JPH0259830B2 - - Google Patents
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
（式中R1及びR2は水素原子又はアルキル基であ
る。）で表わされる５−トリフルオロメチルジヒ
ドロウラシル誘導体の製造方法に関する。 本発明により得られる前記一般式（）で表わ
される５−トリフルオロメチルジヒドロウラシル
誘導体は、酢酸中、臭素と反応させた後、加熱す
ることによりトリフルオロチミン誘導体に誘導す
ることが出来る（C.Heidelberger，D.G，
Parsonsand D.C.Remy，J.Med.Chem，７，１
（1964）及び下記参考例参照）。トリフルオロチミ
ン誘導体は医薬品、特に低毒性の制癌、抗ウイル
ス作用を有し、角膜炎感染症やヘルペス用に用い
られつつある。 従来とりわけ５−トリフルオロメチルジヒドロ
ウラシルを合成する方法としてはトリフルオロア
セトンをシアノヒドリンとし、アセチル化した後
熱分解することによつて得られるα−トリフルオ
ロアクリロニトリルをメタノール中、臭化水素と
反応させβ−ブロモ−α−トリフルオロメチルプ
ロピオンアミドとし、このものと尿素又はアセチ
ル尿素と反応させて得られる化合物を塩酸中で環
化させることによつて合成されている（C.
Heidl-berger，D.G.Parsons and D.C.Remy，J.
Med.Chem，７，１（1964）参照）。 しかし、この方法は工程も長く、しかも全収率
も７〜16％ときわめて低いものである。 本発明者等は従来法の欠点を克服すべく検討し
た結果２−ハロ−３，３，３−トリフルオロプロ
ペン、尿素誘導体及び一酸化炭素を反応させるこ
とにより、収率よく一挙に５−トリフルオロメチ
ルジヒドロウラシル誘導体を製造する方法を見出
し本発明を完成した。 本発明は塩基及びパラジウムホスフイン錯体触
媒の存在下、一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子である。）で表わされ
る２−ハロ−３，３，３−トリフルオロプロペ
ン、一般式 R1NHCONHR2 −（） （式中、R1及びR2は水素原子又はアルキル基で
ある）で表わされる尿素誘導体及び一酸化炭素を
反応させ、前記一般式（）で表わされる５−ト
リフルオロメチルジヒドロウラシル誘導体を製造
するものである。 本発明の原料である前記一般式（）で表わさ
れる２−ハロ−３，３，３−トリフルオロプロペ
ンは、３，３，３−トリフルオロプロペンに塩
素、臭素あるいはヨウ素を付加させることによつ
て得られる１，１，１−トリフルオロ−２，３−
ジハロプロパンを脱ハロゲン化水素をさせること
によつて容易に製造することが出来る（A.L.
Henne and M. Nager，J.Amer.Chem. Soc.，
73，1042（1951）参照）。 又、本発明を実施する際は１，１，１−トリフ
ルオロ−２，３−ジハロプロパンを用いて、系中
で直接前記一般式（）で表わされる２−ハロ−
３，３，３−トリフルオロプロペンに変換して用
いることも出来る（実施例５、実施例10、及び実
施例13）。 本発明は塩基及びパラジウムホスフイン錯体触
媒の存在下に行うことを必須の要件とする。 塩基としてはアルカリ金属の水素化物、水酸化
物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルカリ金属アミド、
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
ピリジン等が挙げられる。 塩基の使用量は前記一般式（）の化合物に対
して等モル又はやや過剰用いればよい。又１，
１，１−トリフルオロ−２，３−ジハロプロパン
を原料として用いる場合には２倍モル以上用いる
のが好ましい。 パラジウムホスフイン錯体触媒としては塩化パ
ラジウム、酢酸パラジウム等のパラジウム塩に三
級ホスフインを添加したもの及びジクロロビス
（トリフエニルホスフイン）パラジウム、テトラ
キス（トリフエニルホスフイン）パラジウム等、
更にこれらパラジウムホスフイン錯体を担体に担
持したもの等を使用することが出来る。触媒の使
用量は前記一般式（）の化合物に対して１／
1000〜１／10モルの範囲で用いると効率よく反応
が進行すると共に経済的でもある。 本発明は一酸化炭素の圧力下に行うことが効率
よく反応が進行するので望ましい。。一酸化炭素
圧は１〜300気圧の範囲で適当に選択出来るが通
常は20〜50気圧で充分である。 溶媒は必ずしも必要ではないが一般的に溶媒を
用いた方が収率がよい。使用される溶媒としては
反応に直接関与しないものであれば種類を問わな
いが例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセト
ニトリル、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン、２−メトキシ−エチルエーテル、
ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（DMF）、ジチルスルホキシド（DMSO）、
ヘキサメチルホスホリツクトリアミド（HMPA）
等を挙げることが出来る。 反応温度は室温から200℃の範囲で行うことが
出来る。以下、実施例により本発明を更に詳細に
説明する。 実施例 １ 50mlのオートクレープにジクロロビス（トリフ
エニルホスフイン）パラジウム70.2mg（0.1mmo
）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプ
ロペン1.75ｇ（10mmo）、尿素901mg（10mmo
）トリエチルアミン1.52ｇ（15mmo）及び
溶媒のDEF（10ml）を入れ、40気圧の一酸化炭素
圧下、60℃で37時間加熱かくはんした。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルで抽出し無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去した後シリカゲル
クロマトグラフイーにかけることにより、５−ト
リフルオロメチル−５，６−ジヒドロラウシル
380mg（収率21％）を得た。 m.p. 203〜206℃．（文献値203
〜205℃（dec.））． 質量スペクトル：ｍ／ｅ（rel.int.）M+182 （68）、96（45）、95（41）、44（32）、43（51）、30
（36）、29（30）、28（95）、18（100）． IR（KBr）：3700〜2800・cm-1（νNH）1750、1710
cm-1（νC=O） 1H NMR（d6−アセトン：TMS）：δ3.4〜4.2
（ｍ，3H）7.0（bs，1H）・9.5（bs，1H）． 19F NMR（d6−アセトン：CFCl3）：δ−66.6
（ｍ）． 実施例 ２ ジクロロビス（トリフエニルホスフイン）パラ
ジウムの代りにジクロロビス（ベンゾニトリル）
パラジウム38.3mg（0.1mmol）及びトリフエニル
ホスフイン52.4mg（0.2mmol）を用いて実施例１
と同様に行い、５−トリフルオロメチル−５，６
−ジヒドロウラシル380mg（収率21％）を得た。 実施例 ３ 溶媒としてジメトキシエタン（10ml）及び
DMF（10ml）を用いて実施例１と同様に反応を行
い、５−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ
ウラシル480mg（収率26％）を得た。 実施例 ４ 尿素を1.202ｇ（20mmol）用い、反応時間を16
時間行つた以外は実施例１と同様にして５−トリ
フルオロメチル−５，６−ジヒドロウラシル615
mg（収率34％）を得た。 実施例 ５ 50mlのオートクレープにジクロロビス（トリフ
エニルホスフイン）パラジウム140.0mg
（0.2mmol）、２，３−ジプロモ−１，１，１−ト
リフルオロプロパン2.56ｇ（10mmol）、尿素903
mg（15mmol）、トリエチルアミン2.53ｇ
（25mmol）及び溶媒としてDMF（10ml）を入れ、
45気圧の一酸化炭素圧下60℃で20時間反応させ
た。実施例１と同様の処理を行い５−トリフルオ
ロメチル−５，６−ジヒドロウラシル437mg（収
率24％）を得た。 実施例 ６ 尿素の代りにメチル尿素741mg（10mmol）を
用い、100℃で12時間反応させた以外は実施例１
と同様の操作を行い、３−メチル−５−トリフル
オロメチル−５，６−ジヒドロウラシル800mg
（収率41％）及び１−メチル−５−トリフルオロ
メチル−５，６−ジヒドロウラシル201mg（収率
10％）を得た。 ３−メチル−５−トリフルオロメチル−５，６
−ジヒドロウラシル m.p. 162〜163℃． 質量スペクトル：ｍ／ｅ（rel.int.）M+196
（100）、99（50）、96（46）、95（32）、77（35）、5
8
（66）、56（54）． IR（KBr）：3260、3140cm-1（νN-H）1730、1705、
1690cm-1（νC=O）． 1H NMR（d6−アセトン：TMS）：δ3.03（ｓ，
3H）、3.4〜4.0（ｍ，3H）、7.0（bs，1H）． 19F NMR（d6−アセトン：CFCl3）：δ−67.0
（ｍ）． 元素分析 C6H7F3N2O2 実測値(%)Ｃ、36.43；Ｈ、3.47；Ｎ、14.16 計算値(%)Ｃ、36.74；Ｈ、3.60；Ｎ、14.28 １−メチル−５−トリフルオロメチル−５，６
−ジヒドロウラシル m.p. 142〜143℃． 質量スペクトル：ｍ／ｅ（rel.int.）M+196
（100）、77（20）、57（92）、56（21）、44（62）、4
3
（39）、42（88）． IR（KBr）：3210、3180cm-1（νN-H）1735、1720、
1700cm-1（νC=O） 1H NMR（d6−アセトン：
TMS）：δ2.96（ｓ，3H）、3.4〜4.0（ｍ，3H）、9.4
（bs，1H）． 19F NMR（d6−アセトン：CFCl3）：δ−67.0
（ｍ）・ 元素分析 C6H7F3N2O2 実測値(%)Ｃ、36.43；Ｈ、3.41；Ｎ、14.04 計算値(%)Ｃ、36.74；Ｈ、3.60；Ｎ、14.28 実施例 ７ メチル尿素を1.48ｇ（20mmol）を用い、５時
間反応させた以外は実施例６と同様の操作を行い
３−メチル−５−トリフルオロメチル−５，６−
ジヒドロウラシル914mg（収率47％）及び１−メ
チル−５−トリフルオロメチル−５，６−ジヒド
ロウラシル166mg（収率８％）を得た。 実施例 ８ ジクロロビス（トリフエニルホスフイン）パラ
ジウム140mg（0.2mmol）、メチル尿素1.11ｇ
（15mmol）を用い、４時間反応させた以外は実
施例６と同様の操作を行い、３−メチル−５−ト
リフルオロメチル−５，６−ジヒドロウラシル
758mg（収率39％）及び１−メチル−５−トリフ
ルオロメチル−５，６−ジヒドロウラシル152mg
（収率８％）を得た。 実施例 ９ ジクロロビス（トリフエニルホスフイン）パラ
ジウム351mg（0.5mmol）を用いて１時間反応さ
せた以外は実施例８と同様の操作を行い、３−メ
チル−５−トリフルオロメチル−５，６−ジヒド
ロウラシル982mg（収率50％）及び１−メチル−
５−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロウラ
シル178mg（収率９％）を得た。 実施例 10 尿素の代りにメチル尿素1.11ｇ（15mmol）を
用いて100℃で16時間反応させた以外は実施例５
と同様に行い、３−メチル−５−トリフルオロメ
チル−５，６−ジヒドロウラシル528mg（収率27
％）及び１−メチル−５−トリフルオロメチル−
５，６−ジヒドロウラシル75mg（収率４％）を得
た。 実施例 11 50mlのオートクレープにジクロロビス（トリフ
エニルホスフイン）パラジウム70.2mg
（0.1mmol）、２−プロモ−３，３，３−トリフル
オロプロペン1.75ｇ（10mmol）、１，３−ジメチ
ル尿素881mg（10mmol）、トリエチルアミン1.01
ｇ（10mmol）及び溶媒としてアセトニトリル
（10ml）を入れ、15気圧の一酸化炭素圧下、80℃
で15時間加熱かくはんした。反応混合物に水を加
え、クロロホルムで抽出し無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルクロマ
トグラフイーにかけることによつて１，３−ジメ
チル−５−トリフルオロメチル−５，６−ジヒド
ロウラシル1.07（収率51％）を得た。 質量スペクトル：ｍ／ｅ（rel.int.）M+210
（93）、113（52）、58（42）、57（100）、56（34）、
43
（47）、42（89）． IR（neat）：1725、1685cm-1（νC=O） 1H NMR
（CDCl3：TMS）：δ3.09（ｓ，3H）、3.20（ｓ，
3H）、3.2〜3.7（ｍ，3H）． 19F NMR（CDCl3：CFCl3）：δ−67.9（ｍ）． 元素分析 C7H9F3N2O2 実測値(%)Ｃ、40.04；Ｈ、4.20；Ｎ、12.97 計算値(%)Ｃ、40.01；Ｈ、4.32；Ｎ、13.33 実施例 12 アセトニトリルの代りに溶媒としてDMFを用
い、40気圧の一酸化炭素圧下100℃で15時間反応
させた以外は、実施例11と同様に反応を行い、
１，３−ジメチル−５−トリフルオロメチル−
５，６−ジヒドロウラシル1.46ｇ（収率70％）を
得た。 実施例 13 ２−プロモ−３，３，３−トリフルオロプロペ
ンの代りに２，３−ジブロモ−１，１，１−トリ
フルオロプロパン2.56ｇ（10mmol）を、又トリ
エチルアミン2.53ｇ（25mmol）及び溶媒として
テトラヒドロフラン（10ml）を用いて実施例12と
同様に反応を行い、１，３−ジメチル−５−トリ
フルオロメチル−５，６−ジヒドロウラシル1.22
ｇ（収率58％）を得た。 参考例 １ ３−メチル−５−トリフルオロメチル−５，６
−ジヒドロウラシル1.96ｇ（10mmol）を酢酸15
mlに溶解させ、臭素3.20ｇ（20mmol）を加えて
１晩還流させた。減圧で酢酸を留去した後DMF5
mlを加えて100℃で２時間加熱かくはんした。減
圧でDMFを留去させた後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにかけることによつて３−メチ
ル−５−トリフルオロメチルウラシル1.90ｇ（収
率98％）を得た。 m.p. 183〜184℃． 質量スペクトル：ｍ／ｅ（rel.int.）M+194
（75）、137（35）、110（30）、58（25）、28（100）
． IR（KBr）：3250、3140cm-1（νN-H）1730、1685
cm-1（νC=O） 1H NMR（d6−アセトン：TMS）：δ3.23（ｓ，
3H）、8.02（bd，1H）、10.5（bs，1H）． 19F NMR（d6−アセトン：CFCl3）：δ−63.4
（ｄ，Ｊ＝１Hz）． 元素分析 C6H5F3N2O2 実測値(%)Ｃ、36.87；Ｈ、2.69；Ｎ、14.39 計算値(%)Ｃ、37.13；Ｈ、2.60；Ｎ、14.43 参考例 ２ １−メチル−５−トリフルオロメチル−５，６
−ジヒドロウラシル392mg（2mmol）、酢酸３ml
及び臭素640mg（4mmol）を用いて参考例１と同
様の操作を行い１−メチル−５−トリフルオロメ
チルウラシル380mg（収率98％）を得た。 m.p. 219〜221℃．（subl.）（文献値245〜248
℃） 質量スペクトル：ｍ／ｅ（rel.int.）M+194
（46）、151（17）、150（12）、42（100）． IR（KBr）：3190、3140、3080cm-1（νN-H）1730、
1670cm-1（νC=O）． 1H NMR（d6−アセトン：TMS）：δ3.43（ｓ，
3H）、8.14（ｑ，Ｊ＝１Hz，1H）、10.3（bs，1H）． 19F NMR（d6−アセトン：CFCl3）：δ−62.8
（ｄ，Ｊ＝１Hz）． 元素分析 C6H5F3N2O2 実測値(%)Ｃ、37.16；Ｈ、2.56；Ｎ、14.30. 計算値(%)Ｃ、37.13；Ｈ、2.60；Ｎ、14.43. 参考例 ３ １，３−ジメチル−５−トリフルオロメチル−
５，６−ジヒドロウラシル1.26ｇ（6mmol）、酢
酸10ml及び臭素1.92ｇ（12mmol）を用いて参考
例１と同様の操作を行い、１，３−ジメチル−５
−トリフルオロメチルウラシル1.20ｇ（収率96
％）を得た。 m.p. 109〜110℃． 質量スペクトル：ｍ／ｅ（rel.int.）M+208
（42）、151（16）、150（12）、123（11）、58（100）
． IR（KBr）：1730、1700、1640、1640cm-1（νC=O） 1H NMR（CDCl3：TMS）：δ3.34（ｓ，3H），
3.48（ｓ，3H）、7.70（ｑ，Ｊ＝1.2Hz，1H）． 19F NMR（CDCl3：CFCl3）：δ−64.3（ｄ，Ｊ
＝1.2Hz）． 元素分析 C7H7F3N2O2 実測値(%)Ｃ、40.48；Ｈ、3.28；Ｎ、13.41. 計算値(%)Ｃ、40.39；Ｈ、3.39；Ｎ、13.46.
る。）で表わされる５−トリフルオロメチルジヒ
ドロウラシル誘導体の製造方法に関する。 本発明により得られる前記一般式（）で表わ
される５−トリフルオロメチルジヒドロウラシル
誘導体は、酢酸中、臭素と反応させた後、加熱す
ることによりトリフルオロチミン誘導体に誘導す
ることが出来る（C.Heidelberger，D.G，
Parsonsand D.C.Remy，J.Med.Chem，７，１
（1964）及び下記参考例参照）。トリフルオロチミ
ン誘導体は医薬品、特に低毒性の制癌、抗ウイル
ス作用を有し、角膜炎感染症やヘルペス用に用い
られつつある。 従来とりわけ５−トリフルオロメチルジヒドロ
ウラシルを合成する方法としてはトリフルオロア
セトンをシアノヒドリンとし、アセチル化した後
熱分解することによつて得られるα−トリフルオ
ロアクリロニトリルをメタノール中、臭化水素と
反応させβ−ブロモ−α−トリフルオロメチルプ
ロピオンアミドとし、このものと尿素又はアセチ
ル尿素と反応させて得られる化合物を塩酸中で環
化させることによつて合成されている（C.
Heidl-berger，D.G.Parsons and D.C.Remy，J.
Med.Chem，７，１（1964）参照）。 しかし、この方法は工程も長く、しかも全収率
も７〜16％ときわめて低いものである。 本発明者等は従来法の欠点を克服すべく検討し
た結果２−ハロ−３，３，３−トリフルオロプロ
ペン、尿素誘導体及び一酸化炭素を反応させるこ
とにより、収率よく一挙に５−トリフルオロメチ
ルジヒドロウラシル誘導体を製造する方法を見出
し本発明を完成した。 本発明は塩基及びパラジウムホスフイン錯体触
媒の存在下、一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子である。）で表わされ
る２−ハロ−３，３，３−トリフルオロプロペ
ン、一般式 R1NHCONHR2 −（） （式中、R1及びR2は水素原子又はアルキル基で
ある）で表わされる尿素誘導体及び一酸化炭素を
反応させ、前記一般式（）で表わされる５−ト
リフルオロメチルジヒドロウラシル誘導体を製造
するものである。 本発明の原料である前記一般式（）で表わさ
れる２−ハロ−３，３，３−トリフルオロプロペ
ンは、３，３，３−トリフルオロプロペンに塩
素、臭素あるいはヨウ素を付加させることによつ
て得られる１，１，１−トリフルオロ−２，３−
ジハロプロパンを脱ハロゲン化水素をさせること
によつて容易に製造することが出来る（A.L.
Henne and M. Nager，J.Amer.Chem. Soc.，
73，1042（1951）参照）。 又、本発明を実施する際は１，１，１−トリフ
ルオロ−２，３−ジハロプロパンを用いて、系中
で直接前記一般式（）で表わされる２−ハロ−
３，３，３−トリフルオロプロペンに変換して用
いることも出来る（実施例５、実施例10、及び実
施例13）。 本発明は塩基及びパラジウムホスフイン錯体触
媒の存在下に行うことを必須の要件とする。 塩基としてはアルカリ金属の水素化物、水酸化
物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルカリ金属アミド、
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
ピリジン等が挙げられる。 塩基の使用量は前記一般式（）の化合物に対
して等モル又はやや過剰用いればよい。又１，
１，１−トリフルオロ−２，３−ジハロプロパン
を原料として用いる場合には２倍モル以上用いる
のが好ましい。 パラジウムホスフイン錯体触媒としては塩化パ
ラジウム、酢酸パラジウム等のパラジウム塩に三
級ホスフインを添加したもの及びジクロロビス
（トリフエニルホスフイン）パラジウム、テトラ
キス（トリフエニルホスフイン）パラジウム等、
更にこれらパラジウムホスフイン錯体を担体に担
持したもの等を使用することが出来る。触媒の使
用量は前記一般式（）の化合物に対して１／
1000〜１／10モルの範囲で用いると効率よく反応
が進行すると共に経済的でもある。 本発明は一酸化炭素の圧力下に行うことが効率
よく反応が進行するので望ましい。。一酸化炭素
圧は１〜300気圧の範囲で適当に選択出来るが通
常は20〜50気圧で充分である。 溶媒は必ずしも必要ではないが一般的に溶媒を
用いた方が収率がよい。使用される溶媒としては
反応に直接関与しないものであれば種類を問わな
いが例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセト
ニトリル、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン、２−メトキシ−エチルエーテル、
ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（DMF）、ジチルスルホキシド（DMSO）、
ヘキサメチルホスホリツクトリアミド（HMPA）
等を挙げることが出来る。 反応温度は室温から200℃の範囲で行うことが
出来る。以下、実施例により本発明を更に詳細に
説明する。 実施例 １ 50mlのオートクレープにジクロロビス（トリフ
エニルホスフイン）パラジウム70.2mg（0.1mmo
）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプ
ロペン1.75ｇ（10mmo）、尿素901mg（10mmo
）トリエチルアミン1.52ｇ（15mmo）及び
溶媒のDEF（10ml）を入れ、40気圧の一酸化炭素
圧下、60℃で37時間加熱かくはんした。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルで抽出し無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去した後シリカゲル
クロマトグラフイーにかけることにより、５−ト
リフルオロメチル−５，６−ジヒドロラウシル
380mg（収率21％）を得た。 m.p. 203〜206℃．（文献値203
〜205℃（dec.））． 質量スペクトル：ｍ／ｅ（rel.int.）M+182 （68）、96（45）、95（41）、44（32）、43（51）、30
（36）、29（30）、28（95）、18（100）． IR（KBr）：3700〜2800・cm-1（νNH）1750、1710
cm-1（νC=O） 1H NMR（d6−アセトン：TMS）：δ3.4〜4.2
（ｍ，3H）7.0（bs，1H）・9.5（bs，1H）． 19F NMR（d6−アセトン：CFCl3）：δ−66.6
（ｍ）． 実施例 ２ ジクロロビス（トリフエニルホスフイン）パラ
ジウムの代りにジクロロビス（ベンゾニトリル）
パラジウム38.3mg（0.1mmol）及びトリフエニル
ホスフイン52.4mg（0.2mmol）を用いて実施例１
と同様に行い、５−トリフルオロメチル−５，６
−ジヒドロウラシル380mg（収率21％）を得た。 実施例 ３ 溶媒としてジメトキシエタン（10ml）及び
DMF（10ml）を用いて実施例１と同様に反応を行
い、５−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ
ウラシル480mg（収率26％）を得た。 実施例 ４ 尿素を1.202ｇ（20mmol）用い、反応時間を16
時間行つた以外は実施例１と同様にして５−トリ
フルオロメチル−５，６−ジヒドロウラシル615
mg（収率34％）を得た。 実施例 ５ 50mlのオートクレープにジクロロビス（トリフ
エニルホスフイン）パラジウム140.0mg
（0.2mmol）、２，３−ジプロモ−１，１，１−ト
リフルオロプロパン2.56ｇ（10mmol）、尿素903
mg（15mmol）、トリエチルアミン2.53ｇ
（25mmol）及び溶媒としてDMF（10ml）を入れ、
45気圧の一酸化炭素圧下60℃で20時間反応させ
た。実施例１と同様の処理を行い５−トリフルオ
ロメチル−５，６−ジヒドロウラシル437mg（収
率24％）を得た。 実施例 ６ 尿素の代りにメチル尿素741mg（10mmol）を
用い、100℃で12時間反応させた以外は実施例１
と同様の操作を行い、３−メチル−５−トリフル
オロメチル−５，６−ジヒドロウラシル800mg
（収率41％）及び１−メチル−５−トリフルオロ
メチル−５，６−ジヒドロウラシル201mg（収率
10％）を得た。 ３−メチル−５−トリフルオロメチル−５，６
−ジヒドロウラシル m.p. 162〜163℃． 質量スペクトル：ｍ／ｅ（rel.int.）M+196
（100）、99（50）、96（46）、95（32）、77（35）、5
8
（66）、56（54）． IR（KBr）：3260、3140cm-1（νN-H）1730、1705、
1690cm-1（νC=O）． 1H NMR（d6−アセトン：TMS）：δ3.03（ｓ，
3H）、3.4〜4.0（ｍ，3H）、7.0（bs，1H）． 19F NMR（d6−アセトン：CFCl3）：δ−67.0
（ｍ）． 元素分析 C6H7F3N2O2 実測値(%)Ｃ、36.43；Ｈ、3.47；Ｎ、14.16 計算値(%)Ｃ、36.74；Ｈ、3.60；Ｎ、14.28 １−メチル−５−トリフルオロメチル−５，６
−ジヒドロウラシル m.p. 142〜143℃． 質量スペクトル：ｍ／ｅ（rel.int.）M+196
（100）、77（20）、57（92）、56（21）、44（62）、4
3
（39）、42（88）． IR（KBr）：3210、3180cm-1（νN-H）1735、1720、
1700cm-1（νC=O） 1H NMR（d6−アセトン：
TMS）：δ2.96（ｓ，3H）、3.4〜4.0（ｍ，3H）、9.4
（bs，1H）． 19F NMR（d6−アセトン：CFCl3）：δ−67.0
（ｍ）・ 元素分析 C6H7F3N2O2 実測値(%)Ｃ、36.43；Ｈ、3.41；Ｎ、14.04 計算値(%)Ｃ、36.74；Ｈ、3.60；Ｎ、14.28 実施例 ７ メチル尿素を1.48ｇ（20mmol）を用い、５時
間反応させた以外は実施例６と同様の操作を行い
３−メチル−５−トリフルオロメチル−５，６−
ジヒドロウラシル914mg（収率47％）及び１−メ
チル−５−トリフルオロメチル−５，６−ジヒド
ロウラシル166mg（収率８％）を得た。 実施例 ８ ジクロロビス（トリフエニルホスフイン）パラ
ジウム140mg（0.2mmol）、メチル尿素1.11ｇ
（15mmol）を用い、４時間反応させた以外は実
施例６と同様の操作を行い、３−メチル−５−ト
リフルオロメチル−５，６−ジヒドロウラシル
758mg（収率39％）及び１−メチル−５−トリフ
ルオロメチル−５，６−ジヒドロウラシル152mg
（収率８％）を得た。 実施例 ９ ジクロロビス（トリフエニルホスフイン）パラ
ジウム351mg（0.5mmol）を用いて１時間反応さ
せた以外は実施例８と同様の操作を行い、３−メ
チル−５−トリフルオロメチル−５，６−ジヒド
ロウラシル982mg（収率50％）及び１−メチル−
５−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロウラ
シル178mg（収率９％）を得た。 実施例 10 尿素の代りにメチル尿素1.11ｇ（15mmol）を
用いて100℃で16時間反応させた以外は実施例５
と同様に行い、３−メチル−５−トリフルオロメ
チル−５，６−ジヒドロウラシル528mg（収率27
％）及び１−メチル−５−トリフルオロメチル−
５，６−ジヒドロウラシル75mg（収率４％）を得
た。 実施例 11 50mlのオートクレープにジクロロビス（トリフ
エニルホスフイン）パラジウム70.2mg
（0.1mmol）、２−プロモ−３，３，３−トリフル
オロプロペン1.75ｇ（10mmol）、１，３−ジメチ
ル尿素881mg（10mmol）、トリエチルアミン1.01
ｇ（10mmol）及び溶媒としてアセトニトリル
（10ml）を入れ、15気圧の一酸化炭素圧下、80℃
で15時間加熱かくはんした。反応混合物に水を加
え、クロロホルムで抽出し無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルクロマ
トグラフイーにかけることによつて１，３−ジメ
チル−５−トリフルオロメチル−５，６−ジヒド
ロウラシル1.07（収率51％）を得た。 質量スペクトル：ｍ／ｅ（rel.int.）M+210
（93）、113（52）、58（42）、57（100）、56（34）、
43
（47）、42（89）． IR（neat）：1725、1685cm-1（νC=O） 1H NMR
（CDCl3：TMS）：δ3.09（ｓ，3H）、3.20（ｓ，
3H）、3.2〜3.7（ｍ，3H）． 19F NMR（CDCl3：CFCl3）：δ−67.9（ｍ）． 元素分析 C7H9F3N2O2 実測値(%)Ｃ、40.04；Ｈ、4.20；Ｎ、12.97 計算値(%)Ｃ、40.01；Ｈ、4.32；Ｎ、13.33 実施例 12 アセトニトリルの代りに溶媒としてDMFを用
い、40気圧の一酸化炭素圧下100℃で15時間反応
させた以外は、実施例11と同様に反応を行い、
１，３−ジメチル−５−トリフルオロメチル−
５，６−ジヒドロウラシル1.46ｇ（収率70％）を
得た。 実施例 13 ２−プロモ−３，３，３−トリフルオロプロペ
ンの代りに２，３−ジブロモ−１，１，１−トリ
フルオロプロパン2.56ｇ（10mmol）を、又トリ
エチルアミン2.53ｇ（25mmol）及び溶媒として
テトラヒドロフラン（10ml）を用いて実施例12と
同様に反応を行い、１，３−ジメチル−５−トリ
フルオロメチル−５，６−ジヒドロウラシル1.22
ｇ（収率58％）を得た。 参考例 １ ３−メチル−５−トリフルオロメチル−５，６
−ジヒドロウラシル1.96ｇ（10mmol）を酢酸15
mlに溶解させ、臭素3.20ｇ（20mmol）を加えて
１晩還流させた。減圧で酢酸を留去した後DMF5
mlを加えて100℃で２時間加熱かくはんした。減
圧でDMFを留去させた後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにかけることによつて３−メチ
ル−５−トリフルオロメチルウラシル1.90ｇ（収
率98％）を得た。 m.p. 183〜184℃． 質量スペクトル：ｍ／ｅ（rel.int.）M+194
（75）、137（35）、110（30）、58（25）、28（100）
． IR（KBr）：3250、3140cm-1（νN-H）1730、1685
cm-1（νC=O） 1H NMR（d6−アセトン：TMS）：δ3.23（ｓ，
3H）、8.02（bd，1H）、10.5（bs，1H）． 19F NMR（d6−アセトン：CFCl3）：δ−63.4
（ｄ，Ｊ＝１Hz）． 元素分析 C6H5F3N2O2 実測値(%)Ｃ、36.87；Ｈ、2.69；Ｎ、14.39 計算値(%)Ｃ、37.13；Ｈ、2.60；Ｎ、14.43 参考例 ２ １−メチル−５−トリフルオロメチル−５，６
−ジヒドロウラシル392mg（2mmol）、酢酸３ml
及び臭素640mg（4mmol）を用いて参考例１と同
様の操作を行い１−メチル−５−トリフルオロメ
チルウラシル380mg（収率98％）を得た。 m.p. 219〜221℃．（subl.）（文献値245〜248
℃） 質量スペクトル：ｍ／ｅ（rel.int.）M+194
（46）、151（17）、150（12）、42（100）． IR（KBr）：3190、3140、3080cm-1（νN-H）1730、
1670cm-1（νC=O）． 1H NMR（d6−アセトン：TMS）：δ3.43（ｓ，
3H）、8.14（ｑ，Ｊ＝１Hz，1H）、10.3（bs，1H）． 19F NMR（d6−アセトン：CFCl3）：δ−62.8
（ｄ，Ｊ＝１Hz）． 元素分析 C6H5F3N2O2 実測値(%)Ｃ、37.16；Ｈ、2.56；Ｎ、14.30. 計算値(%)Ｃ、37.13；Ｈ、2.60；Ｎ、14.43. 参考例 ３ １，３−ジメチル−５−トリフルオロメチル−
５，６−ジヒドロウラシル1.26ｇ（6mmol）、酢
酸10ml及び臭素1.92ｇ（12mmol）を用いて参考
例１と同様の操作を行い、１，３−ジメチル−５
−トリフルオロメチルウラシル1.20ｇ（収率96
％）を得た。 m.p. 109〜110℃． 質量スペクトル：ｍ／ｅ（rel.int.）M+208
（42）、151（16）、150（12）、123（11）、58（100）
． IR（KBr）：1730、1700、1640、1640cm-1（νC=O） 1H NMR（CDCl3：TMS）：δ3.34（ｓ，3H），
3.48（ｓ，3H）、7.70（ｑ，Ｊ＝1.2Hz，1H）． 19F NMR（CDCl3：CFCl3）：δ−64.3（ｄ，Ｊ
＝1.2Hz）． 元素分析 C7H7F3N2O2 実測値(%)Ｃ、40.48；Ｈ、3.28；Ｎ、13.41. 計算値(%)Ｃ、40.39；Ｈ、3.39；Ｎ、13.46.
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 塩基及びパラジウムホスフイン錯体触媒の存
在下、一般式 で表わされる２−ハロ−３，３，３−トリフルオ
ロプロペン（式中、Ｘは後記の意味を有する。）、
一般式 R1NHCONHR2 で表わされる尿素誘導体（式中、R1及びR2は後
記の意味を有する。）及び一酸化炭素を反応させ
ることからなる、一般式 で表わされる５−トリフルオロメチルジヒドロウ
ラシル誘導体の製造方法（式中R1及びR2は水素
原子又はアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子で
ある。）。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57035933A JPS58174371A (ja) | 1982-03-09 | 1982-03-09 | ５−トリフルオロメチルジヒドロウラシル誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57035933A JPS58174371A (ja) | 1982-03-09 | 1982-03-09 | ５−トリフルオロメチルジヒドロウラシル誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58174371A JPS58174371A (ja) | 1983-10-13 |
| JPH0259830B2 true JPH0259830B2 (ja) | 1990-12-13 |
Family
ID=12455822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57035933A Granted JPS58174371A (ja) | 1982-03-09 | 1982-03-09 | ５−トリフルオロメチルジヒドロウラシル誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58174371A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2769911B1 (fr) * | 1997-08-07 | 2001-05-25 | F Tech Inc | Procede pour preparer des derives de 5-perfluoroalkyluracile |
| JPWO2002068655A1 (ja) * | 2001-02-27 | 2004-06-24 | 財団法人理工学振興会 | Ｄ型肝炎治療剤の探索方法 |
-
1982
- 1982-03-09 JP JP57035933A patent/JPS58174371A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58174371A (ja) | 1983-10-13 |
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