JPH0259523A - 哺乳動物組織に対する増大された酸素利用性を要求する状態の処置法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、咄乳動物の組織、特に人間の組織に対する酸
素利用性を増進せしめることに関する。特に、本発明は
ヘモグロビンの酸素に対する親和性を変化させ、それに
より代謝に必要な人間の組織へ酸素を適切に供給するこ
とに関する。

ある種の臨床状態は増大する酸素要求性すなわち呼吸困
難症候群、ショック、低度の心臓からの捜出、心肺疾患
、貧血症、甲状腺機能先進症、肝硬変、運動、高所での
登山等と関連している。これらの条件では、通常利用し
うるよりも高い酸素利用性を更者に与えることは望まし
いし、ある場合には生命を救う上でも必要である。本発
明はその目的のための方法及び組成物を与えるものであ
る。

〔従来技術及び発明が解決すべき課題〕心臓、動脈、静
脈及び毛細管を通しての血液循環は、体が機能するため
、なかでも栄養物及び酸素を体細胞に運搬するため及び
二酸化炭素を肺でのガス交換のため静脈系を通して戻す
ために不可欠である。血液は、赤血球またはエリスロサ
イト、白血琢またはリューコサイトそして血小板または
スロンボサイトを含有する血漿からなっている。人間に
おける酸素運搬システムは、鉄−蛋白質複合体すなわち
ヘモグロビンと呼ばれるものを含有するエリスロサイト
というものである。細胞への酸素の供給は多くの因子、
すなわち吸入した空気中の酸素の含有量及び分圧、心臓
からの捜出及び血液の量のようなものの影響をうけてい
るが、肺からの酸素の受動性拡散及び組織での酸素の放
出は主にヘモグロビンの酸素に対する親和性により制御
されている。

この親和性は、座標軸としてｗｓＨｙで示される酸素分
圧及び百分率で示される酸素ｔ［株］和１ｉを有する酸
素ヘモグロビン解離曲線で示される。５０％の酸素飽和
Ｕ　（Ｐｓｏ　）での酸素分圧は２７ｗ５ｘＨｙである
。血中の酸性戻、二酸化炭素濃度、イオン濃度または温
度の上昇は、ヘモグロビンの酸素に対する親和性を減じ
、酸素ヘモグロビン平衡曲線を右ヘシフトさせ、組織に
対する酸素利用性を増大させることが知られている。一
方、血液及び組織のアルカリ性の増大並びに体温の下降
はその平衡曲線を左ヘシフトさせ、酸素の利用性を減少
させることが知られている。

ヘモグロビンの酸素に対する親和性は、ある種の細胞内
の有機ホスフェート類、とりわけ、ス３−ジホスホグリ
セリンｒ＊（以後ｇ３−ＤＰＧ）のレベルにより調節さ
れている。このように平衡曲線は赤血球中の細胞内の２
．３−ＤＰＧの濃度を変えることにより、正常なものか
ら左あるいは右ヘシフトさせうる。２．３−ＤＰＧの合
成は、酵素ａ３−ジホスホグリセレートシンターゼによ
り触媒され、その酵素の活性化は赤血球中の２．３−Ｄ
ＰＧの維持あるいは蓄積をもたらす。一方、２．３−Ｄ
ＰＧの分解は、酵素ａ３−ジホスホグリセレートホスフ
ァターゼによって触媒される。同様に、本酵素の阻害は
、酸素の利用率の維持及び増大を伴った赤血球中の２３
−ＤＰＧの維持及び蓄積をもたらす。

以前から酸素−ヘモグロビンの親和性は、主として哺乳
動物の赤血球中の２．３−ＤＰＧレベルで調節されてい
ることが知られていた。（例えば、Ｂｅｎｅｓｈ、　ｅ
ｔ　ａｌ、、　ヘモグロビンによる酸素放出の調節剤と
しての細胞内有機ホスフェート、　　Ｎａｔｕｒｅ、　
　Ｌｏｎ、ｄｏｎ、　　２２１　　：　　６１８−６２
２゜１９６９　：０ｓｋｉ、　ｅｔ　　ａｌ、、赤血球
メタポライド、ヘモグロビン、及び酸素平衡曲線間の相
互関係、　ｐｒ□ｇｒｅｓｓｉｎ　ＨｅｍｏｔｏＬｏｇ
ｙ　７：３３，１９７１−　）。２．３−Ｉ）ＰＣレベ
ルの変化に伴った臨床症状は、高所、貧血症、肝硬変、
心肺疾患、及び甲状腺機能先進症への適応を含んでいる
。

これらの関係は研究されてきた。例えば、Ｋｅｙｓ、　
ｅｔ　ａｔ、、正常人及び肝疾患患者の動脈血の呼吸特
性。酸素解離曲線の位置、　　Ｊ、　ＣＩ　ｉｎ、　Ｉ
ｎｖｅｓｔ、、　１７　：５９．１９３８： Ｍｏｒｓｅ、　ｅｔ　ａｌ・、先天性チアノーゼ心臓病
における血液の酸素解離曲線の位置、　Ｊ、　ＣＩ　ｉ
ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、、　２９　：１０９８．１９５０
； Ｅｄｗａｒｄｓ、　　ｅｔ　ａｌ、、　改良された酸素
放出：成熟赤血球の低酸素症への適用、　　Ｊ、　ＣＩ
　ｉｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　４７　：１８５１−１８５
７．１９６８； Ｇａｈｌｅｎｂｅｃｋ、　ｅｔ　ａｌ、、健常者及びラ
ットでの甲状腺機能亢進症及びトリ′ヨードチロニン投
与後の血中酸素解離曲線の変化、　Ｋ１１ｎ、Ｗｓｃｈ
ｒ、４６：５４７．　１９６８；Ｋｅｙｓ、　ｅｔ　ａ
ｌ、、高所での人血液の酸素解離曲線の位置。

Ａｍｅｒ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、１１５：２９２．ｌ　
９３６゜これらの条件下では、酸素の組織への搬送がそ
こなわれ、身体の自然の反応が、組織の低酸素症を補正
するには適当でなくなっている。

低酸素状態を和らげるため、酸素−ヘモグロビン解離曲
線を右ヘシフトさせるところの薬学的に活性な化合物が
提案され、適当な試験法を用いることにより有効である
ことが示された。（参照、米国特許第４６２ｆｉ４３１
号明細書、同第４６２ｆｉ４３２号明細書、欧州特許公
開第Ｑ０９４３８１号明細書、）。１ｎｖｉｖ□での適
用に加えて、該化合物は１ｎｖｉｔｒｏの血液の保存に
も用いられ、その貯蔵期間を延ばすことが提唱された。

所望の結果をもたらすことに関係するメカニズムあるい
は経路について該化合物は、酸素解離曲線を右側へ移動
させることを誘導すると言われている。

先行技術ではまた２、３−ＤＰＧの合成及び分解は、名
３−ジホスホグリセレートシンターゼ及び２．３−ジホ
スホグリセレートホスファターゼとしてそれぞれ知られ
た２種の酵素活性によって触媒されることが見出された
。（参照：Ｒｏｓｅ、Ｚ、Ｂ、、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅ
ｒｒｈ　２４３，４８１０゜１９６８及びＲｏｓｅ、　
ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　２４
５゜３２３２．１９７０．）。したがって、ｚ３−ジホ
スホグリセレートシンターゼの活性化あるいは２３−ジ
ホスホグリセレートホスファターゼの阻害、あるいはそ
の両方は、赤血球中の２．３−ＤＰＧレベルの維持また
は増加をもたらすＯ 本発明は、ａ３−ジホスホグリセレートの阻害をなすの
に有効であることが見出されたある種の化合物を用いて
該酵素を阻害し、それＫより先行技術において示され【
いるように酵素／ヘモグロビンの解離を調節するところ
の４３−ＤＰＧレベルを維持及び／又は増大させること
をもたらすものである。４３〜ジホスホグリセレートホ
スフアターゼの阻害に関係したメカニズムは、次のよう
なものであると思われる。

２．３−ジホスホグリセレートホスファターゼは多（の
細胞内代謝産物、すなわち、２−ホスホグリコレート、
クロライド及びホスフェートイオンのようなものによっ
て活性化される。２−ホスホグリコレートは至適−度で
約１６００倍まで２．３−ジホスホグリセレートホスフ
ァターゼノ活性を高める大変強力なアクチベーターであ
る。２−ホスホグリコレートと４３−ジホスホグリセレ
ートホスファターゼとの相互作用を妨害あるいは低下さ
せることは細胞内の４３−ＤＰＧの調節のための優れた
メカニズムを与え、低濃度の阻害剤を利用することを許
容する。

〔発明の開示〕

本発明は、式Ｉの複素環式スルホンアミドアゾ化合物（
上式中Ｘはピリジル、フェニル、置換基低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、又は二トロニ
ヨって置換されたフェニル、フリル、ピロリル、キノリ
ル、ピリミジル、チエニル、又はイミダゾリルで：　Ｒ
ｔ　Ｒ１及びＲ，は独立にＨｌ　ヒドロキシ、低級アル
キル、低級アミノアルキル、アミン、低級アルコキシ又
はで；ＡはＨ１低級アルキル、低級アミノアルキル、ア
ミン、アルコキシ、ハロゲン、又はＣＦｌで；ｎは０〜
４である）又はその薬学的に許容しうる塩に関連する。

これらの化合物のあるものは、これまでに殺菌剤として
知られている。

米国特許第２３９ａ１４５号明細書はこのような化合物
に関するもので、ここにおいてそれを参考資料として含
めるものである。

本発明はまた上式のスルホンアミドアゾ化合物を、治療
学上踊乳動物における酸素利用率を高めるためあるいは
低酸素症を和らげるための薬物を製造するために使用す
ることＫも関する。さらには、本発明は哺乳動物から得
られた輸血しうる血液細胞及び上記式■のスルホンアミ
ドアゾ化合物を含有する組成物にも関する。

核式中ピリジルとは２−ピリジル、３−ピリジル及び４
−ピリジルを意味し、低級アルキルとは１個から６個ま
での炭素原子を有するアルキルを意味し、直鎖及び分枝
鎖の基を含んだもので、低級アルコキシとは１個から６
個までの炭素原子を有するアルコキシを意味し、ハロゲ
ンとはクロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロを意味し、
アミノとは−ＮＨ，、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨまた
はのようなアミノ又はアミノ誘塙物を意味する。

特に好ましい化合物は、医薬産業において有用な抗炎症
薬として知られると共に用いられ、次式を有する５−（
Ｃｐ−（２−ピリジルスルファモイル）フェニルコアｌ
サリチル酸又はスルファサラジンである。

該薬学的に許容しうるそして非毒性の塩としては塩酸、
臭化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸の塩、及び
酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、マロン酸、
コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、ア
スコルビン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、アミン
サリチル酸、桂皮酸、マンデル酸、ベンゼンスルホン酸
、トルエンスルホン酸、ニコチン酸、インニコチン酸等
の有機酸の塩があげられる。

本発明の化合物は、利用可能な出発物質から当該分野で
認められている方法で製造しうるし、また米国特許第２
．３９６，１４５号明細書に記載されている一般的な方
法で製造することもできるし、あるいはＡｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃｏ、のような化学試薬供給先か
ら得ることもできる。

次の合成工程は本発明において用いられる化合物を得る
のに好適に用いられる。

該合成工程に従って、スルファピリジン（化合物■）を
ジアゾ化し、ジアゾニウム塩（化合物■）を生成せしめ
、次にサリチル酸またはその類縁体（化合物■）のアル
カリ性溶液を反応させ、スルファサラジン（化合物■）
又はその類縁体を製造する。

別の方法としては、５−ニトロソサリチル酸（化合物Ｖ
）をスルファピリジン（化合物■）又はその類縁体と反
応させるか、あるいは、ニトロソスルファピリジン（化
合物■）を５−アミノ−サリチル酸（化合物■）と反応
させてもよ（）。

エステル及びエーテルのような、式ｌに包含される他の
化合物は、適当な置換サリチル酸類縁体及び適当な置換
スルファピリジン類縁体を反応させることにより製造し
５る。

別の方法としては、スルファサラジン類縁体を適白なエ
ステル化剤又はエーテル化剤と反応することによりなし
うる。

本発明で使用される化合物の具体的な製造例は、前記で
引用した米国特許第２．３９ｆｉ１４５号明細書中に示
されている。

本発明の化合物はａ３−ジホスホグリセレートホスファ
ターゼ活性を阻害し、赤血球中の２．３−ＤＰＧレベル
を維持したり、蓄積したりする。２３−ＤＰＧの増加は
、１ｎｖｉｔｒｏで人の全血中での酸素解離曲線を正常
時の右側へ移動させる。このように該化合物は組織の低
酸素症が発生した場合にある種の環境及び条件下で哺乳
動物組織へ比較的効果的な酸素の運搬を与えるのに有用
である。先行技術では、貧血症、外傷及びショック、心
肺疾患、糖尿病、あるいは激しい運動、登山等のような
増大した酸素要求性と関連した状態、あるいはある種の
外科処置を含むような状態が認識されていた。

該化合物はｉｎ　ｖｉｔｒｏで赤血球の酸素運搬容積を
維持すること及び貯蔵中の輸血しうる血液の保存期間を
延ばすことの両方に用いられる。

本発明に従えば、該開示された化合物は、咽乳動物にお
いて酸素を組織に効率よ（運搬するのに用いられうる。

受容者への投与のためには一捜あるいはそれより多い化
合物が、経口投与のための錠剤、カプセル剤またはエリ
キシアル剤、あるいは非経口投与のための無菌の溶液剤
または懸濁剤のような組成物に製剤化される。上記に開
示された化合物またはその生理学上許容しうる塩のうち
の一つの化合物又は混合物の約２８〜ｓ＠ｏｏｏｑｉζ
許容される製剤上の要求に従って、単一投与剤形中に生
理的に許容しうる賦形剤、担体、補形剤、結合剤、保存
剤、安定剤、フレーバー剤等と一緒にされる。このよう
な組成物及び調製物中の活性成分の量は、適切な投与量
が一日あたり０．４■／に９〜ｓ　ｏ　ｏ　ｔｑ／に９
患者体重の範囲、より好ましくは一日あたり４．０岬／
ゆ〜４００■／ゆ体重の範囲、最も好ましくは１０Ｗ／
ｋｌ？〜１６０■／ゆ体重の範囲にあるようなものであ
る。

一日あたり、約０．２〜４００岬／ｋｇ、好ましくは約
２〜２００〜／ｋｌ？に基づいて与えられた単一投与量
、あるいは好ましくは一日あたり２〜４回に分割された
投与量が好適なものである。該物質は好ましくは経口的
に投与されるが、皮下内、筋肉内、静脈内あるいは腹腔
内のような非経口のルートも使用できる。

錠剤、カプセル剤等に加えられる補助剤は次のようなも
のである：トラガントガム、アカシア、トウモロコシデ
ンプン、又はゼラチンのような結合剤；リン酸シカルシ
ウムのよウナ補形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイ
モデンプン、アルギン酸等の崩壊剤ニステアリン酸マグ
ネシウムのような滑沢剤；シュクロース、ラクトース又
はサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、ウィンタ
ーグリーン油又はチェリーのようなフレーバー化剤。単
位投与剤形がカプセル剤の場合、それは上記のタイプの
物質に加えて脂肪油のような液状担体を含んでいてよい
。他の様々な物質がコーティングとして、あるいは単位
投与体の物理的形態を修飾するために存在していてよい
。例えば、錠剤はシェラツク、シュガーあるいは双方で
被覆されていてよい。シロップ剤あるいはエリキシアル
剤は、該活性化合物、甘味剤としてのシュクロース、保
存剤としてのメチル及びプロピルハラベン類、染料及び
チェリー又はオレンジフレーバーのようなフレーバー剤
を含有していてよい。

注射用の無菌組成物は、常用の製剤化法に従って、注射
用水、及びゴマ油、ココナツ油、ビーナツツ油、綿実油
などのような天然檀物油、又はオレイン酸エチル等のよ
うな合成脂肪賦形剤のような担体に活性物質を溶解又は
懸濁することにより製剤化できる。緩衝剤、保存剤、抗
酸化剤等を必要により加えられることができる。

赤血球の体外処理及びｉｎ　ｖｉ　ｔｒｏでの貯蔵に用
いられた時、本発明に従った化合物の有効血中濃度は、
一般に０．００１ｍＭ−１０ｍＭの範囲、より好適には
０．０１ｍＭ〜５ｍＭの範囲、最も好適には０．０２５
ｍＭ　〜２ｍＭの範囲にある。

体外処理のため血液中に本発明の組成物を導入するため
の方法は、血液を患者からとり出し、組成物を混合し、
次に患者に戻すという血液透析に使用される技術と類似
のものである。血液はもちろん輸血に先だって必要によ
りバッチごとに処理されうる。貯蔵のためには、血液は
収集容器中でその組成物と混合され、当該分野で使用さ
れる無菌技術及び貯蔵条件を用いて適当な貯蔵容器に移
される。

試験方法 ２．３−ＤＰＧホスファターゼ活性はＲｏｓｅ、　ｅｔ
　ａｌ。

（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｒｒｂ、　２４５．　３２３２
−３２４１゜１９７０）に基づいた方法を用いて放射化
学的に測定した。

この方法において、該ホスファターゼ活性は、基質２．
３−ＤＰＧからの無機ホスフェートの遊離を測定するこ
とにより測られる。試験化合物は使用された最終娘度で
１００倍のジメチルスルホキシドに溶解し、次に分析の
はじめに反応混合物に加えられた。コントロール試験で
は、等濃度のジメチルスルホキシドを使用した。

１４μ？の２．３−ＤＰＧホスファターゼを試験化合物
の存在及び非存在下で、３７℃で２０分間、１１０μＭ
の３２Ｐ−標識２．３−ＤＰＧ　（比活性７０〜１２０
０μＣｉ／ｍｏｌを持つ）、５μＭホスホグリコレート
及び５μＭメルカプトエタノールを含有しているｐＨ７
，５の０．２ｄＮ−）リス〔ヒドロキシメチルコメチル
−２−アミノ−エタンスルホン酸（ＴｇＳ　）中でイン
キュベートさせた。インキュベートの終りに、０．１Ｔ
ｎｌの１５％φトリクロロ酢酸を加えて反応を止め、タ
ンパク質沈殿物を除くために試料を遠心（Ｅｐｐｅｎｄ
ｏｒｆ　ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ、Ｍｏｄｅｌ　５４１３）
した。

次に０．２　ｍｅの上清液を取り出し、０．１　ｊ１１
／の８Ｍ硫酸、０．１ｄＮの５％Ｗ／Ｖモリブデン酸ア
ンモニウム及び０．６　ａｔの水をを混合する。次に混
合物を２ｄＮのイソブタノール／ベンゼン（１：　１　
、　ｖ／ｖ　）で抽出し、相分離するために遠心処理し
た。抽出された３２Ｐ−ホスフェートを含有する１ｒｎ
ｔの有機相をシンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍ
ａｎ　、Ｍｏｄｅ、　ＩＬＳ　ａｏｏｏ）中で３２　ｐ
の放射活性用プログラムを用いてカウントした。酵素活
性を１分間あたり遊離されたホスフェートのモル数で表
わした。

２　ヒト赤血球中の４３−ジホスホグリセリン酸含量の
測定 健康な対象者から血液試料をヘパリン化された試験管に
集め、１０分間４００Ｘｔで遠心した。血漿及び白血球
並びに血小板を含有するバッフイー層を除去した。赤血
球を２．５ｗＩＩ／−ウシ血清アルブミンを補なったク
レプスリンガ−重炭酸塩緩衝液中で３回洗滌した。洗っ
た細胞を同じ緩衝液に細胞１：緩衝液４（ｖ／ｖ）の割
合で懸濁した。細胞懸濁液をシリコン化されたガラスピ
τカー中試験化合物の存在及び非存在下に３７℃で、５
％ｖ／ｖの二酸化炭素を補なった空気の中でインキュベ
ートした。インキュベーション後、１ｄＮの血液のサン
プルを１ｄＮの１２％ｗ／ｖ　　ト！Ｊクロロ酢酸と混
合した。混合物を４℃で１０分間放置した後、遠心して
清Ｕ化した。上清液中の２．３−ＤＰＧ含有量をＬｏｗ
ｒｙ、ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、　
２３９　、１８　。

１９６４に記載された方法に基づいたＳｉｇｍａ分析キ
ットを用いて測定した。

放射化学的方法で得られたデータから、２．３−ＤＰＧ
ホスファターゼの阻害チを計算した。阻害チは投与Ｊｔ
ｆＣ依存していることが見出され、それは活性を持つ化
合物のなＣ・場合と比較して、すなわちコントロールと
比較して酵素活性が非常に低下していることを示してい
る。表ＩＫスル７アサラジンについての阻害活性の代表
例を示す。

表Ｉ ヒト赤血球における２３−ジホスホグリセリン酸の分解
の阻害も本発明の化合物によりもたらされ、表■にスル
ファサラジンについて示した。

表■ インキュベート時間 スルファサラジンの濃度（ｍＭ） ４．４ ４．４ ４．４ ３．７ ３．９ ４．１ ２．４ ３．０ ３．５ 本発明は１乳動物の組織に対する酸素利用率を高め、か
つ赤血球中での２．３−ＤＰＧレベルの維持及び増加を
はかるための方法が詳細に記載されているが、特許請求
の範囲る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中Ｘはピリジル、フエニル、置換基低級アルキル
   、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、又はニトロ
   によつて置換されたフエニル、フリル、ピロリル、キノ
   リル、ピリミジル、チエニル又はイミダゾリルで；Ｒ、
   Ｒ＿１及びＲ＿２は独立にＨ、ヒドロキシ、低級アルキ
   ル、低級アミノアルキル、アミノ、低級アルコキシ又は ▲数式、化学式、表等があります▼ で；ＡはＨ、低級アルキル、低級アミノアルキル、アミ
   ノ、アルコキシ、ハロゲン、又はＣＦ＿３で；ｎは０〜
   ４である）又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分と
   する哺乳動物における酸素利用率を高めるためあるいは
   低酸素症を和らげるための組成物。 ２、該Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２がＨで；ＡがＨである請求
   項１に記載の組成物。 ３、該Ｘが２−ピリジルである請求項１又は２に記載の
   組成物。 ４、該Ｘが２−ピリジルで；Ｒ＿１がＨで；Ａがアミノ
   アルキルで；Ｒ＿２がＨである請求項１に記載の組成物
   。 ５、該化合物が５−〔〔ｐ−（２−ピリジルスルファモ
   イル）フエニル〕アゾ〕サリチル酸である請求項１に記
   載の組成物。 ６、該組成物が経口あるいは非経口投与のためのもので
   ある請求項１〜５のいずれか一つに記載の組成物。 ７、該組成物が薬学的に許容しうる担体を含み、錠剤、
   カプセル剤、エリキシル剤、又は無菌液の形態である請
   求項１〜５のいずれか一つに記載の組成物。 ８、哺乳動物から得られた輸血しうる血液細胞及び次式
   の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中Ｘはピリジル、フェニル、置換基低級アルキル
   、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、又はニトロ
   により置換されたフェニル、フリル、ピロリル、キノリ
   ル、ピリミジル、チエニル、又はイミダゾリルで；Ｒ、
   Ｒ＿１及びＲ＿２は独立にＨ、ヒドロキシ、低級アルキ
   ル、低級アミノアルキル、アミノ、低級アルコキシ又は ▲数式、化学式、表等があります▼ で；ＡはＨ、低級アルキル、低級アミノアルキル、アミ
   ノ、アルコキシ、ハロゲン、又はＣＦ＿３で；ｎは０〜
   ４である）又はその薬学的に許容しうる塩を含有する組
   成物。 ９、該輸血しうる血液細胞が人の血液細胞である請求項
   ８に記載の組成物。 １０、該Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２がＨで；ＡがＨである請
   求項８又は９に記載の組成物。 １１、該Ｘが２−ピリジルである請求項８、９、又は１
   ０に記載の組成物。 １２、該Ｘが２−ピリジルで；Ｒ＿１がＨで；Ａがアミ
   ノアルキルで、Ｒ＿２がＨである請求項８又は９に記載
   の組成物。 １３、該化合物が、５−〔〔ｐ−（２−ピリジルスルフ
   ァモイル）フエニル〕アゾ〕サリチル酸である請求項８
   又は９に記載の組成物。 １４、治療学上哺乳動物における酸素利用率を高めるた
   めあるいは低酸素症を和らげるための薬物を製造するた
   め次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中Ｘはピリジル、フェニル、置換基低級アルキル
   、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、又はニトロ
   により置換されたフェニル、フリル、ピロリル、キノリ
   ル、ピリミジル、チエニル又はイミダゾリルで；Ｒ、Ｒ
   ＿１及びＲ＿２は独立にＨ、ヒドロキシ、低級アルキル
   、低級アミノアルキル、アミノ、低級アルコキシ又は ▲数式、化学式、表等があります▼ で；ＡはＨ、低級アルキル、低級アミノアルキル、アミ
   ノ、アルコキシ、ハロゲン、又はＣＦ＿３で；ｎは０〜
   ４である）又はその薬学的に許容しうる塩を使用する方
   法。 １５、該Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２がＨで；ＡがＨである請
   求項１４に記載の方法。 １６、該Ｘが２−ピリジルである請求項１４又は１５に
   記載の方法。 １７、該Ｘが２−ピリジルで；Ｒ＿１がＨで；Ａがアミ
   ノアルキルで；Ｒ＿２がＨである請求項１４に記載の方
   法。 １８、該化合物が５−〔〔ｐ−（２−ピリジルスルファ
   モイル）フェニル〕アゾ〕サリチル酸である請求項１４
   に記載の方法。