JPH01211580A - 置換イミダゾール誘導体 - Google Patents
置換イミダゾール誘導体Info
- Publication number
- JPH01211580A JPH01211580A JP63036258A JP3625888A JPH01211580A JP H01211580 A JPH01211580 A JP H01211580A JP 63036258 A JP63036258 A JP 63036258A JP 3625888 A JP3625888 A JP 3625888A JP H01211580 A JPH01211580 A JP H01211580A
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- Japan
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- hydrochloride
- dihydronaphtho
- thienyl
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
り１上Ｌ１月１１
本発明は、強力な抗潰瘍作用、胃粘膜保護作用、酸分泌
抑制作用等を有する新規な置換イミダゾール誘導体に関
する。
抑制作用等を有する新規な置換イミダゾール誘導体に関
する。
良米五弦貫
２−（２−チエニル）−ナフト［１，２−ｄｌイミダゾ
ール誘導体が、抗炎症活性化合物として報告されている
［ジャーナルオブメディシナルケミストリー（Ｊ、 Ｍ
ｅｄ、 Ｃｈｅｗ、 ） 、第２７巻、第６１０頁（１
９８４年）］、また、４．５−ジヒドロ−２−フェニル
ナフト［１，２−ｄ］イミダゾールが、不妊作用を示す
化合物として特開昭５１−７５０９８号公報で開示され
ている。
ール誘導体が、抗炎症活性化合物として報告されている
［ジャーナルオブメディシナルケミストリー（Ｊ、 Ｍ
ｅｄ、 Ｃｈｅｗ、 ） 、第２７巻、第６１０頁（１
９８４年）］、また、４．５−ジヒドロ−２−フェニル
ナフト［１，２−ｄ］イミダゾールが、不妊作用を示す
化合物として特開昭５１−７５０９８号公報で開示され
ている。
発明が解決しようとする課題
ここ数年、シメチジンを始めとする数種のＨ２受容体拮
抗剤が胃酸分泌を抑制する抗潰瘍剤として臨床の場で広
く用いられるようになってきた。
抗剤が胃酸分泌を抑制する抗潰瘍剤として臨床の場で広
く用いられるようになってきた。
しかしながら、このような薬剤も万全なものではなく、
投与中止後の高い再発率が問題となっている。この原因
は、Ｈ３受容体拮抗剤により胃粘膜肪御機構が弱体化し
たためと考えられる。
投与中止後の高い再発率が問題となっている。この原因
は、Ｈ３受容体拮抗剤により胃粘膜肪御機構が弱体化し
たためと考えられる。
また、オメブラゾールは新しい作用メカニズムの酸分泌
抑制剤として広く臨床試験が行われているが、安全性の
面で不安が残されている。したがって、新しい抗潰瘍剤
として強力な酸分泌抑制作用とともに強力な胃粘膜保護
作用を有し、かつ安全性の高い薬剤の開発が望ま、れて
いる。
抑制剤として広く臨床試験が行われているが、安全性の
面で不安が残されている。したがって、新しい抗潰瘍剤
として強力な酸分泌抑制作用とともに強力な胃粘膜保護
作用を有し、かつ安全性の高い薬剤の開発が望ま、れて
いる。
課 を 決するための手段
本発明者らは、以前より胃酸分泌抑制作用、胃粘膜保護
作用、抗潰瘍作用を有する新しい抗潰瘍剤の開発を目的
に鋭意研究を行ってきた。その結果、ある種のイミダゾ
ール誘導体が該目的を達成することを見出し、きらに詳
細な検討を加え本発明を完成した。
作用、抗潰瘍作用を有する新しい抗潰瘍剤の開発を目的
に鋭意研究を行ってきた。その結果、ある種のイミダゾ
ール誘導体が該目的を達成することを見出し、きらに詳
細な検討を加え本発明を完成した。
本発明は、下記式！
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ１は水素原子又は低
級アルキル基を示し、Ｒ″は式（式中、Ｒ４は水素原子
、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。）、 又は で示される基を示し、Ｘはメチレン基、ジメチルメチレ
ン基又は硫黄原子を示し、Ｙは水素原子又は低級アルキ
ル基を示し、ｎは０又は１を示す。コで表わされる置換
イミダゾール誘導体又はその塩である。
基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ１は水素原子又は低
級アルキル基を示し、Ｒ″は式（式中、Ｒ４は水素原子
、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。）、 又は で示される基を示し、Ｘはメチレン基、ジメチルメチレ
ン基又は硫黄原子を示し、Ｙは水素原子又は低級アルキ
ル基を示し、ｎは０又は１を示す。コで表わされる置換
イミダゾール誘導体又はその塩である。
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素
又はヨウ素であり、低級アルキル基とは次素原子数１〜
４のアルキル基であり、たとえば、メチル基、エチル基
、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基等である。低級アルコキシ基とは戻素原子数１〜４の
アルコキシ基であり、たとえば、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基等である。
又はヨウ素であり、低級アルキル基とは次素原子数１〜
４のアルキル基であり、たとえば、メチル基、エチル基
、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基等である。低級アルコキシ基とは戻素原子数１〜４の
アルコキシ基であり、たとえば、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基等である。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、下記反応式に示され
る方法によって製造することができる（反応式中、Ｒ１
、Ｒ１、Ｒ１、Ｘ、Ｚ及びｎは前記と同意義であり、Ａ
はハロゲン原子、アルコキシ基、アシロキシ基等の脱離
可能な原子又は基であり、Ｙ′は低級アルキル基である
。）。
る方法によって製造することができる（反応式中、Ｒ１
、Ｒ１、Ｒ１、Ｘ、Ｚ及びｎは前記と同意義であり、Ａ
はハロゲン原子、アルコキシ基、アシロキシ基等の脱離
可能な原子又は基であり、Ｙ′は低級アルキル基である
。）。
すなわち、まず式（ＩＩ）のアミノケトン塩酸塩あるい
はパラトルエンスルホン酸塩に、式（ＩＩ［）（７）化
合物を有機溶媒中あるいは無溶媒で、塩基存在下に反応
許せて式（ＩＶ）のアミド体とする。本反応における塩
基としてはトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピ
ルアミン等の有機アミン類が適しており、有機溶媒とし
ては塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等が
適し、その他テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン等が適し
ている。
はパラトルエンスルホン酸塩に、式（ＩＩ［）（７）化
合物を有機溶媒中あるいは無溶媒で、塩基存在下に反応
許せて式（ＩＶ）のアミド体とする。本反応における塩
基としてはトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピ
ルアミン等の有機アミン類が適しており、有機溶媒とし
ては塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等が
適し、その他テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン等が適し
ている。
反応温度は０°Ｃ〜溶媒の沸点である。
次いで、式（ＩＶ）のアミド体を大過剰の酢酸アンモニ
ウムとともに、無溶媒又は酢酸等の溶媒中で、１００〜
１５０℃に加熱することにより本発明の式（Ｉ）の化合
物のうちＹが水素原子の化合物を得ることができる。
ウムとともに、無溶媒又は酢酸等の溶媒中で、１００〜
１５０℃に加熱することにより本発明の式（Ｉ）の化合
物のうちＹが水素原子の化合物を得ることができる。
また一方、本発明に係る式（Ｉ）の化合物のうちＹが低
級アルキル基の化合物は、前記と同様にして得られるア
ミド体（ＩＶ）と対応するアルキルアミンの塩酸塩を無
水酢酸ナトリウムの存在下、酢酸中で１００〜１５０°
Ｃに加熱することにより得ることができる。
級アルキル基の化合物は、前記と同様にして得られるア
ミド体（ＩＶ）と対応するアルキルアミンの塩酸塩を無
水酢酸ナトリウムの存在下、酢酸中で１００〜１５０°
Ｃに加熱することにより得ることができる。
式（Ｉ）の化合物は、通常用いられる手法により薬理学
的に許容される塩にしてもよい、薬理学的に許容きれる
塩としては、たとえば、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩
、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩等が挙げられる。
的に許容される塩にしてもよい、薬理学的に許容きれる
塩としては、たとえば、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩
、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩等が挙げられる。
え夙五皇迷
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、優れた胃酸分泌抑制
作用、胃鮎膜防御作用、抗潰瘍作用等を有し、哺乳動物
の消化器疾患、た゛とえば、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰
瘍、上部消化管出血、ゾリンジャー−エリソン症候群等
の治療及び予随に用いることができる。特に、経口投与
においても強力な抗潰瘍作用を示し、理想的な抗潰瘍剤
といえる。
作用、胃鮎膜防御作用、抗潰瘍作用等を有し、哺乳動物
の消化器疾患、た゛とえば、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰
瘍、上部消化管出血、ゾリンジャー−エリソン症候群等
の治療及び予随に用いることができる。特に、経口投与
においても強力な抗潰瘍作用を示し、理想的な抗潰瘍剤
といえる。
また、その毒性は低く、しかも化学物質として安定であ
る。
る。
夫１」
次に、実施例により本発明の化合物の製造方法及び試験
例により本発明の化合物の有用性を詳細に説明する。
例により本発明の化合物の有用性を詳細に説明する。
実施例１
無水塩化メチレン４０ｍ１に２−アミノ−１−テトラロ
ン塩酸塩２．６６ｇ （１３，５ミリモル）を懸濁し、
２−チオフェンカルボン酸クロライド２．３８ｇ（１６
，１ミリモル）を加え、水冷下で攪拌した。これにトリ
エチルアミン６、８ｔｎｌｌ（４８，４ミリモル）の無
水塩化メチレン１０ｔ＋ｔｌｌ溶液を滴下し、２時間攪
拌した。反応終了後、５％塩酸水溶液、水、飽和食塩水
で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し、このアミド体を精製すること
なく酢酸アンモニウム２１．０ｇと混合し、１４０〜１
５０℃に加熱し、２時間攪拌した。室温まで冷却した後
、塩化メチレンに溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残留物をアセトンに溶
解し、５％塩酸水溶液を加えた。析出した結晶を濾取し
、メタノール−エーテルより再結晶し、標記の化合物１
．７１ｇを塩酸塩として得た。
ン塩酸塩２．６６ｇ （１３，５ミリモル）を懸濁し、
２−チオフェンカルボン酸クロライド２．３８ｇ（１６
，１ミリモル）を加え、水冷下で攪拌した。これにトリ
エチルアミン６、８ｔｎｌｌ（４８，４ミリモル）の無
水塩化メチレン１０ｔ＋ｔｌｌ溶液を滴下し、２時間攪
拌した。反応終了後、５％塩酸水溶液、水、飽和食塩水
で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し、このアミド体を精製すること
なく酢酸アンモニウム２１．０ｇと混合し、１４０〜１
５０℃に加熱し、２時間攪拌した。室温まで冷却した後
、塩化メチレンに溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残留物をアセトンに溶
解し、５％塩酸水溶液を加えた。析出した結晶を濾取し
、メタノール−エーテルより再結晶し、標記の化合物１
．７１ｇを塩酸塩として得た。
ｍ、ｐ、 ２２７．５〜２２９℃
実施例２
７−メチル−２−（３−メチル−２−チエニル−４，５
−ジヒドロナフト１ 、２−ｄイミダゾール塩酸塩の製
無水塩化メチレン３０ｍ１に２−アミノ−６−メチル−
１−テトラロン塩酸塩１．３３ｇ（６，３ミリモル）を
懸濁し、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸クロラ
イド１．５ｇ（９，４ミリモル）を加え、水冷下で攪拌
した。これにトリエチルアミン３．２ｍＱ （２２，６
ミリモル）の塩化メチレン５ｍｌ！溶液を滴下し７０分
間攪拌した０反応終了後、５％塩酸水溶液、水、飽和食
塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、このアミド体を精製する
ことなく酢酸アンモニウム２０ｇと混合し、１４０〜１
５０℃に加熱し、２時間攪拌した。室温まで冷却した後
、塩化メチレンに溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残留物をアセトンに溶
解し、５％塩酸水溶液を加え、析出した結晶を濾取し、
メタノール−エチルエーテルより再結晶し標′記の化合
物０．５８ ｇを塩酸塩として得た。
−ジヒドロナフト１ 、２−ｄイミダゾール塩酸塩の製
無水塩化メチレン３０ｍ１に２−アミノ−６−メチル−
１−テトラロン塩酸塩１．３３ｇ（６，３ミリモル）を
懸濁し、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸クロラ
イド１．５ｇ（９，４ミリモル）を加え、水冷下で攪拌
した。これにトリエチルアミン３．２ｍＱ （２２，６
ミリモル）の塩化メチレン５ｍｌ！溶液を滴下し７０分
間攪拌した０反応終了後、５％塩酸水溶液、水、飽和食
塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、このアミド体を精製する
ことなく酢酸アンモニウム２０ｇと混合し、１４０〜１
５０℃に加熱し、２時間攪拌した。室温まで冷却した後
、塩化メチレンに溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残留物をアセトンに溶
解し、５％塩酸水溶液を加え、析出した結晶を濾取し、
メタノール−エチルエーテルより再結晶し標′記の化合
物０．５８ ｇを塩酸塩として得た。
ｎ＋、ｐ、 ２２１〜２２２℃
実施例１又は実施例２と同様にして下記の化合物を得た
。
。
２−（２−チエニル）−５−チア−４，５−ジヒドロナ
ツト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩ｆｆ１Ｉ）、
１７９〜１８１℃（分解）７−メチル−２−（２−チ
エニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］コイ
ミダゾール塩酸塩、１）、 ２３６〜２３９℃（分解）
８−メチル−２−（２−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、ｐ、 ２
４５〜２４６℃（分解） ６．８−ジメチル−２−（２−チエニル）−４，５−ジ
ヒドロナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、ｐ
、 １９７〜１９８℃ ８−エチル−２−（２−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［ｔ、ｚ−ｄ］コイミダゾール塩酸塩Ｉｎｐ、
２１７．５〜２１８℃ ６−メドキシー２−（２−チエニル）−４，５−ジヒド
ロナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、ｐ、
２２８〜２２９．５℃ ７−メドキシー２−（２−チエニル）−４，５−ジヒド
ロナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、ｐ、
２５５°Ｃ（分解） ８−メトキシ−２−（２−チエニル）−４，５−ジヒド
ロナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、９．１
９７〜１９９℃ ７−フルオロ−２−（２−チエニル）−４，５−ジヒド
ロナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、ｐ、
２１４〜２１６℃ ８−フルオロ−２−〈２−チエニル）−４，５−ジヒド
ロナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、ｐ、
２２５〜２２５．５℃ ９−フルオロ−２−（２−チエニル）−４，５−ジヒド
ロナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩１／２水
和物ｍ、ｐ、 ２０９〜２１０℃ ７−クロロ−２−（２−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、 ｐ、
２２６〜２２７”Ｃ ９−クロロ−２−（２−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナツト［１，２−ｄコイミダゾール塩酸塩ｍｕ）、 ２
２３．５〜２２４℃ ２−（３−メチル−２−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、ｐ、 ２
２３〜２２４℃ ２−く５−メチル−２−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩１水和物ｍ
、ｐ、 ２２２〜２２４℃ ２−（５−クロロ−２−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、ｐ、 ２
３０〜２３１℃ ２−（５−プロモー２−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄコイミダゾール塩酸塩ｍ、ｐ、 ２
３３〜２３５℃ ８−メチル−２−（３−メチル−２−チエニル）−４，
５−ジヒドロナフト［１，２−ｄｌイミダゾール塩酸塩
ｍ、ｐ、 １９７．５〜１９９℃ ７−メドキシー２−（３−メチル−２−チエニル）−４
゜５−ジヒドロナフト［１，２−ｄコイミダゾール塩酸
塩Ｉｎ４１．２０６〜２０８℃ ７−クロロ−２−（３−メチル−２−チエニル）−４，
５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸
塩ｆｆ１Ｉ）、 ２０２〜２０３℃ ５．５−ジメチル−２−（２−チエニル）−４，５−ジ
ヒドロナフト［１、２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、
ｐ、 ２１０〜２１２℃（分解）２−（２−チエニルメ
チル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄコイミダ
ゾール塩酸塩 ｍ、 ｐ、 １９９〜２００℃ ２−（５−チアゾリル）−４，５−ジヒドロナフト［１
゜２−ｄ］コイミダゾール塩酸 塩ｆｉ、Ｉ）、 ２４１〜２４２℃（分解）２−（３−
チエニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄコイ
ミダゾール塩酸塩 ｍ、ｐ、 ２０５〜２０７℃ ７−メチル−２−（３−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄｌイミダゾール塩酸塩ｍ、ｐ、 ２
４４〜２４４．５℃（分解）８−メチル−２−（３−チ
エニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］イミ
ダゾール塩酸塩ｍ、ｐ、 ２５６〜２５７℃（分解） ８−エチル−２−（３−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、ｐ、 ２
５２〜２５４℃（分解） ６−メドキシー２−（３−チエニル）−４，５−ジヒド
ロナフト［１，２−ｄｌイミダゾール塩酸塩ｆ１１．１
）、 ２１７〜２１８℃ ７−クロロ−２−（３−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、ｐ、 ２
３５℃（分解） ８−クロロ−２−（３−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄコイミダゾール塩酸塩ｍ、ｐ、 ２
４８°Ｃ（分解） ２−（２−メチル−３−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、 ｐ、
２１８〜２１９°Ｃ ２−（３−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄｌイミダゾール塩酸塩ｍ、ｐ、 ２
５１〜２５４℃ ２−（３−チエニルメチル）−４，５−ジヒドロナフト
［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸 塩、ｐ、 ２００〜２０２℃ 実施例３ 無水塩化メチレン３０ｍＱに２−アミノ−１−テトラロ
ン塩酸塩１．９８ｇ（１０，０ミリモル）を懸濁し、２
−フランカルボン酸クロライド１．３１ｇ（１０，０ミ
リモル）を加え、水冷下で攪拌した。これにトリエチル
アミン５．０ｍＱ （３６，０ミリモル）を滴下し、５
０分間攪拌した０反応終了後、５％塩酸水溶液、水、飽
和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をメ
タノール−エーテルで再結晶し、アミド体をｉ、 ｓｏ
ｇ得、これを酢酸アンモニウム１４．４ｇと混合し、
１４０°Ｃで１．５時間攪拌した。室温まで冷却後、塩
化メチレンに溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、５％塩酸水溶
液を加え、析出した結晶を濾取し、メタノール−エチル
エーテルより再結晶して標記の化合物０．５９ ｇを塩
酸塩として得た。
ツト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩ｆｆ１Ｉ）、
１７９〜１８１℃（分解）７−メチル−２−（２−チ
エニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］コイ
ミダゾール塩酸塩、１）、 ２３６〜２３９℃（分解）
８−メチル−２−（２−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、ｐ、 ２
４５〜２４６℃（分解） ６．８−ジメチル−２−（２−チエニル）−４，５−ジ
ヒドロナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、ｐ
、 １９７〜１９８℃ ８−エチル−２−（２−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［ｔ、ｚ−ｄ］コイミダゾール塩酸塩Ｉｎｐ、
２１７．５〜２１８℃ ６−メドキシー２−（２−チエニル）−４，５−ジヒド
ロナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、ｐ、
２２８〜２２９．５℃ ７−メドキシー２−（２−チエニル）−４，５−ジヒド
ロナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、ｐ、
２５５°Ｃ（分解） ８−メトキシ−２−（２−チエニル）−４，５−ジヒド
ロナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、９．１
９７〜１９９℃ ７−フルオロ−２−（２−チエニル）−４，５−ジヒド
ロナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、ｐ、
２１４〜２１６℃ ８−フルオロ−２−〈２−チエニル）−４，５−ジヒド
ロナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、ｐ、
２２５〜２２５．５℃ ９−フルオロ−２−（２−チエニル）−４，５−ジヒド
ロナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩１／２水
和物ｍ、ｐ、 ２０９〜２１０℃ ７−クロロ−２−（２−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、 ｐ、
２２６〜２２７”Ｃ ９−クロロ−２−（２−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナツト［１，２−ｄコイミダゾール塩酸塩ｍｕ）、 ２
２３．５〜２２４℃ ２−（３−メチル−２−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、ｐ、 ２
２３〜２２４℃ ２−く５−メチル−２−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩１水和物ｍ
、ｐ、 ２２２〜２２４℃ ２−（５−クロロ−２−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、ｐ、 ２
３０〜２３１℃ ２−（５−プロモー２−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄコイミダゾール塩酸塩ｍ、ｐ、 ２
３３〜２３５℃ ８−メチル−２−（３−メチル−２−チエニル）−４，
５−ジヒドロナフト［１，２−ｄｌイミダゾール塩酸塩
ｍ、ｐ、 １９７．５〜１９９℃ ７−メドキシー２−（３−メチル−２−チエニル）−４
゜５−ジヒドロナフト［１，２−ｄコイミダゾール塩酸
塩Ｉｎ４１．２０６〜２０８℃ ７−クロロ−２−（３−メチル−２−チエニル）−４，
５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸
塩ｆｆ１Ｉ）、 ２０２〜２０３℃ ５．５−ジメチル−２−（２−チエニル）−４，５−ジ
ヒドロナフト［１、２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、
ｐ、 ２１０〜２１２℃（分解）２−（２−チエニルメ
チル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄコイミダ
ゾール塩酸塩 ｍ、 ｐ、 １９９〜２００℃ ２−（５−チアゾリル）−４，５−ジヒドロナフト［１
゜２−ｄ］コイミダゾール塩酸 塩ｆｉ、Ｉ）、 ２４１〜２４２℃（分解）２−（３−
チエニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄコイ
ミダゾール塩酸塩 ｍ、ｐ、 ２０５〜２０７℃ ７−メチル−２−（３−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄｌイミダゾール塩酸塩ｍ、ｐ、 ２
４４〜２４４．５℃（分解）８−メチル−２−（３−チ
エニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］イミ
ダゾール塩酸塩ｍ、ｐ、 ２５６〜２５７℃（分解） ８−エチル−２−（３−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、ｐ、 ２
５２〜２５４℃（分解） ６−メドキシー２−（３−チエニル）−４，５−ジヒド
ロナフト［１，２−ｄｌイミダゾール塩酸塩ｆ１１．１
）、 ２１７〜２１８℃ ７−クロロ−２−（３−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、ｐ、 ２
３５℃（分解） ８−クロロ−２−（３−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄコイミダゾール塩酸塩ｍ、ｐ、 ２
４８°Ｃ（分解） ２−（２−メチル−３−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸塩、 ｐ、
２１８〜２１９°Ｃ ２−（３−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄｌイミダゾール塩酸塩ｍ、ｐ、 ２
５１〜２５４℃ ２−（３−チエニルメチル）−４，５−ジヒドロナフト
［１，２−ｄ］コイミダゾール塩酸 塩、ｐ、 ２００〜２０２℃ 実施例３ 無水塩化メチレン３０ｍＱに２−アミノ−１−テトラロ
ン塩酸塩１．９８ｇ（１０，０ミリモル）を懸濁し、２
−フランカルボン酸クロライド１．３１ｇ（１０，０ミ
リモル）を加え、水冷下で攪拌した。これにトリエチル
アミン５．０ｍＱ （３６，０ミリモル）を滴下し、５
０分間攪拌した０反応終了後、５％塩酸水溶液、水、飽
和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をメ
タノール−エーテルで再結晶し、アミド体をｉ、 ｓｏ
ｇ得、これを酢酸アンモニウム１４．４ｇと混合し、
１４０°Ｃで１．５時間攪拌した。室温まで冷却後、塩
化メチレンに溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、５％塩酸水溶
液を加え、析出した結晶を濾取し、メタノール−エチル
エーテルより再結晶して標記の化合物０．５９ ｇを塩
酸塩として得た。
ｍ、ｐ、 ２３７〜２３８°Ｃ（分解）実施例４
無水塩化メチレン５０ｍ１に２−アミノ−１−テトラロ
ン塩酸塩２．ＯＯｇ（１０，１ミリモル）を懸濁し、ニ
コチン酸クロライド１．９８ｇ （１１，１ミリモル）
を加え、水冷下で攪拌した。これにトリエチルアミン７
、０ｍｌ＜５０．５ ミリモル）を滴下し、１時間攪拌
した。反応終了後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機
層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去
した。得られた残留物を酢酸エチルで再結晶し、アミド
体を１．８４ｇ得、これを酢酸アンモニウム１０．７ｇ
と混合し、１２０〜１５０℃で３．５時間攪拌した。室
温まで冷却後、これに水を加え、析出してきた結晶を濾
取し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。この
結晶をメタノールに溶解し、塩酸飽和エーテルを加え、
析出した結晶を濾取し、標記の化合物１．６５ ｇを二
塩酸塩として得た。
ン塩酸塩２．ＯＯｇ（１０，１ミリモル）を懸濁し、ニ
コチン酸クロライド１．９８ｇ （１１，１ミリモル）
を加え、水冷下で攪拌した。これにトリエチルアミン７
、０ｍｌ＜５０．５ ミリモル）を滴下し、１時間攪拌
した。反応終了後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機
層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去
した。得られた残留物を酢酸エチルで再結晶し、アミド
体を１．８４ｇ得、これを酢酸アンモニウム１０．７ｇ
と混合し、１２０〜１５０℃で３．５時間攪拌した。室
温まで冷却後、これに水を加え、析出してきた結晶を濾
取し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。この
結晶をメタノールに溶解し、塩酸飽和エーテルを加え、
析出した結晶を濾取し、標記の化合物１．６５ ｇを二
塩酸塩として得た。
ｍ、ｐ、 ２５７〜２６０°Ｃ
実施例４と同様に、以下の化合物を得た。
２−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロナフト［１，
２−ｄコイミダゾール塩酸塩 ｍ、ｐ、 ２５０〜２５１℃ ２−（４−ピリジル）−４，５−ジヒドロナフト［１，
２−ｄ］イミダゾールニ塩酸塩 ｍ、ｐ、 ２６４〜２６７℃ 実施例５ 無水塩化メチレン２０ｍ１ｌに２−アミノ−１−テトラ
ロン塩酸塩０．９９ｇ（５，０ミリモル）を懸濁し、２
−チオフェンカルボン酸クロライド０．８８ ｇ （６
，０ミリモル）を加え、水冷下で攪拌した。これにトリ
エチルアミン２．５ｍｌ （１８，０ミリモル）を滴下
し、２時間攪拌した６反応終了後、５％塩酸水溶液、水
、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られたアミド
体を精製することなく酢酸２．５ｍ１ｌに溶解し、更に
メチルアミン塩酸塩１．７ ｇ （２５，０ミリモル）
及び酢酸ナトリウム２．１ ｇ （２５，０ミリモル）
を加え、１４０〜１５０℃で２０分間加熱攪拌した。室
温まで冷却後、塩化メチレンに溶解し、１０％水酸化ナ
トリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、残留物をアセトンに溶解し、５％塩酸水溶液を加え
、析出した結晶を濾取し、メタノール−エチルエーテル
より再結晶して標記の化合物０．１４ｇを得た。
２−ｄコイミダゾール塩酸塩 ｍ、ｐ、 ２５０〜２５１℃ ２−（４−ピリジル）−４，５−ジヒドロナフト［１，
２−ｄ］イミダゾールニ塩酸塩 ｍ、ｐ、 ２６４〜２６７℃ 実施例５ 無水塩化メチレン２０ｍ１ｌに２−アミノ−１−テトラ
ロン塩酸塩０．９９ｇ（５，０ミリモル）を懸濁し、２
−チオフェンカルボン酸クロライド０．８８ ｇ （６
，０ミリモル）を加え、水冷下で攪拌した。これにトリ
エチルアミン２．５ｍｌ （１８，０ミリモル）を滴下
し、２時間攪拌した６反応終了後、５％塩酸水溶液、水
、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られたアミド
体を精製することなく酢酸２．５ｍ１ｌに溶解し、更に
メチルアミン塩酸塩１．７ ｇ （２５，０ミリモル）
及び酢酸ナトリウム２．１ ｇ （２５，０ミリモル）
を加え、１４０〜１５０℃で２０分間加熱攪拌した。室
温まで冷却後、塩化メチレンに溶解し、１０％水酸化ナ
トリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、残留物をアセトンに溶解し、５％塩酸水溶液を加え
、析出した結晶を濾取し、メタノール−エチルエーテル
より再結晶して標記の化合物０．１４ｇを得た。
ｍ、ｐ、 １９７．５〜１９８℃
試験例１［“Ｃ−アミノビリン蓄積抑制試験コアフタ
フィジオロジカル スカンジナビアン（Ａｃｔａ Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ、 ５ｃａｎ、 ）、第９６巻、第１５０〜
１５９頁（１９７６年）記載の方法に従って実施した。
フィジオロジカル スカンジナビアン（Ａｃｔａ Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ、 ５ｃａｎ、 ）、第９６巻、第１５０〜
１５９頁（１９７６年）記載の方法に従って実施した。
日本白色系ウサギ（体重２０００ ｇ〜３０００ ｇ、
−群一匹）の胃粘膜をかきとり、ディスパーゼ及びコラ
ゲナーゼ処理により単離壁細胞を得た。その細胞に”Ｃ
−アミノビリン１０μＭを加え、３７℃で２０分間振と
うした。反応停止後、被検薬及びヒスタミン各々１０μ
Ｍを同時に加え３７℃で２０分間振とうした。反応停止
後、遠沈し、沈殿した細胞内に蓄積した１４Ｃの量をシ
ンチレーションカウンターで測定した。
−群一匹）の胃粘膜をかきとり、ディスパーゼ及びコラ
ゲナーゼ処理により単離壁細胞を得た。その細胞に”Ｃ
−アミノビリン１０μＭを加え、３７℃で２０分間振と
うした。反応停止後、被検薬及びヒスタミン各々１０μ
Ｍを同時に加え３７℃で２０分間振とうした。反応停止
後、遠沈し、沈殿した細胞内に蓄積した１４Ｃの量をシ
ンチレーションカウンターで測定した。
ヒスタミンのみを加えた時のアミノピリン蓄積に対する
被検薬による結果を後記第１表に示した。
被検薬による結果を後記第１表に示した。
試験例２［水浸拘束ストレス潰瘍抑制試験］サシャパニ
ーズジャーナルオブファマコロジー（？ｈｅ Ｊａｐａ
ｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ）、第１８巻、第９〜１８頁（１９６８年）記載
の方法に従って実施した。１８時間絶食した体重２００
ｇ前後のウィスター系雄性ラット（１群６匹〉に被検薬
をそれぞれ５０ｍｇ／ｋｇ（５％アラビアゴム溶液に懸
濁）経口投与した。コントロール群には５％アラビアゴ
ム溶液のみを腹腔内に投与した。実験動物に２３°Ｃの
水浸拘束を７時間負荷した後、胃体部に発生した潰瘍の
面積を実体顕微鏡下に測定し、コントロール群のそれか
ら潰瘍発生率を算出した。
ーズジャーナルオブファマコロジー（？ｈｅ Ｊａｐａ
ｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ）、第１８巻、第９〜１８頁（１９６８年）記載
の方法に従って実施した。１８時間絶食した体重２００
ｇ前後のウィスター系雄性ラット（１群６匹〉に被検薬
をそれぞれ５０ｍｇ／ｋｇ（５％アラビアゴム溶液に懸
濁）経口投与した。コントロール群には５％アラビアゴ
ム溶液のみを腹腔内に投与した。実験動物に２３°Ｃの
水浸拘束を７時間負荷した後、胃体部に発生した潰瘍の
面積を実体顕微鏡下に測定し、コントロール群のそれか
ら潰瘍発生率を算出した。
結果を後記第１表に示した。
試験例３［胃内潅流法による胃酸分泌抑制試験コ１８時
間絶食した体重３００〜３５０ｇのウィスター系雄性ラ
ット（１群４匹）をウレタン（１，２５ｇ／ｋｇ、 ｓ
。
間絶食した体重３００〜３５０ｇのウィスター系雄性ラ
ット（１群４匹）をウレタン（１，２５ｇ／ｋｇ、 ｓ
。
ｃ、）麻酔下に開腹し、前背部及び十二指腸部から胃内
に向けてそれぞれ胃内潅流用カニユーレを挿入した。胃
内潅流液は生理食塩水を用い、ペリスボンブにより前背
部のカニユーレから胃内に流入させ、十二指腸部位のカ
ニユーレより流出してきた潅流液を５分間隔でサンプリ
ングし、０．０２規定水酸化ナトリウム水溶液を用いて
ｐＨ５ｔａｔで滴定（終点ｐＨ７，０）ｌ、、分泌され
た酸の量を測定した。
に向けてそれぞれ胃内潅流用カニユーレを挿入した。胃
内潅流液は生理食塩水を用い、ペリスボンブにより前背
部のカニユーレから胃内に流入させ、十二指腸部位のカ
ニユーレより流出してきた潅流液を５分間隔でサンプリ
ングし、０．０２規定水酸化ナトリウム水溶液を用いて
ｐＨ５ｔａｔで滴定（終点ｐＨ７，０）ｌ、、分泌され
た酸の量を測定した。
酸分泌の刺激は２−デオキシ−Ｄ−グルコース（２００
ｍｇ／ｋｇ、 ｓ、ｃ、）及びインドメタシン（２０ｍ
ｇ／ｋｇ、 ｓ、ｃ、 ）で行ない、その投与８０分後
に被検薬を５０ｍｇ／ｋｇ（５％アラビアゴム溶液に懸
濁）腹腔的投与し、５時間の胃酸分泌量を測定し、コン
トロール群（５％アラビアゴム溶液のみ投与）のそれか
ら胃酸分泌抑制率を算出した。
ｍｇ／ｋｇ、 ｓ、ｃ、）及びインドメタシン（２０ｍ
ｇ／ｋｇ、 ｓ、ｃ、 ）で行ない、その投与８０分後
に被検薬を５０ｍｇ／ｋｇ（５％アラビアゴム溶液に懸
濁）腹腔的投与し、５時間の胃酸分泌量を測定し、コン
トロール群（５％アラビアゴム溶液のみ投与）のそれか
ら胃酸分泌抑制率を算出した。
結果を下記第１表に示した。
（注）
Ａ：２−（２−チエニル）−４，５−ジヒドロナフト［
１，２−ｄ］イミダゾール塩酸塩 Ｂ：２−（３−チエニル）−４，５−ジヒドロナフト［
１，２−ｄ］イミダゾール塩酸塩 Ｃニア−メトキシ−２−（３−メチル−２−チエニル）
−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
塩酸塩 ｐニア−クロル−（２−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール塩酸塩試験例４［急
性毒性コ １８時間絶食した体重２５ｇ前後のＩＣＲ系雄性マウス
（１群１０匹）に２−（２−チエニル）−４，５−ジヒ
ドロナフト［１，２−ｄ］イミダゾールをそれぞれ３０
０゜１０００及び３０００ｍｇ／ｋｇ （５％アラビア
ゴム溶液に懸濁）経口投与し、７日間観察した。
１，２−ｄ］イミダゾール塩酸塩 Ｂ：２−（３−チエニル）−４，５−ジヒドロナフト［
１，２−ｄ］イミダゾール塩酸塩 Ｃニア−メトキシ−２−（３−メチル−２−チエニル）
−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
塩酸塩 ｐニア−クロル−（２−チエニル）−４，５−ジヒドロ
ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール塩酸塩試験例４［急
性毒性コ １８時間絶食した体重２５ｇ前後のＩＣＲ系雄性マウス
（１群１０匹）に２−（２−チエニル）−４，５−ジヒ
ドロナフト［１，２−ｄ］イミダゾールをそれぞれ３０
０゜１０００及び３０００ｍｇ／ｋｇ （５％アラビア
ゴム溶液に懸濁）経口投与し、７日間観察した。
結果を第２表に示した。
Claims (1)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ＾２は水素原子又
は低級アルキル基を示し、Ｒ＾３は式▲数式、化学式、
表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は水素原子、ハロゲン原子又は低級アル
キル基を示す。）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基を示し、Ｘはメチレン基、ジメチルメチレ
ン基又は硫黄原子を示し、Ｙは水素原子又は低級アルキ
ル基を示し、ｎは０又は１を示す。］で表わされる置換
イミダゾール誘導体又はその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63036258A JPH01211580A (ja) | 1988-02-18 | 1988-02-18 | 置換イミダゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63036258A JPH01211580A (ja) | 1988-02-18 | 1988-02-18 | 置換イミダゾール誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01211580A true JPH01211580A (ja) | 1989-08-24 |
Family
ID=12464745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63036258A Pending JPH01211580A (ja) | 1988-02-18 | 1988-02-18 | 置換イミダゾール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01211580A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996025411A1 (en) * | 1995-02-15 | 1996-08-22 | Neurogen Corporation | Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands |
| WO1998013356A1 (en) * | 1996-09-25 | 1998-04-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Trycyclic compounds as prostaglandin i2 receptor agonists |
| WO2000078761A1 (en) * | 1999-06-23 | 2000-12-28 | Sepracor, Inc. | Indolyl-benzimidazole antibacterials, and methods of use thereof |
| WO2002098863A1 (en) * | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused imidazole derivative |
-
1988
- 1988-02-18 JP JP63036258A patent/JPH01211580A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996025411A1 (en) * | 1995-02-15 | 1996-08-22 | Neurogen Corporation | Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands |
| WO1998013356A1 (en) * | 1996-09-25 | 1998-04-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Trycyclic compounds as prostaglandin i2 receptor agonists |
| US6248766B1 (en) | 1996-09-25 | 2001-06-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tricyclic compounds, their production and use |
| US6417213B2 (en) | 1996-09-25 | 2002-07-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tricyclic compound, their production and use |
| WO2000078761A1 (en) * | 1999-06-23 | 2000-12-28 | Sepracor, Inc. | Indolyl-benzimidazole antibacterials, and methods of use thereof |
| WO2002098863A1 (en) * | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused imidazole derivative |
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