JPH0259582A - 坑潰瘍活性を有する薬剤および化合物 - Google Patents

坑潰瘍活性を有する薬剤および化合物

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JPH0259582A
JPH0259582A JP1174331A JP17433189A JPH0259582A JP H0259582 A JPH0259582 A JP H0259582A JP 1174331 A JP1174331 A JP 1174331A JP 17433189 A JP17433189 A JP 17433189A JP H0259582 A JPH0259582 A JP H0259582A
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JP1174331A
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Hartog Jacobus A J Den
ヤコブス・アントニウス・ヨセフ・デン・ハルトフ
Stuivenberg Herman H Van
ヘルマン・ハイリッヒ・ファン・ストゥイフェンベルグ
Wijngaarden Ineke Van
イヌケ・ファン・ウィエイハールデン
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Duphar International Research BV
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は胃腸管における潰瘍に好ましい特性を有する新
規な１．４−ジアゼピン誘導体、およびその塩およびプ
ロドラッグ、これらの化合物を有効物質として含む薬剤
、およびこれらの化合物の製造方法に関する。
胃および十二指腸の潰瘍化は人の生存中において、しば
しば生ずる症候群である。これらの疾患の薬物治療の目
的は傷みの軽減、潰瘍の治療および症候群の再発の予防
である。
最近の薬物療法は、主として胃および十二指腸における
攻撃的ファクタ−（ａｇｒｅｓｓｉｖｅ　ｆａｃｔｏｒ
ｓ）の１つの分泌を抑制するのに向けられている。ヒス
タミンＨ２−拮抗質のようなシメティジン（ｃｉｍｅｔ
ｉｄｉｎｅ）およびラニティジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎ
ｅ）はその例としてよく知られている。このほかに、い
わゆる粘膜保護特性を有する二三の薬物治療物質が知ら
れている。この事は、かかる物質が胃酸分泌を抑制しな
い経口投与量において、胃および十二指腸の粘膜におけ
る攻撃的な作用（例えば胃酸、ペプシン、胆汁酸）と自
衛的作用（例えば粘液分泌、重炭酸イオン（ｂｉｃａｒ
ｂｏｎａｔｅ）分泌、血液循環）との間の補正バランス
に寄与する１または２以上のファクターに影響されるこ
とを意味する。そのよく知られた例はスクラルファート
（ｓｕｃｒａｌｐｈａｔｅ）およびジフェン酸ビスマス
（ｂｉｓｍｕｔｈ　５ｕｂｃｉｔｒａｔｅ）である。
本発明の目的は上記特性、すなわち 例えば胃における（Ｈ”÷につ一アデノシントリホスフ
ァクーゼ系（ＡＴｐａｓｅ　　ｙｓｔｅｎ＋）の可逆抑
制による胃酸分泌の抑制を生ずること、および−いわゆ
る、粘膜保護作用を有することを併有する化合物を提供
することである。
上記両件用は経口投与後に生じ、十分長時間にわたって
持続するようにする。
また、これらの特性に基づいて、上記化合物は１または
２種以上の疾患；胃炎、十二指腸炎、展性食道炎、非潰
瘍性消化不良およびゾリンガーーエルソン症候群（Ｚｏ
ｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）
に用いることができる。
次の式１の化合物およびその酸付加塩は上述する治療に
極めて効果的である驚くべきことを確めた： Ｓ 式１において、記号は次の意味を有する：Ａは七員環の
２個の炭素原子と共に結合して形成した次の式２〜１０
の基を示し： （４λ Ｒはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、
アミノ、・モノ−またはジ−アルキルアミノ、ヒドロキ
シアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、
モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル、アルコキ
シカルボニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、アルキルスルホニル、アミノス
ルホニル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、フェニル
またはベンゾイルを示し、およびｍはＯ〜４を示し；０
、は酸素または硫黄を示し； Ｂは五員環の２個の炭素原子と共に結合して形成したチ
ェニルまたはピリジルを示し、これらの基は基（Ｒ）ｍ
で置換することができ；ＲＩは基（Ｒ）。
で随意に置換したフェニル基を示し； ｎは３または４を示し； Ｒ２は水素、アルキル、フェニルアルキル、アルキルカ
ルボニル、アミ７カルボニル、モノ−またはジ−アルキ
ルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアル
コキシカルボニルアルキルを示し； Ｒ３およびＲ１はそれぞれ水素、アルキルまたはヒドロ
キシを示し；および Ｒｓハフェニル、チェニル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、ｎ−ペンチノペ叶ヘキシル、ベンジル、フエネ
チノヘフェニルエテニル（ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｅｎｙｌ
）ｍフェニルアミノ、またはベンジルアミノを示し、こ
れらの基は基（Ｒ）ｍで置換することができる。
上記式１において、Ｒ２が水素である場合には、互変異
性がジアゼピン環に生ずる。この互変異性の生ずる結果
として、水素とは異なる任意の基Ｒ２がジアゼピン環の
他の窒素原子に結合することができる。互変異性が生ず
るかぎりでは、本発明は１位の窒素原子にまたは４位の
窒素原子においてＲ２基の置換した化合物に関する。
上記式１に右けるＲ３および／またはＲ１基が水素と異
なる意味ををする場合には、Ｒ５および／またはＲ１を
結合する炭素原子はキラル中心である。キラル中心に関
するかぎりでは、本発明は式１の化合物の種々の鏡像体
に、およびかかる化合物のラセミ混合物に関する。
これらの特性の結果として、本発明は式１　（式中、Ｒ
，Ｑ、ｍおよびＲ３が上記と同様の意味を有し、Ａが式
２．３．５または６０基を示し、Ｂが（Ｒ）。
により置換されたチェニル基を示し、およびＲ２が（Ｒ
）ｍにより置換されたフェニルまたはチェニル基を示す
）の化合物に関する。
化合物の活性はある関連した試験モデルにおいて調べ、
既知の抗潰瘍物質、すなわち、ヒスタミンＨ２−拮抗質
シメティジンおよびラニティジンと比較した。
ｌａ、試験管内での胃酸分泌の抑制 試験管内で、酸分泌を、ウサギの胃から採取した壁細胞
における弱塩基（１４Ｃ）−アミノピリジンの吸収量に
ついて試験することによって調べた。酸分泌をジブチリ
ル−サイクリック−ＡＭＰにより刺激し、酸分泌の抑制
を壁細胞における１４Ｃ−アミノピリジン蓄積の減少に
より調べた（Ｔ、　Ｂｅｒｇｌｉｎｄｈ氏ほかｒＡｋｔ
ａ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　５ｃａｎｄ、Ｊ　９７．４０１（
１９７６）に記載されている方法の改良により）。結果
をｐＩ、。値で表わした。
ｌｂ、試験管内での胃酸分泌の抑制 試験管内で、酸分泌を、幽門−結紮したネズミの胃にお
ける酸の量を測定して調べた（）１．５ｈａｙ氏ほかｒ
ＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙＪ　　５．４３（１
９４５）。酸分泌をヒスタミンの皮下投与により刺激し
た。試験物質を経口投与し、酸分泌の抑制を処理および
未処理動物において１時間のうちに生じた胃酸の量を比
較して確めた。結果をＩＤＳ。−値で表わした。
２、　生体内での粘膜保護活性 生体内で、粘膜保護活性を、ネズミのエタノール誘発の
胃の損傷に対する保護について試験して調べた（Ａ、Ｒ
ｏｂｅｒｔ氏ほかｒＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ
」７７゜４３３　（１９７９）。試験物質を経口投与し
、粘膜保護活性を処理および未処理動物において１時間
でエタノールにより生じた胃の損傷を比較して確めた。
結果をＥＤ、。−値で表わした。
３、　生体内での抗潰瘍活性 多くの有効化合物についての抗潰瘍活性を、ネズミの胃
および十二指腸の異なる手段で生じた損傷に対する保護
について試験して調べた。特に、この保護についてはア
スピリン、インドメタシン、および胃のストレス損傷、
およびシステアミンにより誘発させた十二指腸の損傷に
対して試験した、結果を６０．。−値で表わした。
式ｌの本発明による化合物は、Ａが式２の基（この式２
において、ｍがＯおよびＱ、が酸素を示す）　、Ｒ２，
Ｒ３およびＲ１が水素、およびＲ３がフェニルを示す化
合物を除いて新規な化合物である。この化合物はｒＪ、
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、Ｊ　２０．１２
５１（１９８３）に記載されている。
化合物は、類似化合物についてそれ自体、知られている
手段で作ることができる。
置換基によって影響されるが、式ｌの化合物は、特に次
に示す１つの方法で作ることができる。
式１　（式中、Ａは式（２）　または（５）の基を示す
）の化合物は、例えば式１１： （式中、Ｑ、は上述すると同様の意味を有し、およびＢ
′は（Ｒ）　、により置換されたフェニル環または上記
と同様の意味を有する基Ｂを示す）で表わされる化合物
を式１２： ％式％（１２） （式中、Ｒ３は上記と同様の意味を有し、およびＬはハ
ロゲン原子を示す）で表わされる化合物で転化すること
によって得ることができる。
反応は、不活性溶剤、例えばメタノール、エタノール、
アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドにおいて０
〜１８０℃の温度で１〜４８時間にわたって行うのが好
ましい。塩基、例えばナトリウムメトキシドを反応化合
物に添加することができる。
式１１の化合物は、その１部が知られている化合物であ
るが（ドイツ特許箱２０３４７５６および２０３４９８
７号明細書）ｍ新規な化合物があるかぎり、この新規な
化合物は類似手段で作ることができる。
更に、式ｌ　（式中、Ａは式（２）または（５）の基を
示す）の化合物は、式１３： （式中、Ｒ５およびＲ１は上記と同様の意味を有する）
で表わされるアミンで転化することによって得ることが
できる。
反応は不活性溶剤、例えばアセトニトリルまたはジメチ
ルスルホキシドにおいて、２０〜２００℃の温度で１〜
７２時間にわたって行うのが好ましい。
式１３の化合物のあるものは知られている（　ｒＥｕｒ
、ＪｏＭｅｄ、Ｃｈｅｍ、Ｃｈｉｍ、Ｔｈｅｒ、　　Ｊ
　）　２０．４２５（１９８５））。新規な化合物であ
るかぎり、類似手段で得ることができる。
更に、また式１３（式中、Ｑ、　（Ａ’のうちの）は硫
黄を示す）の化合物は、式１５： （式中、Ａは式（２）　または式（５）の基を示し、お
よびＬは上記と同様の意味を有する）で表わされる化合
物を式１４： （式中、Ｂ′は上記すると同様の意味を有する）で表わ
される人手しやすい酸塩化物からそれ自体、知られてい
る簡単な手段で得ることができる更に、式１（式中Ａは
式（２）〜（ｌＯ）の基を示す）の化合物は、次のよう
にして作ることかそできる。
例えば、式１６： （式中、ＡおよびＲ３は上記と同様の意味を有する）で
表わされる化合物を式１７： ％式％ （式中、Ｒ，、Ｒ，およびＬは上記と同様の意味を有す
る）で表わされる化合物でアルキル化し、次いで２個の
アミノ官能基を脱保護し、しかる後に式ｌの所望の化合
物を閉環により得ることができる。
また、式１の化合物は、式１６の化合物なＮ−カルボ−
ｔｅｒｔ、ブチル・オキシ−アジリジンでアルキル化し
、次いでｔｅｒｔ、　　ブチロキシカルボニル基を除去
し、閉環することによって得ることができる。
で表わされる相当するカルバマート（ｃａｒｂａｍａ　
ｔｅ）にそれ自体、既知の手段（ｒＪ、Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｉｃＣｈｅａｐ、　Ｊ　２０．１２５１　（１９
８３）で転化し、このカルバマートを式１８： （式中、Ａ、　Ｒ，およびＲ３は上記と同様の意味を有
する）で表わされる化合物はそれ自体、既知の手段で（
ｒＪ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｅｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、　Ｊ　１
６．１８９（１９７９））ｍまたは式１６の化合物から
出発する類似する手段で得ることができる。次いで、式
１９の化合物は、例えばＬｉＡ１）１４により還元する
ことによって式１の化合物に転化することができる。
式１６の化合物はその１部が知られている化合物である
が（ｒＪ、Ｐｒａｋｔ、Ｃｈｅｍ、Ｊ　３１５．７７９
（１９７３）およびｒＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ　
３９．３４４０（１９７４））ｍ新規な化合物であるか
ぎり類似手段で得ることができる。
最後の反応段階としては、それ自体、既知の１または２
以上の化学転化、例えば還元反応、アシル化反応、アル
キル化反応などを用いて式１の所望の化合物を得ること
ができる。
式ｌの化合物を塩の形態にすることのできる製薬的に許
容しつる酸としては、例えば塩酸、硫酸、りん酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエン　スルホン酸、安息香酸、
酢酸、プロピオン酸、酒石酸、こはく酸、くえん酸、フ
マル酸、マレイン酸などを挙げることができる。
式ｌの化合物およびその塩は通常使用されている技術お
よび補助物質を用いて、経口投与に適当な形態、例えば
カプセル剤、錠剤、コーチング錠、先刻にするとこがで
きる。
次に、本発明を例について説明する。
２−（２−メルカプトフェニル）−２−イミダシリン（
１７、８ｇ；０．１モル）および２−プロモー４′−ク
ロロアセトフェノン（２３，４ｇ；０．１モル）　を、
アセトニトリル（１５０ｒｒｔｇ）およびメタノール（
５０ｍ！！’）の混合物に溶解した溶液を３時間にわた
り撹拌しながら６０℃に加熱した。
次いで、反応混合物を減圧下で蒸発した。残留物ヲイン
ブロパノール（１６０ｒｎ１）およびメタノール（４０
ｒｎｌ）　の混合物に溶解し、反応混合物を５時間にわ
たり還流温度で加熱した。
混合物を室温に冷却し、生成した沈澱物を濾別し、イン
プロパツールで洗浄し、溶剤残留物を除去した。かよう
にして３２．５ｇの５−（４−クロロフェニル）−２，
３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾチェノ（ｂｅｎｚｏｔｈ　
１ｅｎｏ）　−（３，２−ｅ　）−１，４−ジアゼピン
臭化水素酸塩（融点３１７〜３１９℃）を得た。
次の表Ａに記載した化合物を同様にして作った：表−八 表−ｊ狛ス続き 化合物　Ｚ＋　　Ｚｔ 塩 融点 Ｈ ■　　■ Ｒ Ｈ）Ｉ ｌｌ Ｈ Ｈ）Ｉ ｌｌ Ｈ Ｈ Ｈ １ｌ ＩＩ　　　　Ｈ １０−Ｆ　　　Ｈ ９−ＣＩ　　　Ｈ ９−ＣＩ　　　Ｈ Ｈ Ｈ ＩＩ　　　ＣＯ。
ＨＣＨｓＣＯＯＥｔ ４−ＮＯヨ −Ｂｒ −０ＣＨ２ −ＯＨ −ＣＦｓ −ＣＦｓ −ＣＦ３ ４−ＣミＮ ４−ＣＯｏＣＨｓ ４−ＣＨ＊ＯＨ −０ＣＨ３ ２−０■ ２−ＮＯ。
−ＣＩ −Ｃ１ ４−ＮＯ□ −Ｆ −Ｆ ４−１１ｏ。
−ＣＩ −Ｃ１ １１０Ｇ） 〉３００ 〉３００ ２１４■ 一例ＩＩ　　　５−（４−クロロフェニル）−２，３−
ジヒドロ−１）１−２−（２−ヒドロキシフェニル）−
２−イミダシリン（１６，２ｇ：０．１モル）および２
−ブロモ−４′−クロロアセトフェノン（２３，４ｇ；
０．１モル）をアセトニトリル（１８０ｍｌ）に懸濁し
た懸濁物を３時間にわたり撹拌しながら加熱した。反応
物を室温に冷却した後エーテル（１８０ｍｊ２）を添加
した。生成した沈澱物を濾別し、エーテル（２００Ｉｒ
ｆりで洗浄した。
生成物をジメチルホルムアミド（１００ｒｄ）に懸濁し
た懸濁物にナトリウムメトキシド（５，４ｇ：０．１モ
ル）を添加し、この混合物を４時間にわたり撹拌しなが
ら６０℃に加熱した。
次いで、この加熱混合物に、メタノール（３５ｄ！＞水
（３５ｗｄｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（３５ｒｎ
Ｉりの混合物を添加した。この混合物を１０℃に冷却し
、生成した沈澱物を濾別し、水洗し、乾燥した。
生成物（２３，７ｇ：０．０８　ｍｌ）をメタノール（
１００ｍＡ’）およびエーテル（２００ｍｊりの混合物
に懸濁した懸濁物に、メタンスルホン酸（７，７ｇ：０
．０８モル）をエーテル（５０モル）に溶融した溶液に
添加した。石油エーテル（１００ｍｊり添加後、混合物
を３０分間０〜５℃で撹拌した。生成沈澱物を濾別し、
エーテルで洗浄し、乾燥した。
かようにして、２７゜７ｇの５−（４−クロロフェニル
）＝２．３−ジヒドｏ−Ｉ■−ベンゾ７　ｏ　（ｂｅｎ
ｚｏｆｕｒｏ）−（３゜２−ｅ　］−］１．４−ジアゼ
ピンメシレート（融点２２６〜２２７℃）を得た。
次の表ＢおよびＣに示す化合物を同様にして得た。
表−旦 化合物　　ｚｌ 藝Ｌ」芝の続き ２、塩 融点 化合物　　２゜ Ｚ雪 Ｚ、塩 融点 １（ＥＩ Ｈ遊離塩基 ＨＨＣＩ ＨＨＣＩ ＨＨＢｒ ）Ｉ　　　　ＨＣＩ ＨｙＦｓＨ ＨＨＣＩ Ｈ遊離塩基 Ｈ遊離塩基 Ｈ遊離塩基 Ｈ遊離塩基 ＨＩ（Ｂｒ 鉗、　遊離塩基 ベンジル　）ＩＣ１ 閃−２８１ ３０３−３ｏ７ ４追−Ｚ追 泳−２拓 魚■ １３０■ η巧 魚−筬 ２損−２３１ 衷−旦 例■８−フルオロ−５−（４−クロロフェニル）−２，
３−ジ（註） Ｈ４−ＣＩ Ｈ４−ＣＩ Ｈ４−ＣＩ Ｈ４−ＣＩ ■＝骨分離伴う ０ＣＨａ ＣＯＯＣＺＨ５ Ｃ２■。
ベンジル 遊離塩基 遊離塩基 ＨＣＩ Ｃ１ 一ジアゼピン エチレンジアミン（１２ｇ；０．２モル）を、６−フル
オロ−３−９０ロー２−　（４−クロロベンゾイル）−
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（３２，５ｇ：０．１モル）ｍ
（６−フルオロ−３−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン　
カルボキシクロリドを相当するメトキシメチル　アミド
に転化し、次いで４−クロロフェニル−マグネシウムプ
ロミドにより所望のケトンに転化して得た（　ｒＴｅｔ
、Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｊ　２２．３８１５　（１９８１）
参照））の溶液に添加し、反応混合物を２４時間にわた
り撹拌しながら６０℃に加熱した。室温に冷却した後、
反応混合物にエーテル（１００−）および２Ｎ塩酸（２
５０ｍｌ）を添加し室温で３時間にわたり撹拌した。
エーテル相を分離し、酸性水相をエーテルで１回以上洗
浄した（回収エーテル相から、２２．７ｇ　（０゜０７
モル）の出発物質を蒸発により得た）。生成した水相を
２Ｎ水酸化ナトリウム（２５０ｍｇ）でアルカリ性にし
、生成沈澱物を濾別した。
アセトニトリルから再結晶した後、５．９ｇの８−フル
オロ−５−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ
−ＩＨ−ベンゾチエノー　（３，２−ｅ　）−１，４−
ジアゼピン（融点１９８〜１９９℃）を得た。
次の表りに示す化合物を同様にして得た。
化合物ＱＩ　　Ｚｌ 表−」− 塩 融点 −Ｆ ８−ＯＣＨ３ −ＣＦ３ −ＣＨ５ 遊離塩基 遊離塩基 遊離塩基 遊離塩基 遊離塩基 遊離塩基 −Ｆ −Ｆ −Ｆ １０−ＣＩ。
−ＣＩ ？−Ｃ１ −ＣＦ２ −ＣＦ３ −Ｆ −Ｃ１ −Ｃ１ −Ｃ１ 遊離塩基 ＣＩ ＣＩ 遊離塩基 ＣＩ Ｃ１ 〉３００ 〉３００ 〉３００ ８．９−ＯＣＨ！０ −Ｆ −ＮＯｔ −ＮＨｔ ９−（：　＝Ｎ −ＣＩ −０ＣＨｓ −Ｃ１ −Ｃ１ −Ｃ１ １９０■ 〉３００ 〉３００ 〉３００ 例ｒＶ　　５−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジ
ヒドロ−１ン エチル　クロロホルマート（３２，５ｇ：０．３モル）
を、３−アミノ−２−（４−フルオロベンゾイル）−ベ
ンゾ（ｂ’ｌフラン（２５，５ｇ；０．１モル）をベン
ゼン（３００ｍｆ）およびピリジン（６０ｍｅ）に溶解
した溶液に滴下した。
室温で一夜撹拌した後、反応混合物をＩＮ塩酸（２００
ｒｄ）ｍＩＮ水酸化ナトリウム（２０Ｍ）　、水（１０
０ｍｊりおよび塩水（５０１ｎｌ）で抽出した。有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発した。
生成物（約２９ｇ）を、５５％水素化ナトリウム（６，
５ｇｏ０．１５モル）をジメチルホルムアミド（２５０
ｒｒ＋ｊり　　に懸濁した懸濁物に添加した。生成する
ガスの放出が止んだ後、混合物に２２．７ｇ　（０，１
５モル）のエチル−Ｎ−（２−クロロエチル）−力ルバ
マートヲ滴下シタ。
６０℃で１６時間にわたり撹拌した後、反応混合物を氷
上に注ぎ、酢酸エチルで３回（２５０ｍ１２Ｘ３）抽出
した。回収有機相を水（１００ｒｒｔｌりで、および塩
水（５〇−）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧下で蒸発した。
生成物（約２７ｇ）を４５％Ｈｅｒ−酢酸混合物（１５
０ｍｌ）に溶解した溶液を６５℃で４時間にわたり加熱
した。
冷却後、反応混合物を氷上に注ぎ、アンモニア水でアル
カリ性にし、ジクロ。ロメタンで２回（５００ｍｊ！Ｘ
２）抽出した。回収有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発した。
生成物（約２１ｇ）および５０％水酸化ナトリウム溶液
（５０ｒｎｌ）を無水エタノール（５００ｄ）に溶解し
た溶液を還流温度で９０分間にわたり加熱した。冷却後
、反応混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタンで３回（３
００ｍＩＸ３）抽出した。回収有機相を水（１００ｍｌ
）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発
した。生成した粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタ
ン、エタノールおよびアンモニア（比８７：１２．５：
０．５）の混合物を用いて１５００ｇのシリカゲル上で
フラッシュ　クロマトグラフィーして精製した。回収フ
ラクションを減圧下で蒸発した後、１０．０ｇの５−（
４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドＤ−ＩＨ−ベ
ンゾ７０　Ｃ３，２−ｅ　）　−１，４−ジアゼピン（
融点１４４〜１４８℃）を得た。次の式：の化合物Ｎα
８３を同様にして融点１４７〜１４９の遊離塩基として
得た。
２−アミノ−３−（４−）リフルオロベンゾイル）−４
−フェニル−チオフェン（６，９ｇ；２０ミリモル）ｍ
Ｎ−カルボ−ｔｅｒｔ−ブトキシーアジリジン（１１ｍ
Ｉりおよびｐ−トルエンスルホン酸（７０ｒｎｇ）の混
合物を１３０℃で４時間にわたって加熱した。冷却後、
反応混合物にエーテル（１５０ｍｊ２）を添加した。こ
の反応混合物を重炭酸す）　ＩＪウム溶液（５０ｍＡ’
、５％）および塩水（５０ｒｎｌ）で洗浄した。有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発した。生成
した粗生成物を溶離剤としてエーテルおよび石油エーテ
ル（１：１比）の混合物を用いて２００ｇのシリカゲル
上でフラッシュ　クロマトグラフィーしてクロマトグラ
フ的に精製した。回収フラクションを減圧下で蒸発した
後、２．６ｇの純粋な生成物を得た。
生成物（１２，６ｇ；５．４　ミ！Ｊモル）を３Ｎ塩酸
に溶解した溶液を１００℃で９０分間にわたり加熱した
。反応混合物を氷上に注ぎ、アンモニアでアルカリ性に
し、酢酸エチルで３回（１００ｍ１．Ｘ　３　）抽出し
た。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発
した。生成した粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン
／メタノール／アンモニア（９３／６．５１０．５）の
混合物を用いて１００ｇのシリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィーしてクロマトグラフ的に精製した。
得られた純粋生成物（０，５４ｇ；１．４　ミ！Ｊモル
）をピリジン（１０ｄ）　、ベンゼン（１５ｍｆＱ　お
よび酢酸（０，０８５ｇ；１．４　ミ！７モル）に溶解
した溶液を還流温度で２４時間にわたって加熱すると共
に、水をデアンースタルクー　トラップ（Ｄｅａｎ−３
ｔａｒｋ−ｔｒａｐ）で分離した。冷却後、反応混合物
を減圧下で蒸発した。
生成した粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタ
ノール／アンモニア（９５／４．５１０．５）の混合物
を用いて８０ｇのシリカゲル上でフラッシュ　クロマト
グラフィーして精製した。回収フラクションを減圧下で
蒸発した後、０．２３ｇの結晶　５−（４−）リフルオ
ロメチル）−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−
チェノ（２，３−ｅ　］　−１，４−ジアゼピン（融点
１２４〜１２４．５℃）を得た。
２−アミ／−３−・（４−クロロフェニル）−ベンゾ〔
ｂ〕チオフェン（２８，８ｇ；０．１モル）（ｒｃｈｅ
ｍ、　Ｂｅｒ、　Ｊ　１０１゜１９３３　（１９６８）
およびクロロアセチル　クロリド（２４，８ｇ；０．２
２モル）をクロロホルム（３５０ｍｔ’）に溶解した溶
液を還流温度で１時間にわたって加熱し、次いで減圧下
で蒸発した。
生成物（約３５ｇ）およびＮａｌ　（１６，５ｇ；０．
１１モル）をアセトン（５００ｍＮ）に溶解した溶液を
還流温度で９０分間にわたって加熱した。室温に冷却し
た後、生成したＮａＣ１を濾別し、濾液を減圧下で蒸発
した。
生成物（約４４ｇ）をクロロホルム（４５０ｍｉ’）お
よびメタノール（５０ｍｆ！＞　の混合物に溶解した溶
液に、アンモニア　ガスを３時間にわたって通した。室
温で更に９０分間にわたって撹拌した後、反応混合物を
氷水（２５０ｒｄ）で重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍ
Ｉ！。
５％）で、および塩水（１００ｒｎりで抽出した。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発した。
生成物（約３３ｇ）および酢酸（６ｇ；０．１モル）を
ピリジン（１８０ｍ７りおよびベンゼン（２００ｒｄ）
の混合物に溶解した溶液を還流温度で２．５時間にわた
り加熱すると共に、水をデアン・スタルクー　トラップ
で分離した。反応混合物を減圧下で蒸発した。残留物を
ジクロロメタン（５００ｍｆ）　に溶解し、溶液を重炭
酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ、　２．５％）で、水（
２００ｍｇ）でおよび塩水（１００ｍｌ’）で抽出した
。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発し
た。
生成した粗生成物を溶離剤としてジクロロメタンおよび
アセトン（９：１比）の混合物を用いて１５００ｇのシ
リカゲル上でフラッシュ　クロマトグラフィーして精製
した。回収フラクションを減圧下で蒸発した後、１３．
３ｇの純粋生成物を得た。
生成物（１３，３ｇ；０．０４モル）をテトラヒドロフ
ラン（２００ｒｄ）　に溶解した溶液を、７．６ｇの水
素化リチウムアルミニウム（０，２モル）をテトラヒド
ロフラン（５００−）　に懸濁した懸濁物に添加した。
反応混合物を室温で１時間にわたり撹拌し、次いで５０
℃で３０分間にわたり撹拌した。冷却後、５０ｍ１のテ
トラヒドロフランにおいて７，６ｍｅの水、１５．２ｍ
ｌの２Ｎ水酸化ナトリウムおよび１５．２ｍｊ！の水を
順次に滴下した。室温で数時間にわたり撹拌した後、生
成しｔこ沈澱物を濾別し、テトラヒドロフランで洗浄し
た。濾液を減圧下で蒸発した。生成した粗生成物を溶離
剤としてジクロロメタン、メタノールおよびアンモニア
（９０，５：９：０．５比）の混合物を用いて１０００
ｇのシリカゲル上でフラッシュ　クロマトグラフィーし
て精製した。回収フラクションを減圧下で蒸発した後、
８．０ｇの結晶５−（４−クロロフェニル）−２，３−
ジヒド０−１８−ベンゾチエノー　（２，３−ｅ　）−
１．４−ジアゼピンを得、その結晶格子は１モル当量の
テトラヒドロフランを含んでいた（融点２６０℃）。次
の表Ｅに示す化合物を同様にして得た。
表Ｅ 表−二重の続き

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式１ ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ａは七員環の２個の炭素原子と共に結合して形
    成した次の式２〜１０の基を示し：▲数式、化学式、表
    等があります▼（２）▲数式、化学式、表等があります
    ▼（３）▲数式、化学式、表等があります▼（４） ▲数式、化学式、表等があります▼（５）▲数式、化学
    式、表等があります▼（６）▲数式、化学式、表等があ
    ります▼（７） ▲数式、化学式、表等があります▼（８）▲数式、化学
    式、表等があります▼（９）▲数式、化学式、表等があ
    ります▼（１０） Ｒはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、
    アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、ヒドロキシ
    アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モ
    ノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル、アルコキシ
    カルボニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ト
    リフルオロメトキシ、アルキルスルホニル、アミノスル
    ホニル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ、フェニルま
    たはベンゾイルを示し、およびｍは０〜４を示し； Ｑ＿１は酸素または硫黄を示し； Ｂは五員環の２個の炭素原子と共に結合して形成したチ
    ェニルまたはピリジルを示し、これらの基は基（Ｒ）＿
    ｍで置換することができ； Ｒ＿１は基（Ｒ）＿ｍで随意に置換したフェニル基を示
    し； ｎは３または４を示し； Ｒ＿２は水素、アルキル、フェニルアルキル、アルキル
    カルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−アル
    キルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルまたはア
    ルコキシカルボニルアルキルを示し； Ｒ＿３およびＲ＿４はそれぞれ水素、アルキルまたはヒ
    ドロキシを示し；および Ｒ＿５はフェニル、チェニル、シクロペンチル、シクロ
    ヘキシル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、フ
    ェネチル、フェニルエチニル、フェニルアミノ、または
    ベンジルアミノを示し、これらの基は基（Ｒ）＿ｍで置
    換することができる）で表わされる少なくとも１種の化
    合物またはその製薬的に許容しうる酸との塩を有効物質
    として含む抗潰瘍活性を有する薬剤。 ２、上記式１（式中Ｒ＿１、Ｑ＿１、ｍまたはＲ＿２は
    請求項１に記載すると同様の意味を有し；Ａは式２、３
    、５または６の基を示し、Ｂは（Ｒ）＿ｍにより置換さ
    れたチェニル基を示し；およびＲ＿５は（Ｒ）＿ｍによ
    り置換されたフェニル基またはチェニル基を示す）の化
    合物およびその製薬的に許容しうる酸との塩を有効物質
    として用いた請求項１記載の薬剤。 ３、式１（式中、Ａ、Ｒ、ｍ、Ｑ＿１、Ｂ、Ｒ＿１、ｎ
    、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は請求項１に記
    載すると同様の意味を有する）の化合物を投与に適当な
    形態にする請求項１に記載する薬剤の製造方法。 ４、式１においてＡが式２の基、ｍが０、Ｑ＿１が酸素
    、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４が水素およびＲ＿５がフ
    ェニルである化合物を除いて、Ａ、Ｒ、ｍ、Ｑ＿１、Ｂ
    、Ｒ＿１、ｎ、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５が
    請求項１に記載すると同様の意味を有する式１の化合物
    。 ５、請求項４において請求していない化合物を除いて、
    Ｒ、Ｑ＿１、ｍおよびＲ＿２が請求項１に記載すると同
    様の意味を有し、およびＡが式２、３、５または６の基
    、Ｂが（Ｒ）＿ｍにより置換されたチェニル基、Ｒ＿３
    およびＲ＿４が水素原子およびＲ＿５が（Ｒ）＿ｍによ
    り置換されたフェニル基またはチェニル基を示す請求項
    ４記載の化合物。 ６、請求項４に記載された化合物を、類似化合物の合成
    において既知の手段で作る抗潰瘍活性を有する化合物の
    製造方法。 ７、式１（式中、Ａは式２または５の基を示す）の化合
    物を、式１１ ▲数式、化学式、表等があります▼（１１） （式中、Ｑ＿１は請求項１に記載すると同様の意味を有
    し、およびＢ′は（Ｒ）＿ｍで置換されたフェニルまた
    は請求項１に記載すると同様の意味を有するＢを示す）
    で表わされる化合物を式１２ ▲数式、化学式、表等があります▼（１２） （式中、Ｒ＿５は請求項１に記載すると同様の意味を有
    し、およびＬはハロゲン原子を示す）で表わされる化合
    物で転化することにより作る請求項６記載の方法。 ８、式１（式中、Ａは式２または５の基を示す）の化合
    物を、式１３ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ′は式２または５の基を示し、およびＲ＿５
    およびＬは請求項７に記載すると同様の意味を有する）
    で表わされる化合物を式１４▲数式、化学式、表等があ
    ります▼（１４） （式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は請求項１に記載すると同
    様の意味を有する）で表わされるアミンで転化すること
    により作る請求項６に記載の方法。 ９、式１６ ▲数式、化学式、表等があります▼（１６） （式中、ＡおよびＲ＿５は請求項１に記載すると同様の
    意味を有する）で表わされる化合物をを、式１７ ▲数式、化学式、表等があります▼（１７） の相当するカルバマートに転化し、およびこのカルバマ
    ートを式１８ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は請求項１に記載すると同
    様の意味を有し、およびＬはハロゲンを示す）で表わさ
    れる化合物でアルキル化する請求項６記載の方法。 １０、式１６（式中、ＡおよびＲ＿５は請求項１に記載
    すると同様の意味を有する）の化合物をＮ−カルボ−ｔ
    ｅｒｔ．ブチルオキシカルボニルと反応させ、次いでｔ
    ｅｒｔ．ブチルカルボニル基を除去し、閉環する請求項
    ６記載の方法。 １１、式１９ ▲数式、化学式、表等があります▼（１９） （式中、Ａ、Ｒ＿４およびＲ＿５は請求項１に記載する
    と同様の意味を有する）で表わされる化合物を還元する
    請求項６記載の方法。
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