕：化合物のモル濃度 ウサギの大動脈系 胸部大動脈のらせん形ストリツプをクレーブス
−ヘンセライト溶液（Kreb's−Henseleit
solution）中に懸濁させ、37℃で95％O₂／５％
CO₂を通気する。張力変化をグラス（Grass）
FTO3力変換器を用いて記録する。最初は、11，
９−（エポキシメタノ）PGH₂（２×10^-9，１×
10^-8，５×10^-8および2.5×10^-7M）に対する蓄積
投与応答曲線（cumulative dose response
curves）を得る。第二の実験においては、個々の
化合物を一連のアゴニストの投与添加の30分前に
添加する。親和定数を上記のように計算する。 表−１の種々の化合物および実施例６の化合物
に対して得られた典型的な結果を表−３に示す。
比較基準としての効力のあるムスカリン受容体ア
ンタゴニスト・アトロフイン（atrophine）の親
和定数は１×10⁹l／moleである。 【表】 【表】 【表】 実施例 ８ ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エ
ニル）−６−エキソ−｛1′−［Ｎ−（フエニルカル
バモイル）−ヒドラゾノ］−プロピル｝−ビシク
ロ［２，２，１］ヘプタン (1) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−
エニル）−６−エキソ−（1′−ヒドロキシプロピ
ル）−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン 実施例１(9)に記載のようにして調製した５−
エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エニ
ル）−６−エキソ−ホルミル−ビシクロ［２，
２，１］ヘプタン600mgを０℃において乾燥テ
トラヒドロフラン（25ml）に溶解させ、該溶液
を、エチルマグネシウムブロミドの0.5Mエー
テル溶液10mlを用いて窒素雰囲気下で撹拌しな
がら30分間処理する。この溶液を室温まで温め
た後、希塩酸を用いて処理し、生成物をエーテ
ルを用いて抽出する（３×）。このエーテル抽
出物を乾燥させた後、蒸発処理に付すことによ
つて標記化合物をオイルとして得る。少量の試
料からメチルエステルトリメチルシリルエーテ
ルを調製し、これをガスクロマトグラフイー・
マススペクトロスコピーにかけることによつて
M⁺366と共にｍ／ｅが337（Ｍ−29）、276（Ｍ−
90）および131（C₂H₅・CH・OTMS）のデー
タを得る。 オイルのバルクをゲル分配クロマトグラフイ
ー処理に付す。ネドツクス（Nedox）1114オ
レフインオキシドを用いて20％ｗ／ｗまで置換
したセフアデツクスLH20［リピデツクス
（Lipidex）］をカラムとして使用し、また、ヘ
キサン100容量部、１，２−ジクロロエタン100
容量部、エタノール５容量部および氷酢酸0.1
容量％から成る混合物を溶離剤として使用す
る。生成物はクロマトグラフイーによつて２つ
の主要なゾーンに分離され、これらは、新たに
導入された不斉炭素原子（−CHOH・CH₃）
におけるコンフイグレーシヨンが異なる２種の
第２アルコール異性体に対応する。これらの異
性体をCDCl₃に溶解させてn.m.r.スペクトロス
コピーに付し、次のデータを得る。 最初に溶離した異性体：7.5（ブロード，2H）、
5.4（ｍ，2H）、3.22（ｄ×ｔ，1H）、2.5〜0.9
（ｍ，25H） 二番目に溶離した異性体：7.5（ブロード、
2H）、5.4（ｍ，2H）、3.40（ｍ，1H）、2.5〜
1.0（ｍ，25H）。 (2) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−
エニル）−６−エキソ−プロピオニル−ビシク
ロ［２，２，１］ヘプタン 第１のゾーンに対応する酸／アルコール(1)
145mgを、実施例４(2)に記載されたようにして、
アセトン中、０℃においてジヨーンズ試薬を用
いて酸化させることによつて標記化合物をオイ
ルとして95mg得る。 MS（メチルエステル）：M⁺292、ｍ／e235（Ｍ
−57）、151（Ｍ−141）（ガスクロマトグラフ
イーでは単一なピーク） δ（CDCl₃）：9.0（ブロード，1H）、5.35（ｍ，
2H）、2.7〜0.9（ｍ，23H） 第２のゾーンに対応するアルコール／酸(1)を
上記のように処理して同一の生成物を105mg得
る。 (3) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−
エニル）−６−エキソ−｛1′−［Ｎ−（フエニルカ
ルバモイル）−ヒドラゾノ］−プロピル｝−ビシ
クロ［２，２，１］ヘプタン (2)に記載のようにして調製した酸／ケトンを
実施例３に記載のようにしてフエニルセミカル
バジドと反応させ（但し、溶媒としてはテトラ
ヒドロフランの代わりにエタノールを使用す
る）、反応混合物も同様に処理して標記化合物
をオイルとして得る［λmax（CH₃OH）248n
ｍ、εmax23200；MS：M⁺411］。 実施例 ９ ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エ
ニル）−６−エキソ−｛1′−［Ｎ−（フエニルカル
バモイル）−ヒドラゾノ］−エチル｝−ビシクロ
［２，２，１］ヘプタ−2Z−エン (1) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−
エニル）−６−エキソ−ホルミル−ビシクロ
［２，２，１］ヘプタ−2Z−エン 実施例２(8)に記載のようにして調製した５−
エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エニ
ル）−６−エキソ−ジエトキシメチル−ビシク
ロ［２，２，１］ヘプタ−2Z−エンを実施例
１(9)に記載のようにして反応させて標記化合物
を得る［δ（CDCl₃）2.35（ｔ，2H）、2.88（ｍ，
1H）、3.04（ｍ，1H）、5.40（ｍ，2H）、6.20（ｍ，
2H）、9.78（ｄ，1H）、11.1（ブロード，1H）］。 (2) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−
エニル）−６−エキソ−（1′−ヒドロキシエチ
ル）−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−2Z−エ
ン ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−
エニル）−６−エキソ−ホルミル−ビシクロ
［２，２，１］ヘプタ−2Z−エンを実施例４(1)
に記載のようにしてメチルマグネシウムアイオ
ダイドと反応させ、反応混合物も同様に処理し
て、標記化合物を２種のアルコール異性体の混
合物として得る［MS（メチルエステルトリメ
チルシリルエーテル）：M⁺350、ｍ／e284（Ｍ−
66）、143（Ｍ−66−141）、117（CH₃・CH・
OTMS）；δ（CDCl₃）：2.80（ｍ，2H）、3.65
（ｍ，1H）、5.42（ｍ，2H）、6.12（ｍ，2H）、
6.23（ブロード，2H）］。 (3) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−
エニル）−６−エキソ−アセチル−ビシクロ
［２，２，１］ヘプタ−2Z−エン 上記(2)のようにして調製した酸／アルコール
を実施例４(2)に記載のようにして酸化を行つて
標記の化合物をオイルとして得る［MS（メチ
ルエステル）：M⁺276、ｍ／e211（Ｍ−65）、179
（Ｍ−65−32）；δ（CDCl₃）、2.22（ｓ，3H）、
2.86（ｍ，2H）、5.40（ｍ，2H）、6.20（ｍ，2H）、
9.5（ブロード，1H）］。 (4) ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−
エニル）−６−エキソ−｛1′−［Ｎ−フエニルカ
ルバモイル）−ヒドラゾノ］−エチル｝−ビシク
ロ［２，２，１］ヘプタ−2Z−エン (3)に記載のようにして調製した酸／ケトンを
実施例３に記載のようにしてフエニルセミカル
バジドと反応させ（但し、溶媒としてテトラヒ
ドロフランの代わりにエタノールを使用）、反
応混合物も同様にして処理することによつて標
記化合物をオイルとして45mg得る［λmax，
（CH₃OH）248nｍ、εmax21630；δ（CDCl₃）
2.00（ｓ，3H）、2.9（ｍ，2H）、5.4（ｍ，2H）、
6.22（ｍ，2H）、7.0〜7.6（ｍ，5H）、8.23（ブロ
ード，1H）、9.20（ブロード，1H）］。 実施例 10 急性毒性試験 ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エ
ニル）−６−エキソ−［Ｎ−（フエニルカルバモイ
ル）−ヒドラゾノメチル］−ビシクロ［２，２，
１］ヘプタン、 ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エ
ニル）−６−エキソ−（Ｎ−ｐ−メトキシベンゾイ
ル−ヒドラゾノメチル）−ビシクロ［２，２，１］
ヘプタン、 ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エ
ニル）−６−エキソ−（Ｎ−バレリルヒドラゾノメ
チル）−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンまたは ５−エンド−（6′−カルボキシヘキサ−2′Z−エ
ニル）−６−エキソ−［Ｎ−（3′−ジフエニルプロ
ピオニル）−ヒドラゾノメチル］−ビシクロ［２，
２，１］ヘプタン のナトリウム塩水溶液をそれぞれ６匹の成長マウ
ス（体重約25ｇ）に腹膜内注射によつと投与し
た。投与量は体重１Kgあたり該化合物が10mgにな
るようにした（コントロール群のマウスには塩水
のみを注射した）。 注射後、２時間にわたつて観察し、さらに３日
間にわたつて観察したところ（２回／日）、いず
れの投与群のマウスにも中毒症状はみられず、す
べてのマウスが試験の終了時まで生存した。