JPH0259528A - 経皮投与組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、薬物の経皮投与組成物に関する。ざらに詳し
くは、式 「式中、Ｒは不飽和脂肪族炭化水素基を示す。」で表わ
されるＮ−置換モルホリンを含有する経皮投与組成物に
関する。

本発明の目的は、優れた経皮吸収進剤を含有した経皮投
与組成物を提供することにおる。

［従来の技術］ 一般的に薬物の全身投与は、経口的または注射により行
われている。一方、たとえば、非ステロイド抗炎症剤な
どの薬物には、胃腸障害などの副作用があるため、症状
の軽快化に伴なって局所療法に切り替えることが望まし
い。

また、軽症あるいは患部が限定されている患者に対して
も局所療法が適当であると考えられ、薬物の経皮吸収促
進剤に関する研究が行われている。

従来、経皮吸収促進剤としては、特開昭６２−８７５２
８号および同６２−２３０７１０号などに記載のＮ−ア
ルキルモルホリンが知られている。

［発明が解決しようとする課題］ しかし、これらの公報に記載されている経皮吸収促進剤
としてのＮ−アルキルモルホリンは、その経皮吸収促進
効果がいまだ十分ではなく、より優れた経皮吸収促進剤
の開発が求められていた。

［ｉｉ１題を解決するための手段］ かかる状況下に、本発明者らは鋭意研究した結果、式［
Ｉ］で表わされるＮ−置換モルホリンが、上記目的を達
成することを見出し、本発明を完成するに至った。

以下、本発明の経皮投与組成物に用いられる式［Ｉ］の
化合物について詳細に説明する。

Ｒの不飽和脂肪族炭化水素基としては、たとえば、アル
ケニル、アルカジェニル、アルカジェニル基などが挙げ
られ、これらは、ヒドロキシル基などで置換されていて
もよい。具体的に、これらの基としては、パルミトレイ
ル基、オレイル基、リシルイル基、リルニル基、リシル
イル基などが挙げられる。

つぎに、本発明の経皮投与組成物に用いられる式［Ｉ］
の化合物の製造方法を説明する。

式［Ｉ］で表わされるＮ−置換モルホリンは、公知方法
またはそれに準じた方法にしたがって製造することがで
き、たとえば、以下に示す製造工程によって製造するこ
とができる。

（製造法Ａ） （式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を
、Ｒは前記したと同様の意味を有する。）この反応は、
ハロゲン化不飽和脂肪族炭化水素とアミンとの通常の置
換反応と同様に行うことができる。

（製造法Ｂ） （式中、Ｒ１は不飽和脂肪族炭化水素基を；Ｒは前記し
たと同様の意味を有する。） この反応は、たとえば、水素化アルミニウムリチウム、
水素化ホウ素ナトリウムなどを用いる通常のカルボニル
の還元反応に付すことにより行うことができる。

式［Ｉ］で表わされるＮ−置換モルホリンは、経皮吸収
促進剤として使用することができ、これらの経皮吸収促
進剤は、単独で用いてもよく、また、二種以上を併用し
て用いてもよい。

本発明の経皮投与組成物に使用される経皮吸収促進剤の
Ｎ−置換モルホリンのうち、好ましいものとしては、炭
素数１６〜２０の不飽和脂肪族炭化水素基で１位が置換
されたＮ−置換モルホリンが挙げられ、特に好ましいも
のとしては、炭素数１８の不飽和脂肪族炭化水素基で置
換されたＮ−置換モルホリン、とりわけＮ−オレイルモ
ルホリンが挙げられる。

Ｎ−置換モルホリンの使用量は、局所的な刺激またはア
レルギー作用などを実質的に有ざない量であればよく、
一般に製剤の総重量を基準にして０．１〜８０重量％で
あり、好ましくは、０．５〜５０重四％である。

本発明の経皮投与組成物に使用される薬剤としては、た
とえば、ピロキシカム、ケトプロフェン、インドメタシ
ン、イブプロフェン、イブフェナック、アルクロフェナ
ック、ジクロフェナック、メフェナム酸、フルルビプロ
フェンおよびフルフェナム酸などの非ステロイド抗炎症
剤；ジアゼパム、ニトラゼパム、ロラゼバム、フルジア
ゼパムおよびクロナゼパムなどのベンゾジアゼピン；ベ
ンドロフルメチアザイド、ポリチアザイド、メチクロチ
アザイド、トリクロルメチアザイド、シクロペンチアザ
イド、ベンジルヒドロクロロチアザイド、ヒドロクロロ
チアザイドなどのサイアザイド系およびブメタニドなど
の利尿剤：クロニジンなどの抗高血圧剤ニジフェンヒド
ラミン、カルビノキサミンおよびジフェニルビラリンな
どのエタノールアミン系、フエンベンザミンなどのエチ
レンジアミン系並びにクロルフェニラミンなどのモノア
ミン系抗ヒスタミン剤；５−フルオロウラシル、テガフ
ール、シタラビンおよびフルオフスラリジンなどの抗腫
瘍剤：コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン
、プレゾニゾン、トリアムシノロン、デキサメタシンお
よびベタメタシンなどのステロイド抗炎症剤；エトスク
シミドなどの抗てんかん剤ニアシマリン、ブラシマリン
、ピンドロール、プロプラノロールおよびキニジンなど
の抗不整脈剤：クロフルベロール、トリフルベリドール
、ハロペリドールおよびモペロンなどの抗精神剤；メチ
ルスコポラミンおよびブチルスコポラミンなどのスコポ
ラミン：メトクロプラミド；クロルプロマジン；メチル
アトロピンプロミドおよびメチルアニソトロピンプロミ
ドなどのアトロビン；インソルビドジニトレート、ニト
ログリセリン、ペンタエリスリトールテトラニトレート
、プロバニ゛ルニトレートおよびジピリダモールなどの
血管拡張剤；テトラサイクリン、オキシテトラサイクリ
ン、メタサイクリン、ドキシサイクリンおよびミノサイ
クリンなどのテトラサイクリン、クロラムフェニコール
およびエリスロマイシンなどの抗生物質：並びにＬＨ−
Ｒ）−１およびインシュリンなどのペプチドなどが挙げ
られる。なお、これらの薬剤は、必要に応じ、薬学的に
許容される塩を形成していてもよい。

薬剤の使用量は、薬剤の種類、患者の年齢、体重、症状
などにより適宜選択することができ、所望の有効な薬学
的効果を達成しうる量であれば充分であるが、一般に、
Ｎ−置換モルホリンを含む基剤組成物の総量を基準にし
て０．０１〜５０重量％であり、好ましくは、０．０５
〜１０重量％である。

本発明の経皮投与組成物の投与量および投与回数は、患
者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することが
でき、薬剤伍として、０．００１　Ｉｒｔｇ〜５０（１
ｇを１日１回〜数回に分けて、患部に塗布すればよい。

本発明の経皮投与組成物の医薬製剤としては、液剤；ペ
ースト含有クリームおよびゲルなどの軟壽；ローション
、プラスター剤およびパップ剤などが挙げられ、これら
は医薬製剤として外皮に投与される。ざらに、これらの
医薬製剤には公知の製剤学的に許容可能な成分を添加し
てもよい。

つぎに、本発明の経皮投与組成物の医薬製剤の製法を説
明する。

本発明の経皮投与組成物の医薬製剤は、新製剤開発シス
テム総合技術基剤添加物編（Ｒ＆Ｄプランニング：　１
９８５年発行）および経皮・経粘膜吸収製剤の開発と新
しい試験・実験・評価法の実際−総合技術資料集−（テ
クノアイ出版部：１９８６発行）などを参照して製造す
ることができる。

液剤は、本発明の経皮投与組成物を、たとえば、エタノ
ール、プロピレングリコールまたはグリセリンなどの慣
用の溶媒に溶解させて製造することができ、ざらに得ら
れた液剤を、たとえば、ガーゼまたは多孔質膜などの吸
収剤に含浸させてもよい。

軟壽、ゲルまたはクリームは、本発明の経皮投与組成物
に、たとえば、カルボキシビニルポリマ、ポリエチレン
グリコールおよびヒドロキシプロピルセルロースなどの
慣用の成分を添加して製造することができる。

また、プラスター剤またはパップ剤は、本発明の経皮投
与組成物およびたとえば、弾性体と粘着付与剤との組合
わせ、アクリル酸エステル共重合体またはポリアクリル
酸の架橋物などの慣用の接着剤ベースを使用して製造す
ることができ、剥離紙などの紙に塗布、乾燥し、二重延
伸ナイロンフィルムなどに展着して使用に供すことがで
きる。

つぎに、本発明の代表的組成物の医薬製剤の経皮吸収効
果を示す。

１、経皮吸収試験 動物試験法： 薬剤投与前日に背部をバリカンおよび脱毛クリーム（商
品名；エバクレームＳ：東京田辺製薬製）で除毛したラ
ット（ウィスター系：雄性、２００〜２２０９　；　１
群３匹）の背部１０ｃｒｉ　（３，１８ｃｍＸ３．１ｋ
ｍ）に各種Ｎ−置換モルホリンを含有させた製剤および
Ｎ−置換モルホリンを含有しない対照製剤を塗布もしく
は貼付投与した。投与後、２時間毎に採血し、血清を分
離した。薬剤の血中濃度を高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）を用いて測定し、投与６時間後までの血中
濃度−時間曲線上面積（ＡＵＣ６）および最高血中濃度
（Ｃｆｆｌａ！１ｉ）を求めた。

その結果を表−１〜表−５に示す。

なお、液剤は、Ｏｌｌｇ（ピロキシムとして０．１５＃
２！？またはケトプロフェンとして０．３η）を；軟膏
は、０．１ｇ（ピロキシカムとして０．４ｍ１）をニブ
ラスター剤は、ピロキシカムｉ、ｏ　Ｉｒｔｇをそれぞ
れ塗布もしくは貼付投与した。

また、表−１〜表−５において用いられるパーセントは
、特に断らない限り、重量パーセントを示す。

さらに、表中で使用されているつぎの略語は、以下の意
味を有する。

ＰＸＭ：ピロキシカム ＫＰ：ケトプロフェン また、表−１〜表−５における（ＡＵＣ６比およびＣｌ
ｌ１ａｘ比）は、以下の式に基づいて算出した。

表−１ 表−３ 表−４ 表−２ 表−５ 表−１〜表−５より明らかなように、本発明の経皮投与
組成物は優れた経皮吸収効果を有する。

［発明の効果コ 本発明の経皮投与組成物は、薬物の経皮吸収促進剤とし
て利用できる。

［実施例］ つぎに、式［Ｉ］のＮ−置換モルホリンの製造法を参考
例を挙げて具体的に説明する。

なお、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、特に
断わらない限り、メルク社製のシリカゲル［キーゼルゲ
ル６０、アート、７７３４　（にｉ　ｅｓｅ　ｌ　ｇｅ
　１６０、　Ａｒｔ、７７３４）　］を用いた。

また、溶出溶媒における混合比は、特に断らない限り容
量比である。

参考例１ Ｎ−オレイルモルホリンの合成 オレイルクロリド６．５９ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド３０ｄに溶解させた後、モルホリン２．００３、
炭酸カリウム３．１７ｇおよびヨウ化ナトリウム３．４
４ｇを加え、至温で７日間撹拌する。ついで、この反応
液に酢酸エチル１５０威および水１００　ｍを加え、上
層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝１：
Ｏ〜２：１）で精製すれば、無色油状のＮ−オレイルモ
ルホリン４．２４ｇ　（５４，７％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｔｎ−’　：　２９８０（ｓｈ）、
２９１０，２８４０，２７８０゜１６４０、１４５０．
１３４５．１２９０．１２６０．１１３５（ｓｈ）、　
１１１０゜１０６０、９０５．８６０．７１Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ値； ０．６８〜２．６４（３７Ｈ，ｍ）、　３．６４〜３．
９４（４Ｈ，ｍ）　。

５、４７（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝４．５Ｈ２）参考例２ Ｎ−パルミトレイルモルホリン 無水テトラヒドロ７ラン１２０　ｄに、氷冷下、水素化
アルミニウムリチウム１．３４９を徐々に加える。

ついで、これにＮ−パルミトレオイルモルホリン５．７
０ｇの無水テトラヒドロフラン１０ｒｎｌ溶液を゛１０
分間を要して滴下した後、これを１時間還流させる。

ついで、この反応混合物を冷却し、１０〜２０℃で飽和
硫酸ナトリウム水溶液５ｄを滴下した後、不溶物を消去
する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル
＝に〇〜２：１）で精製すれば、無色油状のＮ−パルミ
トレイルモルホリン３．９７７　（６１，６％）を得る
。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１：　２９８０．２９２０．２
８５０，２７８０．１４５０゜１３５０、１２９０．１
２６０．１１３５（Ｓｈ）、　１１１５．１０６５．１
０００゜９０５、８６０．７２Ｏ ＮＨＲ（ＣＤＣＩ３＞δ値； ０．６８〜２．６４（３３１１，ｍ）、３．８０〜３゜
８６（４Ｍ、ｍ）。

５．４６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）同様にして、つ
ぎの化合物を得る。

◎Ｎ−リルイルモルホリン 無色油状物 ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１：　２９８０，２９２０，２
８５０，２７８０．１４４５゜１３９０、１３５０．１
２９０．１２６０．１１３０（Ｓｈ）、　１１１５．１
０６５゜１０００、９１０．８６０．７１Ｏ ＮＨＲ（ＣＤＣＩ３）δ値； ０、６２〜２．６４（３１Ｈ，ｍ）　、　２．６４〜３
．００（２Ｈ，ｍ）　。

３．６２〜３．９２（４Ｈ，ｍ）、５．２６〜５．６８
（４０，ｍ）◎Ｎ−リルニルモルホリン 無色油状物 ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　３０００，２９２０．２
８５０，２７９０．１４４０゜１３９０、１３５０．１
２７０．１１４０（Ｓｉｔ）、　１１２０．１０６０．
１０００゜９１０、８６５．７１Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３＞　δ値： ０．６６〜２．６４（２５Ｈ，ｍ）、２．６４〜３．０
８（４Ｎ、ｍ）。

３、６４〜３．９４（４Ｎ、　ｍ）　、　５．２６〜５
．６８（６ｔｌ、　ｍ）◎Ｎ−リシルイルモルホリン 無色油状物 ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　３４００，２９８０（ｓ
ｈ）、２９２０．２８５０゜２７９０、１４５０．１３
５０．１２９０．１２６５．１１１０．１０６０．１０
３０゜１０００、９１０．８６０．７２Ｏ ＮＨＲ（ＣＤＣＩ３）δ値； ０．６８〜２．６４（３５Ｈ，ｍ）、１．９４（ＩＮ、
ｓ）。

３．５６〜３．９２（５Ｈ，ｍ）、５．２２〜５．９６
（２Ｍ、ｍ）つぎに、本発明を製剤例を挙げて具体的に
説明するが、本発明は以下の製剤例のみに限定されるも
のではない。

製剤例１ ピロキシカム１６７ηをエタノール：プロピレングリコ
ール混液（１：　１　）　９９．８３　ｇに溶解させ、
ピロキシカム含率０゜１６１％の溶液を得る。

このピロキシカム溶液９００１１１９にＮ−オレイルモ
ルホリン１１００ｒＩｔを溶解させ、ピロキシカム含率
０．１５％およびＮ−オレイルモルホリン含率１０％の
液剤を得る。

買週豊Ｚ二旦 製剤例１のＮ−オレイルモルホリンをＮ−リルイルモル
ホリンおよびＮ−リルニルモルホリンに代え、製剤例１
と同様の操作によって、液剤をそれぞれ製剤例２〜３と
して得る。

製剤例４ ピロキシカム１５８ｆｆｉ、９をエタノール：プロピレ
ングリコール混液（１：　１　）　９９．８４９に溶解
させ、ピロキシカム含率０．１５８％の溶液を得る。

このピロキシカム溶液９５０　＃にＮ−オレイルモルホ
リン５０１ｆｔｇを溶解させ、ピロキシカム含率０，１
５％およびＮ−オレイルモルホリン含率５％の液剤を得
る。

製凰皿旦 ピロキシカム１８８ｍｇをエタノール：プロピレングリ
コール混液（１：　１　）　９９．８１　ｇに溶解させ
、ピロキシカム含率０．１８８％の溶液を得る。

このピロキシカム溶液８００　ｍｇにＮ−オレイルモル
ホリン２００　ＩＲｇを溶解させ、ピロキシカム含率０
．１５％およびＮ−オレイルモルホリン含率２０％の液
剤を得る。

製剤例６ ピロキシカム１５り、Ｎ−オレイルモルホリン３００　
ｍｇ、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合
体（商品名；カリフレックスＴＲ１１０７ニジエル化学
社製＞　５９２．５　Ｉｒｔ！ｊおよびテルペン樹脂（
商品名：ＹＳレジンＰｘ８００　：安原油脂工業社製）
５９２．５＃ｆｇをトルエン８ｒｒｒｌに撹拌溶解させ
、ピロキシカム溶液を得る。

このピロキシカム溶液のごロキシカム１４ｍｇ相当量を
剥離紙１４０ｃ／Ａ上に塗布、乾燥し、二軸延伸ナイロ
ンフィルムに展着して、ピロキシカム含量１ｍｇ／１０
ｃＩｒｔのプラスター剤を得る。

製剤例７ ピロキシカム軟青（商品名：バキソ軟青：富山化学工業
社製）ＨＪにＮ−オレイルモルホリン２２．２４、プロ
ピレングリコール５０１ｎｇおよびエタノール１２５ｍ
ぴを加え、均一に混和させ、ピロキシカム含率０．４％
およびＮ−オレイルモルホリン含率１．８５％のピロキ
シカム軟壽を得る。

製剤例８ ケトプロフェン３３ｍ’ｊをプロピレングリコール９．
９６７　ｑに溶解させ、ケトプロフェン含率０．３３％
の溶液を得る。

この溶液９００　／ｆｆＪにＮ−オレイルモルホリン１
００■を溶解させ、ケトプロフェン含率０．３％および
Ｎ−オレイルモルホリン含率１０％の液剤を得る。

なお、対照試験製剤は以下のようにして製造する。

対歴旦ＸＭ歌ヱ 製剤例１のピロキシカム含率０．１６７％の溶液９００
１１ｔＦＩにエタノール：プロピレングリコール混液（
’Ｉ：１）１００ｍｇを加え、均一に溶解させ、ピロキ
シカム含率０．１５％の液剤を得る。

対昭ＰＸＭプラスター剤 製剤例６と同様の操作によって、Ｎ−フルイルモルホリ
ンを含まないピロキシカムのプラスター剤を１ｑる。

対昭ＰＸＭ軟青 ピロキシカム軟壽（商品名：バキソ軟壽：冨山化学工業
社１１）ｌにプロピレングリコール５０／１１９および
エタノール１２５／ｉｆｆを加え、均一に混和させ、ピ
ロキシカム含率０．４％の軟壽を得る。

対照ＫＰ液剤 製剤例８のケトプロフェン含率０．３３％の溶液９００
　ｍ’Ｊにプロピレングリコール１００ｍ９を加え、均
一に溶解させ、ケトプロフェン含率０．３％の液剤を得
る。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、Ｒは不飽和脂肪族炭化水素基を示す。」 で表わされるＮ−置換モルホリンを含有することを特徴
   とする経皮投与組成物。
2. （２）Ｒが炭素数１６〜２０の不飽和脂肪族炭化水素基
   である特許請求の範囲第（１）項記載の経皮投与組成物
   。
3. （３）Ｒが炭素数１８の不飽和脂肪族炭化水素基である
   特許請求の範囲第（１）項記載の経皮投与組成物。
4. （４）炭素数１８の不飽和脂肪族炭化水素基がオレイル
   基である特許請求の範囲第（３）項記載の経皮投与組成
   物。
5. （５）薬物が非ステロイド抗炎症剤であることを特徴と
   する特許請求の範囲第（１）〜（４）項いずれかの項記
   載の経皮投与組成物。
6. （６）非ステロイド抗炎症剤がピロキシカムである特許
   請求の範囲第（５）項記載の経皮投与組成物。