JPH0245419A - 哺乳動物組織に対する増大された酸素利用性を要求する状態の処置法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は哨乳動物、特に人間の組織に対する酸素利用性
を増進せしめることに関する。特に、本発明はヘモグロ
ビンの酸素に対する親和性を変化させ、それにより代謝
に必要な人間の組織への酸素を適切に供給することに関
する。

ある棟の臨床状態は増大する酸素要求性すなわち呼吸困
難症候群、ショック、低度の心臓からの搏出、心肺疾患
、貧血症、甲状腺機能亢進症、肝硬変、運動、高所での
登山等と関連している。これらの条件では通常利用しう
るよりも高い酸素利用性を患者に与えることは望ましい
し、ある場合には生命救助の上で必要でもある。本発明
はその目的のための方法及び組成物を与えるものである
。

〔従来技術及び発明が解決すべき課題〕心臓、動脈、静
脈及び毛細管を通しての血液循環は、体が機能するため
、なかでも栄養物及び酸素を体細胞に運搬するため及び
二酸化炭素を肺でのガス交換のため静脈系を通して戻と
すたり不可欠でめる。血液は赤血球またはエリスロサイ
ト、白血球またはリューコサイトそして血小板またはス
ロンボサイトを含有する血漿からなっている。人間にお
ける酸素運搬システムは鉄−蛋白質徨素体すなわちヘモ
グロビンと呼ばれるものを含有するエリスロサイトであ
る。細胞への酸素の供給は多くの因子、すなわち吸入し
た空気中の酸素含有量及び分圧、心臓からの搏出及び血
液の量のようなものの影響を５けているが、肺からの酸
素の受動性の拡散及び組織での放出は主にヘモグロビン
の酸素に対する親和性によって制御されている。

この親和性は座標軸として龍Ｈ１で示される酸素分圧及
び百分率で示された酸素飽和度を持つ酸素ヘモグロビン
解離曲線で示される。５０％の酸素飽和度（Ｐ５゜）で
の酸素分圧は２７龍Ｈｆである。血中の酸性度、二酸化
炭素濃度、イオン濃度または温度の上昇はヘモグロビン
の酸素に対する親和性を減じ、酸素ヘモグロビン平衡曲
線を右ヘシフトさせ、組織に対する酸素利用性を増大さ
一ヒることか知られている。一方、血液及び組織のアル
カリ性の増大並びに体温の下降はその平衡曲線を左ヘシ
フトさせ、酸素の利用性を減少させることが知られ℃い
る。

ヘモグロビンの酸素に対する親和性は、ある株の細胞内
の有機リン酸、特に、２，３−ジホスホグリセリン酸（
以下２．３−ＤＰＧ）のレベルにより調節されている。

このように平衡曲線は赤血球中の細胞内２．３−ＤＰＧ
の濃度を変えることにより、正常なものから左あるいは
右ヘシフトさせうる。２．３−ＤＰＧの合成は、酵素２
．３−ジホスホグリセレートシンターゼにより触媒され
、その酵素の活性化は赤血球中の２．３−ＤＰＧの維持
あるいは蓄積をも１こらず。一方、２　、３−１）ＰＧ
の分解は、酵素２，３−ジホスホグリセレートホス７ア
ターゼによつ℃触媒される。

同様に、本酵素の阻害は、酸素の利用率の維持及び増大
を伴った赤血球中の２．３−ＤＰＧの維持及び蓄積をも
たらす。

以前から面素−ヘモグロビンの親和性は主として咄乳動
物の赤血球中の２．３−ｎｐａルミレベル節され℃いる
ことが知られていた。（例えば：Ｂｅｎａｓｈ　等、ヘ
モグロビンによる酸素放出の９・を加削としての細胞内
有機リン酸、ＮａｔｌＬｒｅ、Ｌｏｎｄｏｎ、　　２２
１　：　６１８−６２２．１９６９；０ｓｋｉ等、赤血
球メタポライド、ヘモグロビン、及び酸素平衡曲線間の
相互関係、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　　ｉｎ　Ｈｔｍｏｔｏｔ
ｏｇｙ７：３３．１９７１．）２．３−ＤＰＧレベルの
変化に伴った臨床症状は、高所、貧血症、肝硬変、心肺
疾患及び甲状腺機能亢進症への適応を包含している。こ
れらの関係は研究されてきた、例えば、 Ｋ　ａ　ｙ　Ｂ等、正常人及び肝疾患患者の動脈血の呼
吸特性。

酸素解離曲線の位置、Ｊ、Ｃ’Ｌｉｎ、Ｉｎｖａｓｔ、
、　　１７　：　５９１１９３８； Ｍｏｒｓ−等、先天性テアノーゼ心臓■における血液の
酸素解離曲線の位置、Ｊ、Ｃ１１ｎ、１ｎｇａａｔ、、
２９：１０９８ｅ１９５０； Ｅｄｗａｒｄｏ等、改良された酸素放出：成熟赤血球の
低酸素症への適用、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、ノｎｖａｓｔ、４７
：　　１８５１−１８５７．１９６８； Ｇａｈｌａｎｂｍｃｋ等、健常者及びラットでの甲状腺
機能亢進症での及びトリョードテロエン投与後の血中酸
素解離曲線の変化、Ｋ１１ｎ、Ｖ／５ｃｈｒ、４６　：
　５４７．１９６８　；に−ν８等、高所での人血液の
酸素解離曲線の位置、Ａｇｌｇｒ、／、／’Ａｙｓｉｏ
（，１１５：２９２，１９３６．これらの東件下では酸
素の組織への運搬はそこなわれ、身体の自然な反応が組
織の低酸素症を補正するには適当でない。

低酸素状態を和らげるため、酸素−ヘモグロビン解離面
Ｓを右へシフトさゼるところの薬学的に活性な化合物が
提案され、適当な試験法を用いることにより有効である
ことが示された。（参照　ＵＳＰ　　４４，６２６，４
３１、ＵＳＰ４４．６２６．４３２及びＥＰＯＯｔｏ　
９３，３８１　）　ｉｎ　ｖｉｓａでの適用に加えて、
該化合物はｉ％＊１ｔｒｏ　の血液の保存において用い
られ、その貯蔵期間を延ばすことが提唱された。

所望の結果をもたらすことに関係するメカニズムあるい
は経路については、該化合物は酸素解離曲線を右側に移
し変えることを誘導すると言われている。

また先行技術では２．３−ＤＰＧの合成及び分解は２゜
３−ジホスホグリセレートシンターゼ及び２．３−ジホ
スホグリセレートホスファターゼとし℃それぞれ卸られ
た２種の酵素活性によって触媒されることが見出された
。（参照：　Ｒｏｓａ、Ｚ、Ｂ、、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈ
ａｔｎ、　２４３　、４８１０　＋１９６８及びＲｏｓ
ｅ等、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈａｔｎ、２４５．３２３２゜
１９７０、） したがって、２，３−ジホスホグリセレートシンターゼ
の活性化あるいは２，３−ジホスホグリセレートホス７
アターゼの阻害、あるいはその両方は、赤血球中の２，
３−ＤＰＧレベルの維持または増加をもたらす。

本発明は２．３−ジホスホグリセレートの阻害をなすの
に有効であることが見出されたある種の化合物を用いて
該酵素を阻害し、先行技術において示されているように
酵素／ヘモグロビンの解離を調節するところの２　、３
−ＤＰＧレベルを維持及び／または増大させることをも
たらすものである。２，３−ジホスポグリセレートホス
ファターゼの阻害に関係したメカニズムは次のようなも
のであると思われる。

２．３−ジホスホグリセレートホスファターゼは、多（
の細胞内代謝産物、すなわち、２−ホスホグリコレート
、クロライド及びホスフェートイオンのようなものによ
つ℃活性化される。２−ホスホグリコレートは至適濃度
で約６００倍まで２，３−ジホスホグリセレートホスフ
ァターゼの活性を高める大変強力なアクテペーターであ
る。２−ホスホグリコレートと２，３−ジホスホグリセ
レートホスファターゼとの相互作用を妨害ある（・は低
下させることは細胞内２．３−ＤＰＧの調節のための優
れたメカニズムを与え、低濃度の阻害剤を利用すること
を許す。

〔発明の開示〕

本発明は、式Ｉのナフトエ酸誘導体 上式中 ＲはＢ１アルキル、アリールまたはアミノアルキル；Ｒ
重はＨ，アルキル、アミノ、ＮＲ，ｌζ　＜Ｒｓ及びＲ
６はＨまたはアルキル、またはＲ８及びＲ６はそれらが
結合するＮと一緒になり環式アミ７基を形成しうる〕； Ｒ２はＨ１アシル、アミノアシル、アルキル、置換アル
キル（該置換基はアリール、シクロアルキル、アザシク
ロアルキル、Ｃ０ＮＢＲ１またはアルコキシアルキルで
ある）； ＡはＨ１八へ、ＣＦ、、ＯＨまたは一〇　−ＣＲ，アミ
ノアルキル、アリール、アシル、アルコキシ、アルキロ
キシ、またはアルコキシアルキロキシ；及びｎはＯ−６
である； またはその薬学的に許容し５る塩を官有する補乳動物に
おける酸素オリ用率を高めるためあるいは低酸素症を和
らげるための組成物に関する。これらの化合物はこれま
で血圧降下剤として知られて（・た。（ＵＳＰ　　４３
，６７３．２３８はこのような化合物に関するもので、
ここにおいてそれを参考資料とし℃含めるものである。

）本発明は、また上式のナフトエ酸誘導体を、治療学上
補乳動物における酸素利用率を高めるためあるいは低酸
素症を和らげるための薬物を製造するために使用するこ
とにも関する。さらには、本発明は、哺乳動物から得ら
れた輸血しうる血液細胞及び上記式Ｉのナフトエ酸誘導
体を含有する組成物にも関する。

上記で示された式において、各種の置換基は次のような
意味を持つ。

該アルキル基は８個までの炭素原子を有するアルキルで
、直鎖及び分枝鎖の基を含み、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔａｒｔ−ブ
チル、アミル、イソアミル、ヘプチル、ヘキシル、等を
含んでいる。

ハロは、クロロ、ブロモ、ヨード、及びフルオロを意味
している。

アミンは　−ＮＨ，、式Ｉ中でｎが２−６の時−ＮＨ−
Ｃ（ＣＨ２）　−ＮＨまたは α） ５−メトキシ−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸たはア
ミノ誘導体な意味する。

Ｒ８及びＲ４及びそれらが結合するＮＩＱ子によって形
成される該環状アミノ環は３〜８個の原子を含有する。

該シクロアルキル基は３〜１０個の炭素原子を含有し；
該アリール基は１２個までの炭素原子を含有する。該好
ましいシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
、アダマンチル、またはノルボルニル乞含有する。

特に好ましい化合物は： ｂ） Ｃ） ５−フエネトキシ−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸５
−　（３−）　リアルオロメテルベンジロキシ）−３−
ヒドロキシ−２−ナフトエ酸 ｄ） ５−フエノキシエトキシ−３−ヒドロキシ−２−ナフト
エ酸 ｇ） ５−アセトキシ−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸５−
（３−フエニルプロポキシ）−３−（２−ジイソプロピ
ルアミノエトキシ）−２−ナフトエ酸エチルｈ） ５−ベンジロキシ−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸ｆ
） ５−（３，４−ジクロロベンジロキシ）−３−ヒドロキ
シ−２−ナフトエ酸エチル ５−（３−フエニルプロポキシ）−（２−ピペリジノエ
トキシ）−２−ナフトエ酸エチル ｊ） ５−シクロヘキシルメトキシ−３−（２−（１−アザ５
−（４−クロロベンジロキシ）−３−ジイソプロピシク
ロヘプチル）−エトキシ）−２−ナフトエ酸エチルエト
キシ−２−ナフトエ酸エチル ル 嘱ン ５−ベンジロキシ−３−（３−ジメナルアミノ）プロポ
キシ−２−ナフトエ酸エチル ｋ） ５−シクロヘキシルメトキシ−３−ジイソプロピルアミ
ノエトキシ−２−ナフトエ酸エチル ５−（４−フルオロベンジロキシ）−３−アセトキシ−
２−ナフトエ酸 ｒ） ３−ヒドロキシ−５−（３−フエニルプロポキシ）−ｐ
） ３．５−ビス（２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕２
−ナフトエ酸 ＝２−ナフトエ酸七ノ塩飲塩 ５−（２，４−ジクロロベンジロキシ）−３−ヒドロｑ
） ５−（３，４−ジクロロベンジロキシ）−３−とドロキ
シ−２−ナフトエ酸 キシ−２−ナフトエ酸 ｔ） ５−（２，６−ジクロロベンジロキシ）−３−とドロキ
シ−２−ナフトエ酸 Ｗ） ３．５−ビス＝（３，４−ジクロロベンジロキシ）−２
−ナフトエ酸 幻 （３−（３，４−ジクロロフェニル）−プロポキシ〕−
３−ヒドロキシ−２−ナフトエは／７Ａ ｒ、） ３−ヒドロキシ−５−（ウンデセニロキシ）−２−ｆフ
トエ酸 Ｖ） ５−（４−フルオロベンジロキシ）−３−ヒドロキシ２
−ナフトエ酸 ｙ） ５−ベンジロキシ−３−ジクロロアセトキシ−２−ナフ
トエ酸 るし、あるいはＡｌｄｒｉｃんＣｈａｍ、ＣＯ，のよう
な化学試薬供給元から得ることもできる。

次式の合成工程が本発明において用いられる化合物を得
るのに好適に用いられる。

該薬学的に許容しうる非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸のような無機酸、及び酢酸、プロピオン酸
、グリコール酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸
、フマル酸、酒石酸ζクエン酸、アスコルビン酸、安息
香酸、ヒドロキシ安息香酸、アミノサリチル酸、桂皮酸
、マンデル酸、ベン七′ンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸、ニコチン酸、インニコチン酸等の有機酸の塩を包
含する。

本発明の化合物は、利用可能な出発物質から当該分野で
認められる方法で製造しうるし、また米国特許第３，６
７３゜２３８号に記載された一般的な方法で製造するこ
ともてきジヒドロキシ酸、化合物■、は市販されている
。ジヒドロキシエステル、化合物■、は化合物Ｉをチオ
ニルクロライドで処理して相当する酸クロライドとし、
次いでその酸クロライドをエタノールでエステル化して
製造される。化合物■は次にエタノール中でナトリウム
エトキサイドの存在下アルキルハライドを用いて、アル
コキシエステル、化合物■に変えられる。アミンエーテ
ル−エステル、化合物■、は、化合物■をナトリウムエ
トキサイドで処理し、次いでアミノアルキルハライドを
反応させることにより得られる。化合物■は次に水酸化
ナトリウムのような適当な塩基を用いて加水分解して、
所望のシアルキロキシ−酸、化合物■、とすることがで
きる。

示された化合物を製造するための代表的な実施例は次の
ようなものでおる。

５−ベンジロキシ−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸エ
テ７．８５’（０，３４Ｆ原子）のナトリウムを含有す
るエタノール溶液１．０００Ｃｅを撹拌下、そこに８５
ｙ（０，３７ｍｏｌｅ）の３，５−ジヒドロキシ−２−
ナフトエ酸エチルを添加した。×時間後、４７Ｆ（０，
３７慣ｏ１ｇ　）のベンジルクロライドを加えた。反応
混合物を還流下２４時間加温した。熱い反応混合物をろ
過し、水浴中で冷却する。沈殿した固体をろ過して得、
１５．０Ｐ　（ｍ、ｐ、９８Ｌ１１５℃〕の粗生成物を
与えた。最初はエタノールから、次にアセトニトリルか
ら再結晶し℃、５−ベンジロキシ−３−ヒドロキシ−２
−ナフトエ酸エチル　ｍ、ｐ、　１１２℃−１１４℃、
収率７％（７，３ｙ）を得た。

−ナフトエ酸エチル塩酸塩 １．４Ｆ　（０，０６２ｙ原子）のナトリウムを含有す
る撹拌エタノール溶液５００Ｃｒ−中に、２０ｙ（０，
０６３ｙ＋ｚｏｊｇ　）の５−ベンジロキシ−３−ヒド
ロキシ−２−ナフトエ酸を加えた。反応混合物を還流ま
で１時間加温した。１００ＣＣのベンゼンに溶解した２
−ピペリジノエチルクロライド（１６，２Ｆ、０１１モ
ル）を反応混合物中に滴下して加えた。時々エタノール
を加えて反応混合物を５ＱＱｃｃに維持しなから共沸蒸
留によりベンゼンを除去した。還流は４８時間続けた。

反応混合物をろ過し、そのろ液から溶媒を除去した。残
留物を水で処理し、エーテルで抽出した。エーテル浴液
を水で洗い、次に無水Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥した。塩化水
素でもって、その塩酸塩を沈殿させ、次にアセトニトリ
ルから結晶化させ、５−ベンジロキシ−３−（２−ピペ
リジノエトキシ）−２−ナフトエ酸エチル塩酸塩、ｍ、
ｐ。

１６３°−６℃、収率３８％（ｘｏ、ｓｙ）を得た。

！（，８ｙ（０，１９ｍｏｌｅ　）の５−ベンジロキシ
−３−（２−ピペリジノエトキシ）−２−ナフトエ酸エ
チル塩酸塩を含むエタノール溶液２４０Ｃｒ−を１．Ｏ
ｙの１０％炭素担持パラジウムを用（・て室温で水素添
加処理した。反応混合物をろ過し、減圧上溶媒を除去し
た。７．５７の残留物乞アセトニトリルから再結晶し、
５−ヒドロキシ−３−（２−ピペリジノエトキシ）−２
−ナフトエ酸エナル塩１酸塩、ｍ、ｐ。

１５３°−６℃、収率６１％（４，４ｙ）を得た。

上記実施例に記載された方法と同様にして、下記衣ＩＫ
示されるさらなる化合物が合成された。この表中融点（
ｍ、７）、）は塩酸塩としてのものである。

Ｉ ＭａＪ Ｅｔ、Ｎ ピロリジノ −Ｐｒ２Ｎ ｋｂ！Ａ’ ａ２Ｎ Ｅｔ、Ｎ Ｅｔ、Ｎ −２７ｖ ｅ２Ｎ ｔ２Ｎ ピペリジノ １−Ｐｒ、Ｎ Ｍｅ、Ｎ ４ｔＪＶ ピペリジノ ピロリジノ ｉ　ＬＰｒ２Ｎ Ｍａ、Ｎ 表　　　！ ｈＣＨｔ ｐｈｃｎ。

ＰｈＣＥ。

ＰｈＣＨ。

４−ＣＩＰｈＣ″ｆＩ２ ３　、４−ＣＩ、ＰｋＣＨ。

３．４−Ｃ１，ＰｈＣＲ２ ２、４−Ｃ１１２ＰｈＣＨ。

２　、４−Ｃ１ｊ２ＰｈＣ“Ｂ２ Ｐｈ（，１１２ＣＭ２ ＰんＣＥ　２ＣＭ。

Ｐん（：Ｂ、ｔ’ｌｌ。

ｐｈｃｎ２ｃｒｔ。

ｐｈｃＨ，ＣＭ２ＣＭ。

ＰルＣ″ＩＩ２ＣＭ２（、’ｌｌ。

ＰｈＣ，ＩＩ、Ｃ１１２ｃＨ２ ＰｈＣＨ２ＣＨ，（、’Ｈ。

７’ＡＣ＃−ＣＲ２Ｃ’ｌｌ　２ 惧・ｐ・　℃ 本発明の化合物は、 ２．３−ジホスホグリセレートホス ７アターゼの活性を阻害し、赤血球中の２．３−ＤＰＧ
レベルを維持及び蓄積することをもたらす。２　、３−
ｎｐｃの増加は版画で人の全血中での酸素解離曲線を正
常時の右側に移動させる。このように、該化合物は組織
の低酸素症が発生した場合にある種の環境及び条件下で
哺乳動物の組織へ比較的効果的な酸素の運搬を与えるの
に有用である。先行技術では貧血症、外傷及びショック
、心肺疾患、楯尿病、激しい運動、登山等のような増大
した酸素要求性と関連した状態、及びある種の外科処置
を包含した状態を認識している。該化合物はまた塾ｍｌ
工四で赤血球の酸素運搬裂状を維持すること及び貯蔵中
の輸血しうる血液の保存期間を延ばすことの両方に用い
られうる。

投与剤形及び投与量 本発明に従えば、該開示された化合物は、哺乳動物にお
いて酸素を組織に効率よ（運搬するのに用いられ５る。

受容者への投与のため、一種あるいはそれ以上の化合物
は経口投与のための錠剤、カプセル剤またはエリキシア
ル剤、あるいは非経口投与のための無菌の溶液剤または
懸濁剤のような組成物に製剤化される。上記開示された
化合物またはその生理学上許容しうる塩のうちの一つの
化合物または混合物の約２８〜５６，０００ｒｒｖ／が
、許容される製剤上の要求に従って、単一投与剤形中に
生理的に許容しうる賦形剤、担体、補形剤、結合剤、保
存剤、安定剤、フレバー剤等と一緒にされる。このよう
な組成物及び調製物中の活性物質の量は、適切な投与量
が一日あたり０．４　ｒｎｇ／〜〜８００ｍ９／に９患
者体重の範囲、より好ましくは一日らたり４．０１１１
９／ｋｇ　〜４００　ｒａｔ／に９体重の範囲、最も好
ましくは１０ｔｔｕ２／１ｇ〜１６０〜／ＪＣ９体重の
範囲にあるようなものである。−日あたり約０．２〜４
００■／Ｉｃ９、好ましくは一日あたり約２〜２００■
／ＩＣ９に基ついて与えられた単一投与量、あるいは好
ましくは一日あたり２〜４回に分割された投与量が好適
なものである。該物質は好ましくは経口的に投与される
が、皮下内、筋肉内、静脈内あるいは腹腔内のような非
経口のルートも使用できる。

錠剤、カプセル剤等に加えられる補助剤は次のようなも
のである：トラガントガム、アカシア、トウモロコシデ
／プ／またはゼラテンのような結合剤；リン酸シカルシ
ウムのような補形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイ
モデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグ
ネシウムのような滑沢剤；シュクロース、ラクトースま
たはサッカリンのよ５なせ味斉り；ペパーミント、ウィ
ンターグリーン油またはテエリーのようなフレーバー化
剤。単位投与剤形がカプセル剤の場合、それは上記の物
質に加えて脂肪油のような液状担体な含んでよい。他の
様々な物質がコーティングとしであるいは単位投与物の
物理的形態を修飾するためにイＩ在して−・てよい。例
えば、錠剤はシェラツク、シュガーある−・は双方で被
覆されて（・てよい。シロップ剤あるし・はエリキシア
ル剤は、活性化合物、甘味剤としてのシュクロース、保
存剤としてのメチル及びプロピルパラベン類、染料、及
びチェリーあるいはオレンジフレーバーのようなフレー
バー剤を含有していてよい。

注射用の無菌組成物は、常用の製剤法に従って、注射用
水、ゴマ油、ココナツツ油、ビーナツツ油、綿実油等の
ような天然植物油、あるいはオレイン酸エチル等のよう
な合成脂肪賦形剤のようなものに活性物質を溶解あるい
は懸濁することにより製剤化できる。暖衝剤、保存剤、
抗酸化剤等が必要により加えられることができる。

赤血球の体外処理及びｉｎ　ｖｉｔｒｏ　での貯蔵に用
（・られた時、本発明に従った化合物の有効血中濃度は
一般に０．００１ｔｎ　Ｍ　〜Ｉ　Ｑ　ｍ　Ｍの範囲、
より好適には０．０１　ｍ　Ｊ／　〜５　ｒｓ、Ｍの範
囲、及び最も好ましくは０．０２５ｔｎＭ〜２ｍＭの範
囲にある。

体外処理のために血液中に本発明の組成物を導入するた
めの方法は、血液を患者からとり出し、その組成物を混
合し、次に患者に戻すという血液透析に使用される技術
と類似のものである。もちろん血液はまた輸血に前だっ
て必要によりバッチととべ処理されうる。貯蔵のために
は、血液は収集容器中でその組成物と混合され、無菌技
術及び当該分野で使用される貯蔵条件を用いて適当な貯
蔵容器に移される。

試験方法 ２．３−ジホスホグリセレートホスファターゼ分析２．
３−ＤＰＧホスファターゼの活性は１ｅａｓ−等（Ｊ。

Ｂｉｏｌ、Ｃｈａｍ、２４５．３２３２　３２４１　、
（９７０）、に基ついた方法を用い工放射化学的に測定
した。この方法にお（・ては、該ホスファターゼの活性
は基質、２．３−ＤＰＧかもの無機ホスフェートの放出
を測定することによりはかられる。試験化合物は使用さ
れた最終濃度で１００倍のジメナルスルホキシドに溶解
し、次に分析のはじめに反応混合物に加えられた。コン
トロール試験では等濃度のジメナルスルホキシドを使用
した。

１４μＶの２．３−ＤＰＧホスファターゼは、試験化合
物の存在及び非存在下で３７℃で２０分間、１１０μＭ
の３２ｐ−標識２．３−ＤＰＧ（比活性７０〜２００μ
Ｃｉ／μｍｏｌヲ持つ）、５μＭホスホグリコレート及
び５μＭメルカプトエタノールを含有するｐＨ７，５の
ＹＥＳｏ、２１Ｌｌ中でインキュベートされた。インキ
ュベートの終りに、反応を０．１ｍｌの１５−Ｗ／Ｖト
リクロロ酢酸液を加えて停止させ、試料をタンパク質沈
殿物を除くため遠心（Ｅｐｐａｎｄｏｒｌｍｉｃｒｏｆ
ｓｇａ、Ｍｏｄｅｌ　　５４１３　）　した。次に０．
２ｍｔＯ上清液を取り出し、Ｑ、　ｌ　ｍｌの８Ｍ硫酸
、０．１ｉの５％Ｗ／Ｖモリブデン醒アンモニウム液及
びＱ６ｍｌの水を混合する。

次に混合物を２１のイソブタノール／ベンゼン（１：１
、Ｖ／Ｖ）で抽出し、次に相分離させるため遠心した。

抽出された３２Ｐ−ホスフェートを含有する１ｒＩＬｌ
の有機相をシンチレーションカウンター（Ｂａｃｋｍａ
ｎ、Ｍｏｄａｌ　ＬＳＤ、０００）中で３２ｐの放射活
性用プログラムを用（・てカウントした。

酵素活性（ニー分間あたり放出されたホスフェ−）１７
．）モル数で表わした。

上記記載の試験方法を使用して得られたデータから、２
．３−ＤＰＧホスファターゼの阻害パーセントを計算し
、表［にそれを示した。

７９．２ ９４．３ ９４．３ ９２．５ ８９．６ ７４．０ ９９．２ ９７．７ ９７．１ ９５．６ ９４．２ ８６．９ ８９．０ ９３．６ １００．０ ８１．９ つ赤血球中での２．３−ＤＰＧレベルの維持及び増加を
なすための方法において詳細に記載されているか、特於
梢求された発明の精神によることなしに適当なバリエー
ションをそのように詳細になすことができるということ
は当業者により認識しうるであろう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上式中 ＲはＨ、アルキル、アリールまたはアミノアルキル；Ｒ
   ＿１はＨ、アルキル、アミノ、ＮＲ＿３Ｒ＿４（Ｒ＿３
   及びＲ＿４はＨまたはアルキル、またはＲ＿３及びＲ＿
   ４はそれらが結合するＮと一緒になり環式アミノ基を形
   成しうる）； Ｒ＿２はＨ、アシル、アミノアシル、アルキル、置換ア
   ルキル（該置換基はアリール、シクロアルキル、アザシ
   クロアルキル、ＣＯＮＨＲ、またはアルコキシアルキル
   である）；ＡはＨ、ハロ、ＣＦ＿３、ＯＨ、▲数式、化
   学式、表等があります▼、アミノアルキル、アリール、
   アシル、アルコキシ、アルキロキシ、またはアルコキシ
   アルキロキシ；及び ｎは０−６である； またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を薬学的に許
   容しうる担体と混合して含有する哺乳動物における酸素
   利用率を高めるためあるいは低酸素症を和らげるための
   組成物。 ２、該化合物が５−フエネトキシ−３−ヒドロキシ−２
   −ナフトエ酸、５−（３−トリフルオロメチルベンジロ
   キシ）−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、５−フエノ
   キシエトキシ−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、５−
   （３−フエニルプロポキシ）−３−（２−ジイソプロピ
   ルアミノ−エトキシ）−２−ナフトエ酸エチル、または
   ５−（３，４−ジクロロ−ベンジロキシ）−３−ヒドロ
   キシ−２−ナフトエ酸である請求項１の組成物。 ３、該化合物が５−アセトキシ−３−ヒドロキシ−２−
   ナフトエ酸、５−ベンジロキシ−３−ヒドロキシ−２−
   ナフトエ酸、５−（３−フエニル−プロポキシ）−３−
   （２−ピペリジノ−エトキシ）−２−ナフトエ酸エチル
   、５−シクロヘキシルメトキシ−３−（２−（１−アザ
   シクロヘプチル）エトキシ）−２−ナフトエ酸エチルま
   たは５−シクロヘキシルメトキシ−３−ジイソプロピル
   アミノエトキシ−２−ナフトエ酸エチルである請求項１
   の組成物。 ４、該化合物が５−（４−クロロベンジロキシ）−３−
   ジイソプロピルエトキシ−２−ナフトエ酸エチル、５−
   ベンジロキシ−３−（３−ジメチルアミノ）プロポキシ
   −２−ナフトエ酸エチル、５−（４−フルオロベンジロ
   キシ）−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸または５−（
   ４−フルオロベンジロキシ）−３−アセトキシ−２−ナ
   フトエ酸である請求項１の組成物。 ５、該化合物が３，５−ビス〔２−（１−ピロリジニル
   ）エトキシ〕−２−ナフトエ酸エチルモノ塩酸塩、５−
   （３，４−ジクロロベンジロキシ）−３−ヒドロキシ−
   ２−ナフトエ酸、３−ヒドロキシ−５−（３−フエニル
   プロポキシ）−２−ナフトエ酸、５−（２，４−ジクロ
   ロ−ベンジロキシ）−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸
   または５−（２，６−ジクロロ−ベンジロキシ）−３−
   ヒドロキシ−２−ナフトエ酸である請求項１の組成物。 ６、該化合物が５−〔３−（３，４−ジクロロフェニル
   ）−プロポキシ〕−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、
   ３，５−ビス−（３，４−ジクロロベンジロキシ）−２
   −ナフトエ酸、３−ヒドロキシ−５（ウンデセニロキシ
   ）−２−ナフトエ酸または５−ベンジロキシ−３−ジク
   ロロアセトキシ−２−ナフトエ酸である請求項１の組成
   物。 ７、該組成物が経口あるいは非経口投与のためのもので
   ある請求項１の組成物。 ８、該薬学的に許容しうる担体が、錠剤、カプセル剤、
   エリキシル剤または無菌液の形態である請求項１の組成
   物。 ９、哺乳動物から得られた輸血しうる血液細胞、及び次
   式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上式中 ＲはＨ、アルキル、アリールまたはアミノアルキル；Ｒ
   ＿１はＨ、アルキル、アミノ、ＮＲ＿３Ｒ＿４（Ｒ＿３
   及びＲ＿４はＨまたはアルキル、またはＲ＿３及びＲ＿
   ４はそれらが結合するＮと一緒になり環式アミノ基を形
   成しうる）； Ｒ＿２はＨ、アシル、アミノアシル、アルキル、置換ア
   ルキル（該置換基はアリール、シクロアルキル、アザシ
   クロアルキル、ＣＯＮＨＲ、またはアルコキシアルキル
   である）；ＡはＨ、ハロ、ＣＦ＿３、ＯＨ、▲数式、化
   学式、表等があります▼、アミノアルキル、アリール、
   アシル、アルコキシ、アルキロキシ、またはアルコキシ
   アルキロキシ；及びｎは０−６である； またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を含有する組
   成物。 １０、該輸血しうる血液細胞が人の血液細胞である請求
   項９の組成物。 １１、該ＲがＨまたはＣ＿１−Ｃ＿８アルキル；Ｒ＿１
   がＨまたはＣ＿１−Ｃ＿８アルキル；Ｒ＿２が１〜４個
   の炭素原子のアルキル；及びＡがＨ、メチルまたはエチ
   ルである請求項８または９の組成物。 １２、該Ｒ＿２が置換アルキルである請求項８または９
   の組成物。 １３、該置換基がフェニルまたはナフチルである請求項
   ８または９の組成物。 １４、該化合物が５−フエネトキシ−３−ヒドロキシ−
   ２−ナフトエ酸、５−（３−トリフルオロメチルベンジ
   ロキシ）−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、５−フエ
   ノキシエトキシ−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、５
   −（３−フエニルプロポキシ）−３−（２−ジイソプロ
   ピルアミノエトキシ）−２−ナフトエ酸エチル、または
   ５−（３，４−ジクロロベンジロキシ）−３−ヒドロキ
   シ−２−ナフトエ酸である請求項８または９の組成物。 １５、該化合物が５−アセトキシ−３−ヒドロキシ−２
   −ナフトエ酸、５−ベンジロキシ−３−ヒドロキシ−２
   −ナフトエ酸、５−（３−フエニルプロポキシ）−３−
   （２−ピペリジノエトキシ）−２−ナフトエ酸エチル、
   ５−シクロヘキシルメトキシ−３−（２−（１−アザシ
   クロヘプチル）エトキシ）−２−ナフトエ酸エチルまた
   は５−シクロヘキシルメトキシ−３−ジイソプロピルア
   ミノエトキシ−２−ナフトエ酸エチルである請求項８ま
   たは９の組成物。 １６、該化合物が５−（４−クロロベンジロキシ）−３
   −ジイソプロピルエトキシ−２−ナフトエ酸エチル、５
   −ベンジロキシ−３−（３−ジメチルアミノ）プロポキ
   シ−２−ナフトエ酸エチル、５−（４−フルオロベンジ
   ロキシ）−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸または５−
   （４−フルオロベンジロキシ）−３−アセトキシ−２−
   ナフトエ酸である請求項８または９の組成物。 １７、該化合物が３，５−ビス〔２−（１−ピロリジニ
   ル）エトキシ〕−２−ナフトエ酸エチルモノ塩酸塩、５
   −（３，４−ジクロロベンジロキシ）−３−ヒドロキシ
   −２−ナフトエ酸、３−ヒドロキシ−５−（３−フエニ
   ルプロポキシ）−２−ナフトエ酸、５−（２，４−ジク
   ロロベンジロキシ）−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸
   または５−（２，６−ジクロロベンジロキシ）−３−ヒ
   ドロキシ−２−ナフトエ酸である請求項８または９の組
   成物。 １８、該化合物が５−〔３−（３，４−ジクロロフェニ
   ル）−プロポキシ〕−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸
   、３，５−ビス−（３，４−ジクロロベンジロキシ）−
   ２−ナフトエ酸、３−ヒドロキシ−５（ウンデセニロキ
   シ）−２−ナフトエ酸または５−ベンジロキシ−３−ジ
   クロロアセトキシ−２−ナフトエ酸である請求項８また
   は９の組成物。 １９、該組成物が、経口あるいは非経口投与のためのも
   のである請求項８または９の組成物。 ２０、次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上式中 ＲはＨ、アルキル、アリールまたはアミノアルキル；Ｒ
   ＿１はＨ、アルキル、アミノ、ＮＲ＿３Ｒ＿４（Ｒ＿３
   及びＲ＿４はＨまたはアルキル、またはＲ＿３及びＲ＿
   ４はそれらが結合するＮと一緒になり環式アミノ基を形
   成しうる）； Ｒ＿２はＨ、アシル、アミノアシル、アルキル、置換ア
   ルキル（該置換基はアリール、シクロアルキル、アザシ
   クロアルキル、ＣＯＮＨＲ、またはアルコキシアルキル
   である）；ＡはＨ、ハロ、ＣＦ＿３、ＯＨ、▲数式、化
   学式、表等があります▼、アミノアルキル、アリール、
   アシル、アルコキシ、アルキロキシ、またはアルコキシ
   アルキロキシ；及び ｎは０−６である； またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を、薬学的に
   許容しうる担体と混合して投与されることからなる治療
   学上哺乳動物における酸素利用率を高めるためあるいは
   低酸素症を和らげるための薬物を製造するため上式を有
   する化合物を使用する方法。 ２１、該ＲがＨまたはＣ＿１−Ｃ＿８アルキル；Ｒ＿２
   がＨまたはＣ＿１−Ｃ＿８アルキル；Ｒ＿２が１〜４個
   の炭素原子のアルキル；及びＡがＨ、メチルまたはエチ
   ルである請求項２０の方法。 ２２、該Ｒ＿２が置換アルキルである請求項２０の方法
   。 ２３、該置換基がフェニルまたはナフチルである請求項
   ２２の方法。 ２４、該化合物が、５−メトキシ−３−ヒドロキシ−２
   −ナフトエ酸、５−フエネトキシ−３−ヒドロキシ−２
   −ナフトエ酸、５−（３−トリフルオロメチル−ベンジ
   ロキシ）−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、５−フエ
   ノキシエトキシ−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、５
   −（３−フエニルプロポキシ）−３−（２−ジイソプロ
   ピルアミノエトキシ）−２−ナフトエ酸エチル、５−（
   ３，４−ジクロロベンジロキシ）−３−ヒドロキシ−２
   −ナフトエ酸、５−アセトキシ−３−ヒドロキシ−２−
   ナフトエ酸、５−ベンジロキシ−３−ヒドロキシ−２−
   ナフトエ酸、５−（３−フエニルプロポキシ）−３−（
   ２−ピペリジノエトキシ）−２−ナフトエ酸エチル、５
   −シクロヘキシルメトキシ−３−（２−（１−アザシク
   ロヘプチル）−エトキシ）ナフトエ酸エチル、５−シク
   ロヘキシルメトキシ−３−ジイソプロピルアミノエトキ
   シ−２−ナフトエ酸エチル、５−（４−クロロベンジロ
   キシ）−３−ジイソプロピルエトキシ−２−ナフトエ酸
   エチル、５−ベンジロキシ−３−（３−ジメチルアミノ
   ）プロポキシ−２−ナフトエ酸エチル、５−（４−フル
   オロベンジロキシ）−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸
   、５−（４−フルオロベンジロキシ）−３−アセトキシ
   −２−ナフトエ酸、３，５−ビス〔２−（１−ピロリジ
   ニル）エトキシ〕−２−ナフトエ酸エチルモノ塩酸塩、
   ５−（３，４−ジクロロベンジロキシ）−３−ヒドロキ
   シ−２−ナフトエ酸、３−ヒドロキシ−５−（３−フエ
   ニルプロポキシ）−２−ナフトエ酸、５−（２，４−ジ
   クロロベンジロキシ）−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ
   酸、５−（２，６−ジクロロベンジロキシ）−３−ヒド
   ロキシ−２−ナフトエ酸、５−〔３−（３，４−ジクロ
   ロフェニル）プロポキシ〕−３−ヒドロキシ−２−ナフ
   トエ酸、３，５−ビス−（３，４−ジクロロベンジロキ
   シ）−２−ナフトエ酸、３−ヒドロキシ−５−（ウンデ
   セニロキシ）−２−ナフトエ酸または５−ベンジロキシ
   −３−ジクロロアセトキシ−２−ナフトエ酸である請求
   項２０の方法。