JPH0142938B2 - - Google Patents
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- JPH0142938B2 JPH0142938B2 JP59119000A JP11900084A JPH0142938B2 JP H0142938 B2 JPH0142938 B2 JP H0142938B2 JP 59119000 A JP59119000 A JP 59119000A JP 11900084 A JP11900084 A JP 11900084A JP H0142938 B2 JPH0142938 B2 JP H0142938B2
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は新規な13−アザ−14−オキソ−TxA2
類似化合物に関する。 さらに詳しく言えば、本発明は(1)トロンボキサ
ンA2（TxA2）に対して拮抗作用を有する新規な
13−アザ−14−オキソ−TxA2類似化合物、(2)そ
れらの製造方法、および(3)それらを有効成分とし
て含有するトロンボキサンA2起因疾患治療剤
（予防剤としての使用も含む）に関する。 ［従来の技術］ 1975年、ハンベルグ（Hamberg）らは血小板
内でプロスタグランジンG2がヘミアセタール誘
導体に変換される系において、不安定な中間体を
経ることを見出した［Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.
A.、72巻第８号、2994ページ参照のこと］。その
のち、この中間体はトロンボキサンA2（TxA2）
と命名され、次のような構造を有していることが
確認された。 TxA2には種々の生理作用、例えば血小板凝集
作用、動脈収縮作用、血栓形成作用があることが
見出され、炎症、血栓症、心筋硬塞等の疾病の一
因であると考えられている。 TxA2に対して拮抗作用を有する化合物とし
て、いくつかのTxA2類似体が提案されており、
例えば11a位の酸素原子および９，11−エポキシ
の酸素原子を炭素原子で置換えた化合物［特開昭
55−143930号参照］、ピナン骨核を有する化合物
［Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.、76巻６号、2566ペ
ージ］がある。 さらに最近になつて浜中らは13位を窒素原子に
置換えた一般式 ［式中、Ａは (i) −CH2−CH2−（CH2）n−、 (ii) cis−CH＝CH−（CH2）n−、 (iii) −CH2−Ｏ−（CH2）n−、または 【式】（各式中、ｍは１〜 ６の整数を表わし、(iv)の二重結合はＥ、Ｚまた
はEZを表わし、フエニレン基はｏ−、ｍ−ま
たはｐ−フエニレン基を表わす。）を表わし、
R10は水素原子または炭素数１〜12の直鎖また
は分枝鎖のアルキル基を表わし、R20はともに
水素原子を表わすか、ともにメチル基を表わ
し、R30は水酸基または水素原子を表わし、
R40は単結合または炭素数１〜５の直鎖または
分枝鎖のアルキレン基を表わし、R50は、 (i) 炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル、アルコキシまたはアルキルチオ基、 (ii) 無置換かまたは少なくとも１つの炭素数１
〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル基で置換
されているシクロアルキルまたはシクロアル
キルオキシ基、または 【式】（式中、Ｚは単結合、 酸素原子またはイオウ原子を表わし、R60は
水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１
〜５の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはア
ルコキシ基、トリハロメチル基、アミノ基ま
たは炭素数１〜５のモノまたはジアルキルア
ミノ基を表わす。） で示される基を表わし、 15位の炭素原子についている波線は、α
−またはβ−配置（すなわち、Ｓ−またはＲ
−配置）またはそれらの混合物（すなわち
RS）を表わす。ただし、R30が水酸基を表わ
し、R40が単結合を表わすときには、R50は
アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル
オキシまたはシクロアルキルチオ基は表わさ
ないものとする。］ で示される一群の13−アザ−TxA2類似化合物を
提案した［特開昭57−108046号、同57−24338号、
同58−13548号および同58−13551号明細書参照］。 ［発明の開示］ 本発明物らは、今回、13−アザトロンボキサン
類似化合物が有する「アミノ酸構造（一分子内に
カルボン酸とアミノ酸が存在する。）」をなくする
修飾体として、13位の２級アミンがアミドに変換
された新規なトロンボキサン類似化合物の合成に
成功した。本発明の13，14−アミド化合物は従来
のアミン化合物からは全く予期されない新規な化
学的構造を有する化合物である。 そして本発明化合物は従来の13−アザトロンボ
キサン類似化合物を有するTxA2に対する拮抗作
用は、そのまま保持したうえ、従来の類似体が有
する製剤上の欠点（溶解性等）を大きく改善する
ことを見出し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は一般式 ［式中、15位の炭素原子についている波線は、
α−またはβ−配置（すなわち、Ｓ−またはＲ−
配置）またはそれらの混合物（すなわちRSを表
わす。］ で示される新規な13−アザ−14−オキソ−TxA2
類似化合物、およびそれらのシクロデキストリン
包接化合物、およびその非毒性塩と、さらにそれ
らを有効成分として含有するトロンボキサンA2
起因疾患治療剤に関する。 なお、一般式（）で示される本発明化合物の
構造式は、８位、９位、11位がα−配置、12位が
β−配置である天然型の表示であるが、一般的に
認められているように、その鏡像体（エナンチオ
マー）および天然型とその鏡像体との混合物も包
含する。 ［本発明化合物の製造方法(1)］ 一般式（）で示される本発明化合物は、一般
式 で示されるアミンと、一般式 で示される酸を反応させ、アミド（ウレイド）結
合を形成させることにより得ることができる。 酸とアミンからアミド結合を形成させる反応は
公知であり、例えば (A) 混合酸無水物を用いる方法 (B) 酸ハライドを用いる方法 (C) DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）を
用いる方法 等が挙げられる。 これらの方法を具体的に説明すると、 (A) 混合酸無水物を用いる方法は、例えば一般式
（）で示される酸を、不活性有機溶媒（クロ
ロホルム）、塩化メチレン、ジエチルエーテル、
THF等）中または無溶媒で、三級アミン（ピ
リジン、トリエチルアミン、ピコリン等）の存
在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、ト
シルクロライド、メシルクロライド、オギザリ
ルクロライド等）または酸誘導体（クロロギ酸
エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０℃〜
40℃で反応させ、得られた混合酸無水物と一般
式（）で示されるアミンを不活性有機溶媒
（上記と同じ）中、０℃〜40℃で反応させるこ
とにより行なわれる。 (B) 酸ハライドを用いる方法は、例えば一般式
（）で示される酸を、不活性有機溶媒（上記
と同じ）中、または無溶媒で、酸ハライド（上
記と同じ）と−20℃〜還流温度で反応させ、得
られた酸ハライドを三級アミン（上記と同じ）
の存在下もしくは非存在下、一般式（）で示
されるアミンと不活性有機溶媒（上記と同じ）
中、０℃〜40℃で反応させることにより行なわ
れる。 (C) DDCを用いる方法は、例えば一般式（）
で示される酸と一般式（）で示されるアミン
を、不活性有機溶媒（上記と同じ）中、または
無溶媒で、三級アミン（上記と同じ）の存在下
もしくは非存在下、DDCを用いて０℃〜40℃
で反応させることにより行なわれる。 これら(A)、(B)および(C)の反応は、いずれも不活
性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件
で行なうことが好ましい。 一般式（）で示されるアミンは、一般式 で示されるアミドをケン化反応に付すことにより
得ることができる。 ケン化反応は公知であり、例えば(1)水と混和し
得る有機溶媒（THF、ジオキサン、エタノール、
メタノール等）中、アルカリ（水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等）の水溶液を用いるか、(2)
アルカノール（メタノール、エタノール等）中、
上記のアルカリを用いて無水条件で行なわれる。 これらの反応は通常−10℃〜100℃の温度で行
なわれる。 一般式（）で示される化合物は、次に示され
る一連の反応工程式に従つて合成することができ
る。 反応工程式［Ａ］中の各記号は、おのおの下記
の意味を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。 R6；テトラヒドロピラン−２−イル基、テトラ
ヒドロフラン−２−イル基または１−エトキシ
エチル基 R7；置換されていないか、もしくは炭素数１〜
４の直鎖または分枝鎖のアルキル基で置換され
ているフエニル基または炭素数１〜６のアルキ
ルまたはアルコキシ基 T1；ｐ−トルエンスルホニル基またはメタンス
ルホニル基 Ｄ；一般式−（CH2）n−または一般式
【式】で表わされる基 X1；ハロゲン原子 前記の反応工程式［Ａ］の各反応は、すべて公
知の反応であるが、簡単に説明すると、 工程［ａ］は付加反応であり、例えばパラホル
ムアルデヒドと一般式（）で示される化合物を
封管中で加熱することにより行なわれる。 工程［ｂ］は保護基の導入反応であり、例えば
適当な不活性有機溶媒（塩化メチレン等）中、縮
合剤（酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸等）の
存在下、２，３−ジヒドロピラン、２，３−ジヒ
ドロフランまたはエチルビニルエーテルを用いて
行なわれる。 工程［ｃ］はハイドロボレーシヨンであり、例
えば適当な不活性有機溶媒（テトラヒドロピラン
等）中アルカリ条件下、ジボランと過酸化水素を
用いて行なわれる。 工程［ｄ］は酸化反応であり、例えばクロム酸
を用いたJones酸化、Collins酸化、Swern酸化等
の手法により行なわれる。 工程［ｅ］は還元反応であり、例えばアルカノ
ール中、水素化ホウ素ナトリウムを用いることに
より行なわれる。 工程［ｆ］は水酸基のトシル化もしくはメシル
化であり、例えば適当な不活性有機溶媒（塩化メ
チレン等）中、三級アミン（トリエチルアミン
等）の存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロライ
ドまたはメタンスルホニルクロライドを用いて行
なわれる。 工程［ｇ］はアジ化反応であり、例えば適当な
有機溶媒（HMPA等）中、アジ化ナトリウム等
を用いて加熱することにより行なわれる。 工程［ｈ］は還元反応であり、例えばエーテル
中、還元剤（水素化リチウムアルミニウム等）を
用いて加熱することにより行なわれる。 工程［ｉ］はアミノ基への保護基（トリフルオ
ロアセチル基）の導入であり、例えば不活性有機
溶媒（塩化メチレン等）中、三級アミン（ピリジ
ン等）の存在下、無水トリフルオロ酢酸を用いて
行なわれる。 工程［ｊ］は水酸基の保護基の除去反応であ
り、例えば溶媒（メタノール、水等）中、酸（ｐ
−トルエンスルホン酸、酢酸等）を用いて行なわ
れる。 工程［ｋ］は酸化反応であり、例えば適当な有
機溶媒（DMSO等）中、三級アミン（トリエチ
ルアミン等）の存在下、酸化剤（シユウ酸クロリ
ド、無水硫酸−ピリジン錯体等）を用いて行なわ
れる。 工程［ｌ］はWittig反応であり、一般式（
）で示されるアルデヒドと一般式（）で
示されるWittig試薬を、適当な有機溶媒
（DMSO、テトラヒドロフラン、トルエン等）
中、−50℃〜80℃で反応させることにより行なわ
れる。 工程［ｍ］は還元反応であり、例えばアルカノ
ール中、水素化触媒（パラジウム−炭素、ニツケ
ル等）の存在下、水素ガスを用いて行なわれる。 また、一般式（）で示される化合物は、一
般式（）で示される化合物をオキシム化し、
さらに得られたオキシムを還元することによつて
得ることもできる。 オキシム化は、例えば有機溶媒（メタノール
等）中、アルカリ（炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸バリウム等）の存在下、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩等を用いて還流することにより行なわ
れる。 還元は、例えば水素雰囲気下、有機溶媒（メタ
ノール等）中、触媒（ニツケル等）を用いるか、
有機溶媒（エチルエーテル等）中、水酸化リチウ
ムアルミニウムを用いるか、またはアルコール
（プロピルアルコール等）中、金属ナトリウムを
用いて還流することにより行なわれる。 ［本発明化合物の製造方法(2)］ 一般式（）で示される本発明化合物は、前述
の製造方法(1)の他に下記の一連の反応工程式
［Ｂ］に示される経路によつても合成することが
できる。 反応工程式［Ｂ］中の各記号は、おのおの下記
の意味を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。 R2b；少なくとも１つの保護された水酸基（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ基、テトラヒ
ドロフラン−２−イルオキシ基または１−エト
キシエチルオキシ基）で置換されているメチレ
ン基 前記の反応工程式［Ｂ］の各反応はすべて公知
の反応であるが、簡単に説明すると、 工程［ｎ］はアミド結合形成の反応で、例えば
一般式（）で示される化合物と一般式（）で
示される化合物から一般式（）で示される化合
物を得る前述した各方法により行なわれる。 工程［ｏ］、［ｐ］および［ｑ］は、おのおの前
述の反応工程式［Ａ］中の工程［ｊ］、［ｋ］およ
び［ｌ］と同様の反応により行なわれる。 本明細書中の各反応において反応生成物は通常
の精製手段、例えば常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用
いた高速液体クロマトグラフイー、薄層クロマト
グラフイー、あるいはカラムクロマトグラフイー
または洗浄、再結晶等の方法により精製すること
ができる。精製は各反応ごとに行なつてもよい
し、いくつかの反応終了後行なつてもよい。 ［出発物質］ 本発明における各出発物質および各試薬は、す
べてそれ自身公知であるかまたは公知の方法によ
り合成することができる。 例えば、一般式（）で示される化合物はβ−
ピネンとして公知である。 また、一般式（）で示されるWittig試
薬、一般式（）で示されるハロゲン化物、
一般式（）で示されるチオール化合物、一
般式（）で示される酸も同様にそれ自身公知で
あるか、または公知の方法（例えば特開昭58−
13548号明細書記載の方法）を用いることにより
合成することができる。 ［シクロデキストリン包接化合物および塩］ 一般式（）で示される13−アザ−14−オキソ
−TxA2類似化合物のシクロデキストリン包接化
合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデキスト
リンあるいはそれらの混合物を用いて、特開昭50
−33620号または同52−31404号明細書記載の方法
を用いることにより得ることができる。 シクロデキストリン包接化合物に変換すること
により一般式（）で示される13−アザ−14−オ
キソ−TxA2類似化合物の安定性が増大する。 一般式（）で示される酸は公知の方法により
塩に変換される。 塩は非毒性の塩であることが好ましい。 ここで非毒性の塩とは生体（ヒトを含む動物）
の組織に対して、比較的無害で治療に必要な量を
用いたとき、一般式（）で示される化合物の有
効な薬理的性質がそのカチオンにより生じた副作
用によつて損なわれないようなカチオンの塩を意
味する。 また、塩は水溶性であることが好ましい。 適当な塩には、例えばアルカリ金属（ナトリウ
ム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウ
ム、マグネシウム等）の塩、アンミニウム塩およ
び薬学的に許容される（非毒性の）アミン塩が挙
げられる。 カルボン酸とそのような塩を形成する適当なア
ミンは良く知られており、例えば理論上アンモニ
アの１個あるいは複数個の水素原子を他の基に置
き換えて得られるアミンが挙げられる。 これらのアミンの具体例としては、糖アミン
（Ｎ−メチルグルカン、Ｎ−メチルマンノースア
ミン、Ｎ−メチルガラクトースアミン、Ｎ−メチ
ルフルクトースアミン、Ｎ−メチルアラビノース
アミン、Ｎ−メチルリボースアミン、Ｎ−メチル
ラクトースアミン等）、その他のアミン（エタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、トリエチル
アミン、メグレミン等）が挙げられる。 塩は公知の方法、例えば適当な溶媒中、一般式
（）で示される酸と適当な塩基、例えばアルカ
リ金属、アルカリ土類金属の水酸化物または炭酸
塩、アンモニアまたはアミンを理論量ずつ反応さ
せて得られる。 塩は溶液を凍結乾燥するか、あるいは反応溶媒
に充分不溶ならば、ろ過するか、あるいは必要な
らば、溶媒を一部除去したのちろ過することによ
り単離される。 ［本発明化合物の薬理活性］ 一般式（）で示される本発明化合物は、トロ
ンボキサンA2に対する拮抗作用、特に血小板凝
集抑制作用、動脈収縮を抑制する作用を有してい
る。 例えば、実験室の実験では、(i)ヒトの血液を用
いた、STA2（9α，11α−エピチオ−15α−ヒドロ
キシ−11a−カルバトロンボ−5Z，13E−ジエン
酸）によつて誘発される血小板の凝集を50％阻害
するのに必要な濃度（IC50）、および(ii)モルモツ
トにおけるSTA2誘発の動脈収縮を抑制する作用
はおのおの次表に示すとおりであつた。実験方
法については後述する。 【表】 各活性における実験方法の詳細は以下の通りで
ある。 (i) ヒトの血液におけるSTA2誘発血小板凝集阻
害作用：健常成人男子より採血したクエン酸血
20mlを180×ｇで10分間遠心分離し、得られた
上清を血小板貧血漿で希釈して血小板数を30万
セル／μに調製したもの250μに各化合物
の1μエタノール溶液を加えたのち、STA2の
エタノール溶液を加え、Bornの方法により測
定し、IC50を算出した。 (ii) モルモツトにおけるSTA2誘発血圧上昇阻害
作用：体重250〜350ｇの雄性モルモツトを用い
てウレタン投与による麻酔下、各化合物をグリ
シン−水酸化ナトリウムバツフア（PH10）に溶
かしたものを100μｇ／Kg動物体重で頚静脈よ
り投与し、そののちリン酸バツフア（PH7.4）
に溶かしたSTA2を投与し、頚動脈における血
圧変化を測定し、抑制率（％）を算出した。 さらに本発明化合物の毒性は非常に低いもので
あり、医薬品として十分安全に使用できることが
確認された。例えば、マウスを用いた急性毒性試
験において、9α，11α−ジメチルメタノ−13−ア
ザ−14−オキソ−15β−ヒドロキシ−15−シクロ
ペンチル−16，17，18，19，20−ペンタノル−
11a−カルバトロンボ−5Z−エン酸の静脈内投与
におけるLD50値は、雄では267mg／Kg動物体重、
雌では235mg／Kg動物体重であり、経口投与にお
いては、雄では1900mg／Kg動物体重、雌では1980
mg／Kg動物体重であつた。 ［医薬への適用］ 一般式（）で示される本発明化合物、そのシ
クロデキストリン包接化合物、およびその非毒性
塩はTxA2に対する拮抗作用、特に血小板凝集抑
制作用、動脈収縮を抑制する作用を有しているの
で、人間を含めた哺乳動物、特に人間における炎
症、高血圧、血栓、脳卒中、喘息、心筋硬塞、狭
心症、脳硬塞、急性心臓死の予防および／または
治療のために有用である。 一般式（）で示される本発明化合物、そのシ
クロデキストリン包接化合物およびその非毒性塩
を上記の目的で用いるには、通常全身的あるいは
局所的に、経口または非経口で投与される。投与
量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処
理時間等により異なるが、通常成人ひとりあた
り、１回につき１mg〜５ｇの範囲で１日１回〜数
回経口投与されるか、または成人ひとりあたり１
回につき10μｇ〜１ｇの範囲で１日１回から数回
非経口投与される。もちろん前記したように、投
与量は種々の条件で変動するので上記投与範囲よ
り少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越
えて投与する必要のある場合もある。 本発明による経口投与のための固体組成物とし
ては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよ
うな固体組成物においては、ひとつまたはそれ以
上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロー
ス、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従つて、不活性な希釈剤以外の添加
剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤
滑剤、繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊
剤、アルギニン、グルタミン酸またはアスパラギ
ン酸の如きアミノ酸を用いた溶解補助剤を含有し
ていてもよい。錠剤または丸剤は必要により白
糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
などの胃溶性あるいは腸溶性物質のフイルムで被
膜してもよいし、また２以上の層で被膜してもよ
い。さらにゼラチンのような吸収されうる物質の
カプセルも包含される。 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容
されうる乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤、
エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活
性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。
この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁
剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防
腐剤を含有していてもよい。 経口投与のためのその他の組成物としては、ひ
とつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。 本発明による非経口投与のための注射剤として
は、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、
乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤として
は例えば注射用蒸溜水及び生理食塩水が含まれ
る。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば
プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油のような植物油、エタノールのよ
うなアルコール類、ポリソルベート80等がある。
このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳
化剤、分散剤、溶解補助剤（例えばアルギニン、
グルタミン酸、アスパラギン酸の如きアミノ酸）
のような補助剤を含んでもよい。これらは例えば
バクテリア保留フイルターを通す濾過、殺菌剤の
配合または照射によつて無菌化される。これらは
また無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水
または無菌の注射用溶媒に溶解して使用すること
もできる。 非経口投与のためのその他の組成物としては、
ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自
体公知の方法により処方される、外用液剤、軟コ
ウのような塗布剤、直腸内投与のための坐剤及び
腔内投与のためのペツサリー等が含まれる。 ［命名法］ 特許請求の範囲を含む本明細書において、本発
明化合物は、TxA2（前述）または次式で示され
る11a−カルバトロンバン酸を母体として命名し
ており、その中に二重結合を１個または２個有す
る化合物は、おのおの11a−カルバトロンボエン
酸、11a−カルバトロンボジエン酸とした
［Prostaglandins、16(6)、857（1978）参照］。 また、特許請求の範囲を含む本明細書中の構造
式において、破線（…）は、一般的に認めれらて
いる命名法の規則に従い、それについている基が
紙面のうしろ側、すなわちα−配置であり、先細
太線（〓〓）は、それについている基が紙面の手
前側、すなわち、β−配置であり、波線（）
は、それがついている基がα−またはβ−配置ま
たはそれらの混合物であることを表わす。 ［参考例および実施例］ 本発明化合物の製造の一例を参考例ならびに実
施例により詳述するが、もちろんこれにより発明
を限定するものではない。 なお、参考例および実施例中の「bp」、「mp」、
「TLC」、「IR」、「NMR」および「MS」は、お
のおの「沸点」、「融点」、「薄層クロマトグラフ
イ」、「赤外吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペク
トル」および「質量分析」を表わす。 クロマトグラフイによる分離の箇所に記載され
ている溶媒の割合は、体積比を表わし、カツコ内
の溶媒は、使用された展開溶媒または溶出溶媒を
示している。 また、特別の記載がない場合には、赤外吸収ス
ペクトルは液膜法で、核磁気共鳴スペクトルは重
クロロホルム溶液でおのおの測定している。 参考例 １ （１Ｒ，５Ｒ）−10−ヒドロキシメチル−２−
ピネンの合成 封管内にβ−ピネン（32ml）とパラホルムアル
デヒド（４ｇ）を入れ、180℃で18時間反応させ
た。反応液を蒸留し、下記の物性値を有する標題
化合物（15.5ｇ）を得た。 bp：133℃／30mmHg； NMR：δ＝5.6−5.1（2H、ｍ）、3.53（2H、ｔ）、
1.27（3H、ｓ）、0.85（3H、ｓ）。 参考例 ２ （１Ｓ，５Ｒ）−10−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）メチル−２−ピネンの合成 参考例１で合成したピネン（15.5ｇ）の塩化メ
チレン（300ml）溶液に２，３−ジヒドロピラン
（9.4ml）を滴下し、さらに触媒量のｐ−トルエン
スルホン酸を加えて室温でかくはんした。反応後
トリエチルアミンを加え、減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（シクロヘ
キサン：酢酸エチル＝99：１）で精製し、下記の
物性値を有する標題化合物（20.8ｇ）を得た。 TLC：Rf＝0.42（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
20：１）。 参考例 ３ （１Ｓ，２Ｓ，３RS，５Ｒ）−10−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）メチルピナン−
３−オールの合成 窒素雰囲気下、参考例２で合成したピネン
（20.8ｇ）のテトラヒドロピラン（100ml）溶液に
ジボランの1Mテトラヒドロフラン溶液（200ml）
を０℃でゆつくり滴下し、室温で２時間でかくは
んした。反応液に水（15ml）および3N水酸化ナ
トリウム水溶液（50ml）を加え、さらに30％過酸
化水素（33ml）をゆつくり滴下し、50℃で１時間
かくはんした。反応混合液をジエチルエーテルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイ（シクロヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、下記の物
性値を有する標題化合物（20.2ｇ）を得た。 TLC：Rf＝0.31（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）； NMR：δ＝4.4（1H、ｍ）、1.2（3H、ｓ）、0.9
（3H、ｓ）。 参考例 ４ （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−10−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）メチルピラン−３−オン
の合成 参考例３で合成したピナン（20.2ｇ）、ジエチ
ルエーテル（300ml）、クロム酸混液（三酸化クロ
ム3.8ｇ、硫酸マンガン12.8ｇ、濃硫酸4.2mlおよ
び水95mlより調製した：100ml）の混合液を０℃
で３時間でかくはんした。反応混合物をジエチル
エーテルで希釈したのち、水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（シクロヘ
キサン：酢酸エチル≒10：１）で精製し、下記の
物性値を有する標題化合物（11.6ｇ）を得た。 TLC：Rf＝0.30（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
５：１）； NMR：δ＝4.4（1H、ｍ）、1.3（3H、ｓ）、0.87
（3H、ｓ）。 参考例 ５ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−10−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）メチルピラン−３
−オールの合成 窒素雰囲気下、参考例４で合成したピナン
（11.6ｇ）のメタノール（200ml）溶液に水素化ホ
ウ素ナトリウム（16.5ｇ）を０℃で加え、同温度
で２時間でかくはんした。反応液を酢酸で中和
し、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルに
溶かし、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮し、下記の物性値を有する標題化合
物（9.86ｇ）を得た。 TLC：Rf＝0.38（ベンゼン：酢酸エチル＝５：
１）； NMR：δ＝4.4（1H、ｍ）、1.15（3H、ｓ）、1.0
（3H、ｓ）。 参考例 ６ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−メタンスル
ホニルオキシ−10−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）メチルピナンの合成 窒素雰囲気下、参考例５で合成したピナノール
（9.86ｇ）、塩化メチレン（100ml）、トリエチルア
ミン（7.5ml）の混合液にメタンスルホニルクロ
リド（３ml）を−20℃で滴下し、同温度で15分間
かくはんした。反応液をジエチルエーテルで希釈
し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮し、下記の物性値を有する標題化合
物（12.7ｇ）を得た。 TLC：Rf＝0.31（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）。 参考例 ７ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−10−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）メチルピナン−３
−イルアジドの合成 窒素雰囲気下、参考例６で合成したピナン
（12.7ｇ）のヘキサメチルホスフアミド（40ml）
溶液にアジ化ナトリウム（2.9ｇ）を加え、50℃
で２時間かくはんした。反応液をジエチルエーテ
ルで希釈したのち、水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイ（シクロヘキサン：酢酸
エチル＝10：１）で精製し、下記の物性値を有す
る標題化合物（4.03ｇ）を得た。 TLC：Rf＝0.24（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
20：１）； NMR：δ＝4.4（1H、ｍ）、1.2（3H、ｓ）、0.93
（3H、ｓ）。 参考例 ８ Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−10−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）メチルピナン
−３−イル］アミンの合成 窒素雰囲気下、参考例７で合成したアジド
（4.03ｇ）のジエチルエーテル（150ml）溶液に水
素化リチウムアルミニウム（524mg）を少しずつ
加えたのち、１時間加熱還流した。反応液に水を
加えたのち、3N水酸化ナトリウム水溶液（150
ml）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
し、下記の物性値を有する標題化合物（3.73ｇ）
を得た。 TLC：Rf＝0.00（ジエチルエーテル）。 参考例 ９ Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−10−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）メチルピナン
−３−イル］ヘキサンアミドの合成 アルゴン雰囲気中、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）
−10−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
メチルピナン−３−イルアミン（参考例８で合成
した）（20ｇ）、トリエチルアミン（25ml）および
無水テトラヒドロフラン（200ml）の混合物に、
カプロン酸クロライド（13ml）の無水テトラヒド
ロフラン（30ml）溶液を滴下し、室温で２時間か
くはんした。反応液をジエチルエーテルで希釈
し、希釈液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、下記の物
性値を有する標題化合物（28ｇ）を得た。 TLC：Rf＝0.27（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）； NMR：δ＝5.6−5.2（1H、ｍ）、4.6−4.4（1H、
ｍ）、1.2（3H、ｓ）、1.0（3H、ｓ）； MS：ｍ／ｅ＝365（M+）、281、264； 形状：黄色油状。 参考例 10 Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−10−ヒドロ
キシメチルピナン−３−イル］ヘキサンアミド
の合成 参考例９で合成した化合物（28ｇ）、ｐ−トル
エンスルホン酸−水和物（580mg）およびメタノ
ール（140ml）の混合物を40℃で１時間30分間か
くはんしたのち、トリエチルアミン（１ml）を加
えて減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルに
溶かし、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を再
結晶法（ペンタン−ジエチルエーテル）により精
製して、下記の物性値を有する標題化合物（10.1
ｇ）を得た。 TLC：Rf＝0.10（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）； NMR：δ＝5.7−5.3（1H、ｍ）、4.4−4.1（1H、
ｍ）、3.65（2H、ｔ）、1.2（3H、ｓ）、1.0（3H、
ｓ）； MS：ｍ／ｅ＝281（M+）、263、212； 形状：淡黄色結晶。 参考例 11 Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−10−ホルミ
ルピナン−３−イル］ヘキサンアミドの合成 アルゴン雰囲気下、シユウ酸クロライド（3.7
ml）の塩化メチレン（85ml）溶液およびジメチル
スルホキシド（６ml）の塩化メチレン（５ml）溶
液より調整した酸化剤に、−78℃で参考例10で合
成した化合物（10.1ｇ）の塩化メチレン（20ml）
溶液を滴下し、20分間かくはんした。反応後、ト
リエチルアミン17.5mlを滴下し、０℃まで昇温
し、氷水を加えて20分間かくはんし、有機層をジ
エチルエーテルで希釈し、水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
して下記の物性値を有する標題化合物（10ｇ）を
得た。 TLC：Rf＝0.34（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）； NMR：δ＝9.7（1H、ｓ）、5.6−5.3（1H、ｍ）、
4.5−4.1（1H、ｍ）、1.2（3H、ｓ）、1.0（1H、
ｓ）； MS：ｍ／ｅ＝279（M+）、261、210； 形状：無色油状。 参考例 12 ２−ヒドロキシシクロペンチル酢酸の合成 ジイソプロピルアミン（60ml）の無水テトラヒ
ドロフラン（500ml）溶液およびブチルリチウム
（297ml）より調製したLDA（リチウムジイソプロ
ピルアミド）溶液に、アルゴン雰囲気下、シクロ
ペンチル酢酸（25ｇ）の無水トルエン（100ml）
溶液を滴下し、室温で30分間、45℃で１時間かく
はんした。反応液に五酸化リンで乾燥した空気を
通しながら16時間かくはんした。反応後上澄を傾
斜法で分離し、水で希釈し、ジエチルエーテルで
洗浄したのち、6N塩酸でPH２に調整して酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
留物を再結晶法（クロロホルム−四塩化炭素）で
精製し、下記の物性値を有する標題化合物（17.1
ｇ）を得た。 NMR（クロロホルム−ｄ＋メタノール−d4）：δ
＝4.1（1H、ｄ）、2.5−2.0（1H、ｍ）、2.0−1.2
（8H、ｍ）； 形状：淡黄色結晶。 参考例 13 Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−10−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）メチルピナン
−３−イル］−α−ピバロイルオキシシクロペ
ンタンアセトアミドの合成 アルゴン雰囲気下、参考例12で合成した化合物
（22.7ｇ）、トリエチルアミン（90ml）および無水
テトラヒドロフラン（600ml）の混合物に０℃で
ピバイルクロライド39mlを滴下し、室温で40分間
かくはんし、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をト
ルエンを用いた共沸蒸留にかけ、得られた油状物
を無水テトラヒドロフラン300mlに溶かし、アル
ゴン雰囲気下、０℃で（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−10−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）メチルピナン−３−イルアミン（30ｇ；参考
例８で合成した。）の無水テトラヒドロフラン
（100ml）溶液を１時間かけて滴下したのち、室温
で１時間30分間かくはんした。反応液を減圧濃縮
し、エーテルで希釈し、希塩酸、水、1N水酸化
ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、
下記の物性値を有する標題化合物（57ｇ）を得
た。 TLC：Rf＝0.42（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）； NMR：δ＝6.0−5.7（1H、ｍ）、5.2−4.9（1H、
ｍ）、4.6−4.4（1H、ｍ）、1.27（9H、ｓ）、1.2
（3H、ｓ）、1.0（3H、ｓ）； MS：ｍ／ｅ＝477（M+）、393、376； 形状：淡黄色油状。 参考例 14 Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−10−ヒドロ
キシメチルピナン−３−イル］−α−ピバロイ
ルオキシシクロペンタンアセトアミドの合成 参考例13で合成した化合物（57ｇ）を用いて、
参考例10と同様の操作により、下記の物性値を有
する標題化合物（41ｇ）を得た。 TLC：Rf＝0.19および0.23（シクロヘキサン：酢
酸エチル＝２：１）； NMR：δ＝6.1−5.7（1H、ｍ）、5.00および4.81
（1H、dx2）、4.4−4.1（1H、ｍ）、1.25（9H、
sx2）、1.2（3H、ｓ）、1.0（3H、ｓ）； MS：ｍ／ｅ＝393（M+）、375、324； 形状：黄状油脂状。 参考例 15 Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−10−ホルミ
ルピナン−３−イル］−α−ピバロイルオキシ
シクロペンタンアセトアミドの合成 参考例14で合成した化合物（41ｇ）を用いて、
参考例11と同様の操作により、下記の物性値を有
する標題化合物（41ｇ）を得た。 TLC：Rf＝0.33（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）； NMR：δ＝9.8−9.6（1H、ｍ）、6.0−5.7（1H、
ｍ）、5.1−4.9（1H、ｍ）、1.27（9H、ｓ）、1.2
（3H、ｓ）、1.0（3H、ｓ）； 形状：黄色油状。 参考例 16 9α，11α−ジメチルメタノ−13−アザ−14−オ
キソ−20−ノル−11a−カルバトロンボ−5Z−
エン酸合成 アルゴン雰囲気中、（４−カルボキシルブチル）
トリフエニルホスホニウムブロマイド（31.5ｇ）
とカリウムｔ−ブトキサイド（14.35ｇ）をトル
エン（320ml）に溶かし、80℃で40分間かくはん
し、20℃に冷却したのち、参考例11で合成したア
ルデヒド（10ｇ）のトルエン溶液を一度に加え、
30分間放置した。反応後、1N水酸化ナトリウム
溶液を加えてかくはんし、分液し、水層をジエチ
ルエーテルで洗浄したのち、2N塩酸でPH３に調
整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和
食塩水で順次洗浄し、流水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製
し、下記の物性値を有する標題化合物（8.9ｇ）
を得た。 TLC：Rf＝0.28（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
１：２）； NMR：δ＝5.6−5.2（3H、ｍ）、4.4−4.1（1H、
ｍ）、1.22（3H、ｓ）、1.06（3H、ｓ）； IR：ν＝3270、2870、2600、1700、1610、1535、
1230cm-1； MS：ｍ／ｅ＝363（M+）、294； 形状：無色油状。 実施例 １ 9α，11α−ジメチルメタノ−13−アザ−14−オ
キソ−15αβ−ヒドロキシ−15−シクロペンチ
ル−16，17，18，19，20−ペンタノイル−11a
−カルバトロンボ−5Z−エン酸の合成 参考例15で合成したアルデヒド（41ｇ）を用い
て参考例16と同様の操作によりWittig反応を行な
い、反応液に0.5N水酸化カリウム水溶液１を
加え、50℃〜60℃で２時間かくはんした。有機層
を分液したのち、2N塩酸でPH３に調整し、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮し、下記の物性値を有する粗製標題化合物
（38ｇ）を得た。 TLC：Rf＝0.39及び0.43（クロロホルム：テトラ
ヒドロフラン：酢酸エチル＝20：２：１）。 実施例 ２ 9α，11α−ジメチルメタノ−13−アザ−14−オ
キソ−15−ヒドロキシ−15−シクロペンチル−
16，17，18，19，20，−ペンタノル−11a−カ
ルバトロンボ−5Z−エン酸（more polar
isomerおよびless polar isomer）の分離 実施例１で得られた化合物（38ｇ）を酢酸エチ
ルに溶かし、これにジアゾメタンのエーテル溶液
を発泡がおさまるまで滴下したのち、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（ヘキサン−酢酸エチル）で精製分離し、less
polar isomerのメチルエステル（11.6ｇ）及び
more polar isomerのメチルエステル（14.0ｇ）
を得た。おのおのを2N水酸化ナトリウム水溶液
とメタノールの混合液中、40℃で２時間30分間反
応させ、減圧濃縮し、水で希釈し、2N塩酸でPH
３に調整し、酢酸エチルで抽出した。おのおのの
抽出液を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。おのお
のの残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（塩化メチレン−メタノール）で精製し、下記の
物性値を有する２種の標題化合物を得た。 (a) more polar isomer（15β−ヒドロキシ体） 収量：8.4ｇ； TLC：Rf＝0.39（クロロホルム：テトラヒドロ
フラン：酢酸＝20：２：１）； NMR：δ＝6.6−6.4（1H、ｍ）、5.5−5.2（2H、
ｍ）、4.4−4.1（1H、ｍ）、4.07（1H、ｄ）、
1.22（3H、ｓ）、1.06（3H、ｓ）； IR：ν＝3400−2900、1700、1620、1520、
1230cm-1； MS：ｍ／ｅ＝391（M+）373、322； 形状：無色油状。 (b) less polar isomer（15α−ヒドロキシ体） 収量：5.5ｇ； TLC：Rf＝0.43（クロロホルム：テトラヒドロ
フラン：酢酸＝20：２：１）； NMR：δ＝6.8−6.5（1H、ｍ）、5.6−5.2（2H、
ｍ）、4.4−4.0（2H、ｍ）、4.16（1H、ｄ）、
1.23（3H、ｓ）、1.06（3H、ｓ）； MS：ｍ／ｅ＝391（M+）373、322； 形状：無色油状。 参考例 17 9α，11α−ジメチルメタノ−13−アザ−14−オ
キソ−20−ノル−11a−カルバトロンボ−5Z−
エン酸ナトリウム塩の合成 参考例16で合成した化合物（1.71ｇ）に1N水
酸化ナトリウム水溶液（4.8ml）に加温して溶か
し、ろ過し、減圧濃縮した。残留分をエタノール
を用いた共沸蒸留にかけ、さらに減圧乾燥し、得
られた固体をアセトン（50ml）にけん濁させ、ろ
過し、乾燥して下記の物性値を有する標題化合物
（1.60ｇ）を得た。 mp：130−140℃； NMR（メタノール−d4溶液）：δ＝5.5−5.2（2H、
ｍ）、4.3−4.1（1H、ｍ）、1.22（3H、ｓ）、1.08
（3H、ｓ）、1.0−0.8（3H、ｍ）； IR（KBr錠剤法）：ν＝3280、2910、2855、1630、
1550、1410cm-1； 形状：白色粉末状。 実施例 ３ 9α，11α−ジメチルメタノ−13−アザ−14−オ
キソ−15β−ヒドロキシ−15−シクロペンチル
−16，17，18，19，20−ペンタノル−11a−カ
ルバトロンボ−5Z−エン酸ナトリウム塩の合
成 実施例２で合成したmore polarな化合物
（1.43ｇ）を用いて参考例17と同様の操作により、
下記の物性値を有する標題化合物（1.16ｇ）を得
た。ただし、ろ過時アセトンにかえてエチルエー
テルを用いた。 mp：110−120℃； NMR（メタノール−d4溶液）：δ＝5.5−5.2（2H、
ｍ）、4.4−4.2（1H、ｍ）、3.92（1H、ｄ）、1.24
（3H、ｓ）、1.10（3H、ｓ）； IR（KBr錠剤法）：ν＝3400−3300、2930、2855、
1640、1560、1400cm-1； 形状：白色粉末状。 参考例 18 9α，11α−ジメチルメタノ−13−アザ−14−オ
キソ−20−ノル−11a−カルバトロンボ−5Z−
エン酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩の合成 参考例16で合成した化合物（145mg）とＮ−メ
チル−Ｄ−グルカミン（55mg）を蒸溜水0.6mlに
溶かし、濃縮し、減圧乾燥し、下記の物性値を有
する標題化合物（141mg）を得た。 NMR（メタノール−d4溶液）：δ＝5.5−5.2（2H、
ｍ）、4.4−4.1（1H、ｍ）、4.1−3.9（1H、ｍ）、
3.1（2H、ｄ）、2.66（3H、ｓ）、1.22（3H、ｓ）、
1.08（3H、ｓ）、1.00−0.80（3H、ｍ）； IR（KBr錠剤法）：ν＝3400−3250、2910、1630、
1540、1390、1070cm-1； 形状：無色油脂状。 実施例 ４ 9α，11α−ジメチルメタノ−13−アザ−14−オ
キソ−15β−ヒドロキシ−15−シクロペンチル
−16，17，18，19，20−ペンタノル−11a−カ
ルバトロンボ−5Z−エン酸Ｎ−メチル−Ｄ−
グルカミン塩の合成 実施例２で合成したmore polarな化合物（142
mg）を用いて参考例18と同様の操作により、下記
の物性値を有する標題化合物（133mg）を得た。 NMR（メタノール−d4溶液）：δ＝5.5−5.2（2H、
ｍ）、4.4−4.1（1H、ｍ）、4.1−3.9（1H、ｍ）、
3.91（1H、ｄ）、3.1（2H、ｄ）、2.66（3H、ｓ）、
1.23（3H、ｓ）、1.09（3H、ｓ）； IR（KBr錠剤法）：ν＝3350、2920、2855、1630、
1550、1490、1070cm-1； 形状：無色油脂状。 実施例 ５ 錠剤の製造 ●9α，11α−ジメチルメタノ−13−アザ−14−オ
キソ−15β−ヒドロキシ−15−シクロペンチル
−16，17，18，19，20−ペンタノル−11a−カ
ルバトロンボ−5Z−エン酸（以下、化合物Ａ
と略記する。） …10ｇ ●Ｌ−アルギニン （溶解補助剤）…5.2ｇ 蒸溜水200ml に溶解しておく ●乳 糖 …1.0ｇ ●微結晶セルロース …4.7ｇ 上記の化合物を常法により混合後、凍結造粒
し、それにステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）
100mgを加えて、さらに常法により混合した後打
錠し、一錠中に100mgの活性成分を含有する錠剤
100個を得た。 実施例 ６ 注射剤の製造 ●化合物Ａ …５ｇ ●Ｌ−アルギニン（溶解補助剤） …2.6ｇ ●マンニトール …50ｇ 上記化合物に蒸留水を加えて全量を500mlとし、
バクテリア保留フイルターでろ過し、常法によ
り、５mlずつ20mlバイアルに充填し、凍結乾燥し
て、各バイアルに50mgの有効成分を含有する注射
用バイアル1000本を得た。
類似化合物に関する。 さらに詳しく言えば、本発明は(1)トロンボキサ
ンA2（TxA2）に対して拮抗作用を有する新規な
13−アザ−14−オキソ−TxA2類似化合物、(2)そ
れらの製造方法、および(3)それらを有効成分とし
て含有するトロンボキサンA2起因疾患治療剤
（予防剤としての使用も含む）に関する。 ［従来の技術］ 1975年、ハンベルグ（Hamberg）らは血小板
内でプロスタグランジンG2がヘミアセタール誘
導体に変換される系において、不安定な中間体を
経ることを見出した［Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.
A.、72巻第８号、2994ページ参照のこと］。その
のち、この中間体はトロンボキサンA2（TxA2）
と命名され、次のような構造を有していることが
確認された。 TxA2には種々の生理作用、例えば血小板凝集
作用、動脈収縮作用、血栓形成作用があることが
見出され、炎症、血栓症、心筋硬塞等の疾病の一
因であると考えられている。 TxA2に対して拮抗作用を有する化合物とし
て、いくつかのTxA2類似体が提案されており、
例えば11a位の酸素原子および９，11−エポキシ
の酸素原子を炭素原子で置換えた化合物［特開昭
55−143930号参照］、ピナン骨核を有する化合物
［Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.、76巻６号、2566ペ
ージ］がある。 さらに最近になつて浜中らは13位を窒素原子に
置換えた一般式 ［式中、Ａは (i) −CH2−CH2−（CH2）n−、 (ii) cis−CH＝CH−（CH2）n−、 (iii) −CH2−Ｏ−（CH2）n−、または 【式】（各式中、ｍは１〜 ６の整数を表わし、(iv)の二重結合はＥ、Ｚまた
はEZを表わし、フエニレン基はｏ−、ｍ−ま
たはｐ−フエニレン基を表わす。）を表わし、
R10は水素原子または炭素数１〜12の直鎖また
は分枝鎖のアルキル基を表わし、R20はともに
水素原子を表わすか、ともにメチル基を表わ
し、R30は水酸基または水素原子を表わし、
R40は単結合または炭素数１〜５の直鎖または
分枝鎖のアルキレン基を表わし、R50は、 (i) 炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル、アルコキシまたはアルキルチオ基、 (ii) 無置換かまたは少なくとも１つの炭素数１
〜８の直鎖または分枝鎖のアルキル基で置換
されているシクロアルキルまたはシクロアル
キルオキシ基、または 【式】（式中、Ｚは単結合、 酸素原子またはイオウ原子を表わし、R60は
水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１
〜５の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはア
ルコキシ基、トリハロメチル基、アミノ基ま
たは炭素数１〜５のモノまたはジアルキルア
ミノ基を表わす。） で示される基を表わし、 15位の炭素原子についている波線は、α
−またはβ−配置（すなわち、Ｓ−またはＲ
−配置）またはそれらの混合物（すなわち
RS）を表わす。ただし、R30が水酸基を表わ
し、R40が単結合を表わすときには、R50は
アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル
オキシまたはシクロアルキルチオ基は表わさ
ないものとする。］ で示される一群の13−アザ−TxA2類似化合物を
提案した［特開昭57−108046号、同57−24338号、
同58−13548号および同58−13551号明細書参照］。 ［発明の開示］ 本発明物らは、今回、13−アザトロンボキサン
類似化合物が有する「アミノ酸構造（一分子内に
カルボン酸とアミノ酸が存在する。）」をなくする
修飾体として、13位の２級アミンがアミドに変換
された新規なトロンボキサン類似化合物の合成に
成功した。本発明の13，14−アミド化合物は従来
のアミン化合物からは全く予期されない新規な化
学的構造を有する化合物である。 そして本発明化合物は従来の13−アザトロンボ
キサン類似化合物を有するTxA2に対する拮抗作
用は、そのまま保持したうえ、従来の類似体が有
する製剤上の欠点（溶解性等）を大きく改善する
ことを見出し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は一般式 ［式中、15位の炭素原子についている波線は、
α−またはβ−配置（すなわち、Ｓ−またはＲ−
配置）またはそれらの混合物（すなわちRSを表
わす。］ で示される新規な13−アザ−14−オキソ−TxA2
類似化合物、およびそれらのシクロデキストリン
包接化合物、およびその非毒性塩と、さらにそれ
らを有効成分として含有するトロンボキサンA2
起因疾患治療剤に関する。 なお、一般式（）で示される本発明化合物の
構造式は、８位、９位、11位がα−配置、12位が
β−配置である天然型の表示であるが、一般的に
認められているように、その鏡像体（エナンチオ
マー）および天然型とその鏡像体との混合物も包
含する。 ［本発明化合物の製造方法(1)］ 一般式（）で示される本発明化合物は、一般
式 で示されるアミンと、一般式 で示される酸を反応させ、アミド（ウレイド）結
合を形成させることにより得ることができる。 酸とアミンからアミド結合を形成させる反応は
公知であり、例えば (A) 混合酸無水物を用いる方法 (B) 酸ハライドを用いる方法 (C) DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）を
用いる方法 等が挙げられる。 これらの方法を具体的に説明すると、 (A) 混合酸無水物を用いる方法は、例えば一般式
（）で示される酸を、不活性有機溶媒（クロ
ロホルム）、塩化メチレン、ジエチルエーテル、
THF等）中または無溶媒で、三級アミン（ピ
リジン、トリエチルアミン、ピコリン等）の存
在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、ト
シルクロライド、メシルクロライド、オギザリ
ルクロライド等）または酸誘導体（クロロギ酸
エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０℃〜
40℃で反応させ、得られた混合酸無水物と一般
式（）で示されるアミンを不活性有機溶媒
（上記と同じ）中、０℃〜40℃で反応させるこ
とにより行なわれる。 (B) 酸ハライドを用いる方法は、例えば一般式
（）で示される酸を、不活性有機溶媒（上記
と同じ）中、または無溶媒で、酸ハライド（上
記と同じ）と−20℃〜還流温度で反応させ、得
られた酸ハライドを三級アミン（上記と同じ）
の存在下もしくは非存在下、一般式（）で示
されるアミンと不活性有機溶媒（上記と同じ）
中、０℃〜40℃で反応させることにより行なわ
れる。 (C) DDCを用いる方法は、例えば一般式（）
で示される酸と一般式（）で示されるアミン
を、不活性有機溶媒（上記と同じ）中、または
無溶媒で、三級アミン（上記と同じ）の存在下
もしくは非存在下、DDCを用いて０℃〜40℃
で反応させることにより行なわれる。 これら(A)、(B)および(C)の反応は、いずれも不活
性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件
で行なうことが好ましい。 一般式（）で示されるアミンは、一般式 で示されるアミドをケン化反応に付すことにより
得ることができる。 ケン化反応は公知であり、例えば(1)水と混和し
得る有機溶媒（THF、ジオキサン、エタノール、
メタノール等）中、アルカリ（水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等）の水溶液を用いるか、(2)
アルカノール（メタノール、エタノール等）中、
上記のアルカリを用いて無水条件で行なわれる。 これらの反応は通常−10℃〜100℃の温度で行
なわれる。 一般式（）で示される化合物は、次に示され
る一連の反応工程式に従つて合成することができ
る。 反応工程式［Ａ］中の各記号は、おのおの下記
の意味を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。 R6；テトラヒドロピラン−２−イル基、テトラ
ヒドロフラン−２−イル基または１−エトキシ
エチル基 R7；置換されていないか、もしくは炭素数１〜
４の直鎖または分枝鎖のアルキル基で置換され
ているフエニル基または炭素数１〜６のアルキ
ルまたはアルコキシ基 T1；ｐ−トルエンスルホニル基またはメタンス
ルホニル基 Ｄ；一般式−（CH2）n−または一般式
【式】で表わされる基 X1；ハロゲン原子 前記の反応工程式［Ａ］の各反応は、すべて公
知の反応であるが、簡単に説明すると、 工程［ａ］は付加反応であり、例えばパラホル
ムアルデヒドと一般式（）で示される化合物を
封管中で加熱することにより行なわれる。 工程［ｂ］は保護基の導入反応であり、例えば
適当な不活性有機溶媒（塩化メチレン等）中、縮
合剤（酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸等）の
存在下、２，３−ジヒドロピラン、２，３−ジヒ
ドロフランまたはエチルビニルエーテルを用いて
行なわれる。 工程［ｃ］はハイドロボレーシヨンであり、例
えば適当な不活性有機溶媒（テトラヒドロピラン
等）中アルカリ条件下、ジボランと過酸化水素を
用いて行なわれる。 工程［ｄ］は酸化反応であり、例えばクロム酸
を用いたJones酸化、Collins酸化、Swern酸化等
の手法により行なわれる。 工程［ｅ］は還元反応であり、例えばアルカノ
ール中、水素化ホウ素ナトリウムを用いることに
より行なわれる。 工程［ｆ］は水酸基のトシル化もしくはメシル
化であり、例えば適当な不活性有機溶媒（塩化メ
チレン等）中、三級アミン（トリエチルアミン
等）の存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロライ
ドまたはメタンスルホニルクロライドを用いて行
なわれる。 工程［ｇ］はアジ化反応であり、例えば適当な
有機溶媒（HMPA等）中、アジ化ナトリウム等
を用いて加熱することにより行なわれる。 工程［ｈ］は還元反応であり、例えばエーテル
中、還元剤（水素化リチウムアルミニウム等）を
用いて加熱することにより行なわれる。 工程［ｉ］はアミノ基への保護基（トリフルオ
ロアセチル基）の導入であり、例えば不活性有機
溶媒（塩化メチレン等）中、三級アミン（ピリジ
ン等）の存在下、無水トリフルオロ酢酸を用いて
行なわれる。 工程［ｊ］は水酸基の保護基の除去反応であ
り、例えば溶媒（メタノール、水等）中、酸（ｐ
−トルエンスルホン酸、酢酸等）を用いて行なわ
れる。 工程［ｋ］は酸化反応であり、例えば適当な有
機溶媒（DMSO等）中、三級アミン（トリエチ
ルアミン等）の存在下、酸化剤（シユウ酸クロリ
ド、無水硫酸−ピリジン錯体等）を用いて行なわ
れる。 工程［ｌ］はWittig反応であり、一般式（
）で示されるアルデヒドと一般式（）で
示されるWittig試薬を、適当な有機溶媒
（DMSO、テトラヒドロフラン、トルエン等）
中、−50℃〜80℃で反応させることにより行なわ
れる。 工程［ｍ］は還元反応であり、例えばアルカノ
ール中、水素化触媒（パラジウム−炭素、ニツケ
ル等）の存在下、水素ガスを用いて行なわれる。 また、一般式（）で示される化合物は、一
般式（）で示される化合物をオキシム化し、
さらに得られたオキシムを還元することによつて
得ることもできる。 オキシム化は、例えば有機溶媒（メタノール
等）中、アルカリ（炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸バリウム等）の存在下、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩等を用いて還流することにより行なわ
れる。 還元は、例えば水素雰囲気下、有機溶媒（メタ
ノール等）中、触媒（ニツケル等）を用いるか、
有機溶媒（エチルエーテル等）中、水酸化リチウ
ムアルミニウムを用いるか、またはアルコール
（プロピルアルコール等）中、金属ナトリウムを
用いて還流することにより行なわれる。 ［本発明化合物の製造方法(2)］ 一般式（）で示される本発明化合物は、前述
の製造方法(1)の他に下記の一連の反応工程式
［Ｂ］に示される経路によつても合成することが
できる。 反応工程式［Ｂ］中の各記号は、おのおの下記
の意味を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。 R2b；少なくとも１つの保護された水酸基（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ基、テトラヒ
ドロフラン−２−イルオキシ基または１−エト
キシエチルオキシ基）で置換されているメチレ
ン基 前記の反応工程式［Ｂ］の各反応はすべて公知
の反応であるが、簡単に説明すると、 工程［ｎ］はアミド結合形成の反応で、例えば
一般式（）で示される化合物と一般式（）で
示される化合物から一般式（）で示される化合
物を得る前述した各方法により行なわれる。 工程［ｏ］、［ｐ］および［ｑ］は、おのおの前
述の反応工程式［Ａ］中の工程［ｊ］、［ｋ］およ
び［ｌ］と同様の反応により行なわれる。 本明細書中の各反応において反応生成物は通常
の精製手段、例えば常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用
いた高速液体クロマトグラフイー、薄層クロマト
グラフイー、あるいはカラムクロマトグラフイー
または洗浄、再結晶等の方法により精製すること
ができる。精製は各反応ごとに行なつてもよい
し、いくつかの反応終了後行なつてもよい。 ［出発物質］ 本発明における各出発物質および各試薬は、す
べてそれ自身公知であるかまたは公知の方法によ
り合成することができる。 例えば、一般式（）で示される化合物はβ−
ピネンとして公知である。 また、一般式（）で示されるWittig試
薬、一般式（）で示されるハロゲン化物、
一般式（）で示されるチオール化合物、一
般式（）で示される酸も同様にそれ自身公知で
あるか、または公知の方法（例えば特開昭58−
13548号明細書記載の方法）を用いることにより
合成することができる。 ［シクロデキストリン包接化合物および塩］ 一般式（）で示される13−アザ−14−オキソ
−TxA2類似化合物のシクロデキストリン包接化
合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデキスト
リンあるいはそれらの混合物を用いて、特開昭50
−33620号または同52−31404号明細書記載の方法
を用いることにより得ることができる。 シクロデキストリン包接化合物に変換すること
により一般式（）で示される13−アザ−14−オ
キソ−TxA2類似化合物の安定性が増大する。 一般式（）で示される酸は公知の方法により
塩に変換される。 塩は非毒性の塩であることが好ましい。 ここで非毒性の塩とは生体（ヒトを含む動物）
の組織に対して、比較的無害で治療に必要な量を
用いたとき、一般式（）で示される化合物の有
効な薬理的性質がそのカチオンにより生じた副作
用によつて損なわれないようなカチオンの塩を意
味する。 また、塩は水溶性であることが好ましい。 適当な塩には、例えばアルカリ金属（ナトリウ
ム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウ
ム、マグネシウム等）の塩、アンミニウム塩およ
び薬学的に許容される（非毒性の）アミン塩が挙
げられる。 カルボン酸とそのような塩を形成する適当なア
ミンは良く知られており、例えば理論上アンモニ
アの１個あるいは複数個の水素原子を他の基に置
き換えて得られるアミンが挙げられる。 これらのアミンの具体例としては、糖アミン
（Ｎ−メチルグルカン、Ｎ−メチルマンノースア
ミン、Ｎ−メチルガラクトースアミン、Ｎ−メチ
ルフルクトースアミン、Ｎ−メチルアラビノース
アミン、Ｎ−メチルリボースアミン、Ｎ−メチル
ラクトースアミン等）、その他のアミン（エタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、トリエチル
アミン、メグレミン等）が挙げられる。 塩は公知の方法、例えば適当な溶媒中、一般式
（）で示される酸と適当な塩基、例えばアルカ
リ金属、アルカリ土類金属の水酸化物または炭酸
塩、アンモニアまたはアミンを理論量ずつ反応さ
せて得られる。 塩は溶液を凍結乾燥するか、あるいは反応溶媒
に充分不溶ならば、ろ過するか、あるいは必要な
らば、溶媒を一部除去したのちろ過することによ
り単離される。 ［本発明化合物の薬理活性］ 一般式（）で示される本発明化合物は、トロ
ンボキサンA2に対する拮抗作用、特に血小板凝
集抑制作用、動脈収縮を抑制する作用を有してい
る。 例えば、実験室の実験では、(i)ヒトの血液を用
いた、STA2（9α，11α−エピチオ−15α−ヒドロ
キシ−11a−カルバトロンボ−5Z，13E−ジエン
酸）によつて誘発される血小板の凝集を50％阻害
するのに必要な濃度（IC50）、および(ii)モルモツ
トにおけるSTA2誘発の動脈収縮を抑制する作用
はおのおの次表に示すとおりであつた。実験方
法については後述する。 【表】 各活性における実験方法の詳細は以下の通りで
ある。 (i) ヒトの血液におけるSTA2誘発血小板凝集阻
害作用：健常成人男子より採血したクエン酸血
20mlを180×ｇで10分間遠心分離し、得られた
上清を血小板貧血漿で希釈して血小板数を30万
セル／μに調製したもの250μに各化合物
の1μエタノール溶液を加えたのち、STA2の
エタノール溶液を加え、Bornの方法により測
定し、IC50を算出した。 (ii) モルモツトにおけるSTA2誘発血圧上昇阻害
作用：体重250〜350ｇの雄性モルモツトを用い
てウレタン投与による麻酔下、各化合物をグリ
シン−水酸化ナトリウムバツフア（PH10）に溶
かしたものを100μｇ／Kg動物体重で頚静脈よ
り投与し、そののちリン酸バツフア（PH7.4）
に溶かしたSTA2を投与し、頚動脈における血
圧変化を測定し、抑制率（％）を算出した。 さらに本発明化合物の毒性は非常に低いもので
あり、医薬品として十分安全に使用できることが
確認された。例えば、マウスを用いた急性毒性試
験において、9α，11α−ジメチルメタノ−13−ア
ザ−14−オキソ−15β−ヒドロキシ−15−シクロ
ペンチル−16，17，18，19，20−ペンタノル−
11a−カルバトロンボ−5Z−エン酸の静脈内投与
におけるLD50値は、雄では267mg／Kg動物体重、
雌では235mg／Kg動物体重であり、経口投与にお
いては、雄では1900mg／Kg動物体重、雌では1980
mg／Kg動物体重であつた。 ［医薬への適用］ 一般式（）で示される本発明化合物、そのシ
クロデキストリン包接化合物、およびその非毒性
塩はTxA2に対する拮抗作用、特に血小板凝集抑
制作用、動脈収縮を抑制する作用を有しているの
で、人間を含めた哺乳動物、特に人間における炎
症、高血圧、血栓、脳卒中、喘息、心筋硬塞、狭
心症、脳硬塞、急性心臓死の予防および／または
治療のために有用である。 一般式（）で示される本発明化合物、そのシ
クロデキストリン包接化合物およびその非毒性塩
を上記の目的で用いるには、通常全身的あるいは
局所的に、経口または非経口で投与される。投与
量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処
理時間等により異なるが、通常成人ひとりあた
り、１回につき１mg〜５ｇの範囲で１日１回〜数
回経口投与されるか、または成人ひとりあたり１
回につき10μｇ〜１ｇの範囲で１日１回から数回
非経口投与される。もちろん前記したように、投
与量は種々の条件で変動するので上記投与範囲よ
り少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越
えて投与する必要のある場合もある。 本発明による経口投与のための固体組成物とし
ては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよ
うな固体組成物においては、ひとつまたはそれ以
上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロー
ス、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従つて、不活性な希釈剤以外の添加
剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤
滑剤、繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊
剤、アルギニン、グルタミン酸またはアスパラギ
ン酸の如きアミノ酸を用いた溶解補助剤を含有し
ていてもよい。錠剤または丸剤は必要により白
糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
などの胃溶性あるいは腸溶性物質のフイルムで被
膜してもよいし、また２以上の層で被膜してもよ
い。さらにゼラチンのような吸収されうる物質の
カプセルも包含される。 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容
されうる乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤、
エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活
性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。
この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁
剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防
腐剤を含有していてもよい。 経口投与のためのその他の組成物としては、ひ
とつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。 本発明による非経口投与のための注射剤として
は、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、
乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤として
は例えば注射用蒸溜水及び生理食塩水が含まれ
る。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば
プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油のような植物油、エタノールのよ
うなアルコール類、ポリソルベート80等がある。
このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳
化剤、分散剤、溶解補助剤（例えばアルギニン、
グルタミン酸、アスパラギン酸の如きアミノ酸）
のような補助剤を含んでもよい。これらは例えば
バクテリア保留フイルターを通す濾過、殺菌剤の
配合または照射によつて無菌化される。これらは
また無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水
または無菌の注射用溶媒に溶解して使用すること
もできる。 非経口投与のためのその他の組成物としては、
ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自
体公知の方法により処方される、外用液剤、軟コ
ウのような塗布剤、直腸内投与のための坐剤及び
腔内投与のためのペツサリー等が含まれる。 ［命名法］ 特許請求の範囲を含む本明細書において、本発
明化合物は、TxA2（前述）または次式で示され
る11a−カルバトロンバン酸を母体として命名し
ており、その中に二重結合を１個または２個有す
る化合物は、おのおの11a−カルバトロンボエン
酸、11a−カルバトロンボジエン酸とした
［Prostaglandins、16(6)、857（1978）参照］。 また、特許請求の範囲を含む本明細書中の構造
式において、破線（…）は、一般的に認めれらて
いる命名法の規則に従い、それについている基が
紙面のうしろ側、すなわちα−配置であり、先細
太線（〓〓）は、それについている基が紙面の手
前側、すなわち、β−配置であり、波線（）
は、それがついている基がα−またはβ−配置ま
たはそれらの混合物であることを表わす。 ［参考例および実施例］ 本発明化合物の製造の一例を参考例ならびに実
施例により詳述するが、もちろんこれにより発明
を限定するものではない。 なお、参考例および実施例中の「bp」、「mp」、
「TLC」、「IR」、「NMR」および「MS」は、お
のおの「沸点」、「融点」、「薄層クロマトグラフ
イ」、「赤外吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペク
トル」および「質量分析」を表わす。 クロマトグラフイによる分離の箇所に記載され
ている溶媒の割合は、体積比を表わし、カツコ内
の溶媒は、使用された展開溶媒または溶出溶媒を
示している。 また、特別の記載がない場合には、赤外吸収ス
ペクトルは液膜法で、核磁気共鳴スペクトルは重
クロロホルム溶液でおのおの測定している。 参考例 １ （１Ｒ，５Ｒ）−10−ヒドロキシメチル−２−
ピネンの合成 封管内にβ−ピネン（32ml）とパラホルムアル
デヒド（４ｇ）を入れ、180℃で18時間反応させ
た。反応液を蒸留し、下記の物性値を有する標題
化合物（15.5ｇ）を得た。 bp：133℃／30mmHg； NMR：δ＝5.6−5.1（2H、ｍ）、3.53（2H、ｔ）、
1.27（3H、ｓ）、0.85（3H、ｓ）。 参考例 ２ （１Ｓ，５Ｒ）−10−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）メチル−２−ピネンの合成 参考例１で合成したピネン（15.5ｇ）の塩化メ
チレン（300ml）溶液に２，３−ジヒドロピラン
（9.4ml）を滴下し、さらに触媒量のｐ−トルエン
スルホン酸を加えて室温でかくはんした。反応後
トリエチルアミンを加え、減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（シクロヘ
キサン：酢酸エチル＝99：１）で精製し、下記の
物性値を有する標題化合物（20.8ｇ）を得た。 TLC：Rf＝0.42（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
20：１）。 参考例 ３ （１Ｓ，２Ｓ，３RS，５Ｒ）−10−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）メチルピナン−
３−オールの合成 窒素雰囲気下、参考例２で合成したピネン
（20.8ｇ）のテトラヒドロピラン（100ml）溶液に
ジボランの1Mテトラヒドロフラン溶液（200ml）
を０℃でゆつくり滴下し、室温で２時間でかくは
んした。反応液に水（15ml）および3N水酸化ナ
トリウム水溶液（50ml）を加え、さらに30％過酸
化水素（33ml）をゆつくり滴下し、50℃で１時間
かくはんした。反応混合液をジエチルエーテルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイ（シクロヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、下記の物
性値を有する標題化合物（20.2ｇ）を得た。 TLC：Rf＝0.31（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）； NMR：δ＝4.4（1H、ｍ）、1.2（3H、ｓ）、0.9
（3H、ｓ）。 参考例 ４ （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−10−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）メチルピラン−３−オン
の合成 参考例３で合成したピナン（20.2ｇ）、ジエチ
ルエーテル（300ml）、クロム酸混液（三酸化クロ
ム3.8ｇ、硫酸マンガン12.8ｇ、濃硫酸4.2mlおよ
び水95mlより調製した：100ml）の混合液を０℃
で３時間でかくはんした。反応混合物をジエチル
エーテルで希釈したのち、水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（シクロヘ
キサン：酢酸エチル≒10：１）で精製し、下記の
物性値を有する標題化合物（11.6ｇ）を得た。 TLC：Rf＝0.30（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
５：１）； NMR：δ＝4.4（1H、ｍ）、1.3（3H、ｓ）、0.87
（3H、ｓ）。 参考例 ５ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−10−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）メチルピラン−３
−オールの合成 窒素雰囲気下、参考例４で合成したピナン
（11.6ｇ）のメタノール（200ml）溶液に水素化ホ
ウ素ナトリウム（16.5ｇ）を０℃で加え、同温度
で２時間でかくはんした。反応液を酢酸で中和
し、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルに
溶かし、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮し、下記の物性値を有する標題化合
物（9.86ｇ）を得た。 TLC：Rf＝0.38（ベンゼン：酢酸エチル＝５：
１）； NMR：δ＝4.4（1H、ｍ）、1.15（3H、ｓ）、1.0
（3H、ｓ）。 参考例 ６ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−メタンスル
ホニルオキシ−10−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）メチルピナンの合成 窒素雰囲気下、参考例５で合成したピナノール
（9.86ｇ）、塩化メチレン（100ml）、トリエチルア
ミン（7.5ml）の混合液にメタンスルホニルクロ
リド（３ml）を−20℃で滴下し、同温度で15分間
かくはんした。反応液をジエチルエーテルで希釈
し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮し、下記の物性値を有する標題化合
物（12.7ｇ）を得た。 TLC：Rf＝0.31（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）。 参考例 ７ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−10−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）メチルピナン−３
−イルアジドの合成 窒素雰囲気下、参考例６で合成したピナン
（12.7ｇ）のヘキサメチルホスフアミド（40ml）
溶液にアジ化ナトリウム（2.9ｇ）を加え、50℃
で２時間かくはんした。反応液をジエチルエーテ
ルで希釈したのち、水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイ（シクロヘキサン：酢酸
エチル＝10：１）で精製し、下記の物性値を有す
る標題化合物（4.03ｇ）を得た。 TLC：Rf＝0.24（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
20：１）； NMR：δ＝4.4（1H、ｍ）、1.2（3H、ｓ）、0.93
（3H、ｓ）。 参考例 ８ Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−10−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）メチルピナン
−３−イル］アミンの合成 窒素雰囲気下、参考例７で合成したアジド
（4.03ｇ）のジエチルエーテル（150ml）溶液に水
素化リチウムアルミニウム（524mg）を少しずつ
加えたのち、１時間加熱還流した。反応液に水を
加えたのち、3N水酸化ナトリウム水溶液（150
ml）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
し、下記の物性値を有する標題化合物（3.73ｇ）
を得た。 TLC：Rf＝0.00（ジエチルエーテル）。 参考例 ９ Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−10−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）メチルピナン
−３−イル］ヘキサンアミドの合成 アルゴン雰囲気中、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）
−10−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
メチルピナン−３−イルアミン（参考例８で合成
した）（20ｇ）、トリエチルアミン（25ml）および
無水テトラヒドロフラン（200ml）の混合物に、
カプロン酸クロライド（13ml）の無水テトラヒド
ロフラン（30ml）溶液を滴下し、室温で２時間か
くはんした。反応液をジエチルエーテルで希釈
し、希釈液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、下記の物
性値を有する標題化合物（28ｇ）を得た。 TLC：Rf＝0.27（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）； NMR：δ＝5.6−5.2（1H、ｍ）、4.6−4.4（1H、
ｍ）、1.2（3H、ｓ）、1.0（3H、ｓ）； MS：ｍ／ｅ＝365（M+）、281、264； 形状：黄色油状。 参考例 10 Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−10−ヒドロ
キシメチルピナン−３−イル］ヘキサンアミド
の合成 参考例９で合成した化合物（28ｇ）、ｐ−トル
エンスルホン酸−水和物（580mg）およびメタノ
ール（140ml）の混合物を40℃で１時間30分間か
くはんしたのち、トリエチルアミン（１ml）を加
えて減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルに
溶かし、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を再
結晶法（ペンタン−ジエチルエーテル）により精
製して、下記の物性値を有する標題化合物（10.1
ｇ）を得た。 TLC：Rf＝0.10（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）； NMR：δ＝5.7−5.3（1H、ｍ）、4.4−4.1（1H、
ｍ）、3.65（2H、ｔ）、1.2（3H、ｓ）、1.0（3H、
ｓ）； MS：ｍ／ｅ＝281（M+）、263、212； 形状：淡黄色結晶。 参考例 11 Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−10−ホルミ
ルピナン−３−イル］ヘキサンアミドの合成 アルゴン雰囲気下、シユウ酸クロライド（3.7
ml）の塩化メチレン（85ml）溶液およびジメチル
スルホキシド（６ml）の塩化メチレン（５ml）溶
液より調整した酸化剤に、−78℃で参考例10で合
成した化合物（10.1ｇ）の塩化メチレン（20ml）
溶液を滴下し、20分間かくはんした。反応後、ト
リエチルアミン17.5mlを滴下し、０℃まで昇温
し、氷水を加えて20分間かくはんし、有機層をジ
エチルエーテルで希釈し、水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
して下記の物性値を有する標題化合物（10ｇ）を
得た。 TLC：Rf＝0.34（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）； NMR：δ＝9.7（1H、ｓ）、5.6−5.3（1H、ｍ）、
4.5−4.1（1H、ｍ）、1.2（3H、ｓ）、1.0（1H、
ｓ）； MS：ｍ／ｅ＝279（M+）、261、210； 形状：無色油状。 参考例 12 ２−ヒドロキシシクロペンチル酢酸の合成 ジイソプロピルアミン（60ml）の無水テトラヒ
ドロフラン（500ml）溶液およびブチルリチウム
（297ml）より調製したLDA（リチウムジイソプロ
ピルアミド）溶液に、アルゴン雰囲気下、シクロ
ペンチル酢酸（25ｇ）の無水トルエン（100ml）
溶液を滴下し、室温で30分間、45℃で１時間かく
はんした。反応液に五酸化リンで乾燥した空気を
通しながら16時間かくはんした。反応後上澄を傾
斜法で分離し、水で希釈し、ジエチルエーテルで
洗浄したのち、6N塩酸でPH２に調整して酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
留物を再結晶法（クロロホルム−四塩化炭素）で
精製し、下記の物性値を有する標題化合物（17.1
ｇ）を得た。 NMR（クロロホルム−ｄ＋メタノール−d4）：δ
＝4.1（1H、ｄ）、2.5−2.0（1H、ｍ）、2.0−1.2
（8H、ｍ）； 形状：淡黄色結晶。 参考例 13 Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−10−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）メチルピナン
−３−イル］−α−ピバロイルオキシシクロペ
ンタンアセトアミドの合成 アルゴン雰囲気下、参考例12で合成した化合物
（22.7ｇ）、トリエチルアミン（90ml）および無水
テトラヒドロフラン（600ml）の混合物に０℃で
ピバイルクロライド39mlを滴下し、室温で40分間
かくはんし、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をト
ルエンを用いた共沸蒸留にかけ、得られた油状物
を無水テトラヒドロフラン300mlに溶かし、アル
ゴン雰囲気下、０℃で（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５
Ｒ）−10−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）メチルピナン−３−イルアミン（30ｇ；参考
例８で合成した。）の無水テトラヒドロフラン
（100ml）溶液を１時間かけて滴下したのち、室温
で１時間30分間かくはんした。反応液を減圧濃縮
し、エーテルで希釈し、希塩酸、水、1N水酸化
ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、
下記の物性値を有する標題化合物（57ｇ）を得
た。 TLC：Rf＝0.42（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）； NMR：δ＝6.0−5.7（1H、ｍ）、5.2−4.9（1H、
ｍ）、4.6−4.4（1H、ｍ）、1.27（9H、ｓ）、1.2
（3H、ｓ）、1.0（3H、ｓ）； MS：ｍ／ｅ＝477（M+）、393、376； 形状：淡黄色油状。 参考例 14 Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−10−ヒドロ
キシメチルピナン−３−イル］−α−ピバロイ
ルオキシシクロペンタンアセトアミドの合成 参考例13で合成した化合物（57ｇ）を用いて、
参考例10と同様の操作により、下記の物性値を有
する標題化合物（41ｇ）を得た。 TLC：Rf＝0.19および0.23（シクロヘキサン：酢
酸エチル＝２：１）； NMR：δ＝6.1−5.7（1H、ｍ）、5.00および4.81
（1H、dx2）、4.4−4.1（1H、ｍ）、1.25（9H、
sx2）、1.2（3H、ｓ）、1.0（3H、ｓ）； MS：ｍ／ｅ＝393（M+）、375、324； 形状：黄状油脂状。 参考例 15 Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−10−ホルミ
ルピナン−３−イル］−α−ピバロイルオキシ
シクロペンタンアセトアミドの合成 参考例14で合成した化合物（41ｇ）を用いて、
参考例11と同様の操作により、下記の物性値を有
する標題化合物（41ｇ）を得た。 TLC：Rf＝0.33（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）； NMR：δ＝9.8−9.6（1H、ｍ）、6.0−5.7（1H、
ｍ）、5.1−4.9（1H、ｍ）、1.27（9H、ｓ）、1.2
（3H、ｓ）、1.0（3H、ｓ）； 形状：黄色油状。 参考例 16 9α，11α−ジメチルメタノ−13−アザ−14−オ
キソ−20−ノル−11a−カルバトロンボ−5Z−
エン酸合成 アルゴン雰囲気中、（４−カルボキシルブチル）
トリフエニルホスホニウムブロマイド（31.5ｇ）
とカリウムｔ−ブトキサイド（14.35ｇ）をトル
エン（320ml）に溶かし、80℃で40分間かくはん
し、20℃に冷却したのち、参考例11で合成したア
ルデヒド（10ｇ）のトルエン溶液を一度に加え、
30分間放置した。反応後、1N水酸化ナトリウム
溶液を加えてかくはんし、分液し、水層をジエチ
ルエーテルで洗浄したのち、2N塩酸でPH３に調
整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和
食塩水で順次洗浄し、流水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製
し、下記の物性値を有する標題化合物（8.9ｇ）
を得た。 TLC：Rf＝0.28（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
１：２）； NMR：δ＝5.6−5.2（3H、ｍ）、4.4−4.1（1H、
ｍ）、1.22（3H、ｓ）、1.06（3H、ｓ）； IR：ν＝3270、2870、2600、1700、1610、1535、
1230cm-1； MS：ｍ／ｅ＝363（M+）、294； 形状：無色油状。 実施例 １ 9α，11α−ジメチルメタノ−13−アザ−14−オ
キソ−15αβ−ヒドロキシ−15−シクロペンチ
ル−16，17，18，19，20−ペンタノイル−11a
−カルバトロンボ−5Z−エン酸の合成 参考例15で合成したアルデヒド（41ｇ）を用い
て参考例16と同様の操作によりWittig反応を行な
い、反応液に0.5N水酸化カリウム水溶液１を
加え、50℃〜60℃で２時間かくはんした。有機層
を分液したのち、2N塩酸でPH３に調整し、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮し、下記の物性値を有する粗製標題化合物
（38ｇ）を得た。 TLC：Rf＝0.39及び0.43（クロロホルム：テトラ
ヒドロフラン：酢酸エチル＝20：２：１）。 実施例 ２ 9α，11α−ジメチルメタノ−13−アザ−14−オ
キソ−15−ヒドロキシ−15−シクロペンチル−
16，17，18，19，20，−ペンタノル−11a−カ
ルバトロンボ−5Z−エン酸（more polar
isomerおよびless polar isomer）の分離 実施例１で得られた化合物（38ｇ）を酢酸エチ
ルに溶かし、これにジアゾメタンのエーテル溶液
を発泡がおさまるまで滴下したのち、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（ヘキサン−酢酸エチル）で精製分離し、less
polar isomerのメチルエステル（11.6ｇ）及び
more polar isomerのメチルエステル（14.0ｇ）
を得た。おのおのを2N水酸化ナトリウム水溶液
とメタノールの混合液中、40℃で２時間30分間反
応させ、減圧濃縮し、水で希釈し、2N塩酸でPH
３に調整し、酢酸エチルで抽出した。おのおのの
抽出液を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。おのお
のの残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（塩化メチレン−メタノール）で精製し、下記の
物性値を有する２種の標題化合物を得た。 (a) more polar isomer（15β−ヒドロキシ体） 収量：8.4ｇ； TLC：Rf＝0.39（クロロホルム：テトラヒドロ
フラン：酢酸＝20：２：１）； NMR：δ＝6.6−6.4（1H、ｍ）、5.5−5.2（2H、
ｍ）、4.4−4.1（1H、ｍ）、4.07（1H、ｄ）、
1.22（3H、ｓ）、1.06（3H、ｓ）； IR：ν＝3400−2900、1700、1620、1520、
1230cm-1； MS：ｍ／ｅ＝391（M+）373、322； 形状：無色油状。 (b) less polar isomer（15α−ヒドロキシ体） 収量：5.5ｇ； TLC：Rf＝0.43（クロロホルム：テトラヒドロ
フラン：酢酸＝20：２：１）； NMR：δ＝6.8−6.5（1H、ｍ）、5.6−5.2（2H、
ｍ）、4.4−4.0（2H、ｍ）、4.16（1H、ｄ）、
1.23（3H、ｓ）、1.06（3H、ｓ）； MS：ｍ／ｅ＝391（M+）373、322； 形状：無色油状。 参考例 17 9α，11α−ジメチルメタノ−13−アザ−14−オ
キソ−20−ノル−11a−カルバトロンボ−5Z−
エン酸ナトリウム塩の合成 参考例16で合成した化合物（1.71ｇ）に1N水
酸化ナトリウム水溶液（4.8ml）に加温して溶か
し、ろ過し、減圧濃縮した。残留分をエタノール
を用いた共沸蒸留にかけ、さらに減圧乾燥し、得
られた固体をアセトン（50ml）にけん濁させ、ろ
過し、乾燥して下記の物性値を有する標題化合物
（1.60ｇ）を得た。 mp：130−140℃； NMR（メタノール−d4溶液）：δ＝5.5−5.2（2H、
ｍ）、4.3−4.1（1H、ｍ）、1.22（3H、ｓ）、1.08
（3H、ｓ）、1.0−0.8（3H、ｍ）； IR（KBr錠剤法）：ν＝3280、2910、2855、1630、
1550、1410cm-1； 形状：白色粉末状。 実施例 ３ 9α，11α−ジメチルメタノ−13−アザ−14−オ
キソ−15β−ヒドロキシ−15−シクロペンチル
−16，17，18，19，20−ペンタノル−11a−カ
ルバトロンボ−5Z−エン酸ナトリウム塩の合
成 実施例２で合成したmore polarな化合物
（1.43ｇ）を用いて参考例17と同様の操作により、
下記の物性値を有する標題化合物（1.16ｇ）を得
た。ただし、ろ過時アセトンにかえてエチルエー
テルを用いた。 mp：110−120℃； NMR（メタノール−d4溶液）：δ＝5.5−5.2（2H、
ｍ）、4.4−4.2（1H、ｍ）、3.92（1H、ｄ）、1.24
（3H、ｓ）、1.10（3H、ｓ）； IR（KBr錠剤法）：ν＝3400−3300、2930、2855、
1640、1560、1400cm-1； 形状：白色粉末状。 参考例 18 9α，11α−ジメチルメタノ−13−アザ−14−オ
キソ−20−ノル−11a−カルバトロンボ−5Z−
エン酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩の合成 参考例16で合成した化合物（145mg）とＮ−メ
チル−Ｄ−グルカミン（55mg）を蒸溜水0.6mlに
溶かし、濃縮し、減圧乾燥し、下記の物性値を有
する標題化合物（141mg）を得た。 NMR（メタノール−d4溶液）：δ＝5.5−5.2（2H、
ｍ）、4.4−4.1（1H、ｍ）、4.1−3.9（1H、ｍ）、
3.1（2H、ｄ）、2.66（3H、ｓ）、1.22（3H、ｓ）、
1.08（3H、ｓ）、1.00−0.80（3H、ｍ）； IR（KBr錠剤法）：ν＝3400−3250、2910、1630、
1540、1390、1070cm-1； 形状：無色油脂状。 実施例 ４ 9α，11α−ジメチルメタノ−13−アザ−14−オ
キソ−15β−ヒドロキシ−15−シクロペンチル
−16，17，18，19，20−ペンタノル−11a−カ
ルバトロンボ−5Z−エン酸Ｎ−メチル−Ｄ−
グルカミン塩の合成 実施例２で合成したmore polarな化合物（142
mg）を用いて参考例18と同様の操作により、下記
の物性値を有する標題化合物（133mg）を得た。 NMR（メタノール−d4溶液）：δ＝5.5−5.2（2H、
ｍ）、4.4−4.1（1H、ｍ）、4.1−3.9（1H、ｍ）、
3.91（1H、ｄ）、3.1（2H、ｄ）、2.66（3H、ｓ）、
1.23（3H、ｓ）、1.09（3H、ｓ）； IR（KBr錠剤法）：ν＝3350、2920、2855、1630、
1550、1490、1070cm-1； 形状：無色油脂状。 実施例 ５ 錠剤の製造 ●9α，11α−ジメチルメタノ−13−アザ−14−オ
キソ−15β−ヒドロキシ−15−シクロペンチル
−16，17，18，19，20−ペンタノル−11a−カ
ルバトロンボ−5Z−エン酸（以下、化合物Ａ
と略記する。） …10ｇ ●Ｌ−アルギニン （溶解補助剤）…5.2ｇ 蒸溜水200ml に溶解しておく ●乳 糖 …1.0ｇ ●微結晶セルロース …4.7ｇ 上記の化合物を常法により混合後、凍結造粒
し、それにステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）
100mgを加えて、さらに常法により混合した後打
錠し、一錠中に100mgの活性成分を含有する錠剤
100個を得た。 実施例 ６ 注射剤の製造 ●化合物Ａ …５ｇ ●Ｌ−アルギニン（溶解補助剤） …2.6ｇ ●マンニトール …50ｇ 上記化合物に蒸留水を加えて全量を500mlとし、
バクテリア保留フイルターでろ過し、常法によ
り、５mlずつ20mlバイアルに充填し、凍結乾燥し
て、各バイアルに50mgの有効成分を含有する注射
用バイアル1000本を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、15位の炭素原子についている波線は、
α−またはβ−配置（すなわち、Ｓ−またはＲ−
配置）またはそれらの混合物（すなわちRSを表
わす。］ で示される新規な化合物、またはそれらのシクロ
デキストリン包接化合物またはそれらの非毒性
塩。 ２ 9α，11α−ジメチルメタノ−13−アザ−14−
オキソ−15β−ヒドロキシ−15−シクロペンチル
−16，17，18，19，20−ペンタノル−11a−カル
バトロンボ−5Z−エン酸またはその非毒性塩で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 一般式 ［式中、15位の炭素原子についている波線は、
α−またはβ−配置（すなわち、Ｓ−またはＲ−
配置）またはそれらの混合物（すなわちRSを表
わす。］ で示される新規な化合物、またはそれらのシクロ
デキストリン包接化合物またはそれらの非毒性塩
を有効成分として含有するトロンボキサンA2起
因疾患治療剤。
Priority Applications (19)
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Applications Claiming Priority (1)
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| JP59119000A JPS6149A (ja) | 1984-06-12 | 1984-06-12 | 新規な１３―アザ―１４―オキソ―ＴｘＡ２類似化合物およびそれらを有効成分として含有するトロンボキサン起因疾患治療剤 |
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