JPH0261461B2

JPH0261461B2 -

Info

Publication number: JPH0261461B2
Application number: JP3593482A
Authority: JP
Inventors: Iwao Oshima; Takamasa Fuchigami
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1982-03-09
Filing date: 1982-03-09
Publication date: 1990-12-20
Also published as: JPS58174372A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 K0383 （式中、R¹及びR²は水素原子又は低級アルキル
基である。ただし、R¹とR²とが同時に水素原子
であることはない。）で表わされる５−トリフル
オロメチルジヒドロウラシル誘導体に関する。本発明の前記一般式（）で表わされる５−ト
リフルオロメチルジヒドロウラシル誘導体は、腹
水乳癌等に抗腫瘍作用を有する新規化合物であ
り、抗癌剤として使用することが出来る（下記試
験例参照）。また、無置換のアミドNH基を有す
る化合物は種々の置換基を導入することにより活
性の修飾が可能であるためそれらの基幹化合物と
して重要である。含フツ素化合物で強い抗癌作用
を有するものとして、従来、５−フルオロウラシ
ル誘導体が最も良く研究され多くの優れた抗癌剤
が開発されているが、この他にも５−トリフルオ
ロメチルウリジンが顕著な制癌作用を有している
ことが知られている。本発明者等は、これら既存
の構造以外に強い制癌作用を有する新しい構造の
化合物を探索した結果本発明の５−トリフルオロ
メチルジヒドロウラシル誘導体が腹水乳癌等に強
い抗腫瘍性を有することを見出し本発明を完成し
た。本発明の前記一般式（）で表わされる５−ト
リフルオロメチルジヒドロウラシル誘導体は、塩
基及びパラジウム触媒の存在下、一般式 K0384 （式中、Ｘはハロゲン原子である。）で表わされ
る２−ハロ−３，３，３−トリフルオロプロペ
ン、一般式 R¹NHCONHR² −（）（式中、R¹及びR²は水素原子又は低級アルキル
基である。ただし、R¹とR²とが同時に水素原子
であることはない。）で表わされる尿素誘導体及
び一酸化炭素を反応させることにより製造するこ
とができる。本発明の前記一般式（）で表わされる５−ト
リフルオロメチルヒドロウラシル誘導体を製造す
るための原料である前記一般式（）で表わされ
る２−ハロ−３，３，３−トリフルオロプロペン
は、３，３，３−トリフルオロプロペンに塩素、
臭素あるいはヨウ素を付加させることによつて得
られる１，１，１−トリフルオロ−２，３−ジハ
ロプロパンを脱ハロゲン化水素させることによつ
て容易に製造することが出来る化合物である
（A.L.Henne and M.Nager、J.Amer.Chem.
Soc.、73、1042（1951）参照）。又、１，１，１−
トリフルオロ−２，３−ジハロプロパンを用い
て、系中で直接前記一般式（）で表わされる２
−ハロ−３，３，３−トリフルオロプロペンに変
換して用いることも出来る。本発明の前記一般式（）で表わされる５−ト
リフルオロメチルジヒドロウラシル誘導体を製造
するには塩基及びパラジウム触媒の存在下に行な
うことを必須の要件とする。塩基としてはアルカリ金属の水素化物、水酸化
物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルカリ金属アミド、
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
ピリジン等が挙げられる。塩基の使用量は前記一般式（）の化合物に対
して等モル又はやや過剰用いればよい。又１，
１，１−トリフルオロ−２，３−ジハロプロパン
を原料として用いる場合には２倍モル以上用いる
のが好ましい。パラジウム触媒としてはパラジウム黒、パラジ
ウム炭素及び塩化パラジウム、酢酸パラジウム等
のパラジウム塩に三級ホスフインを添加したもの
及びジクロロビス（トリフエニルホスフイン）パ
ラジウム、テトラキス（トリフエニルホスフイ
ン）パラジウム等のパラジウム錯体、更にこれら
のパラジウム錯体を担体に担持したもの等を使用
することが出来る。触媒の使用量は前記一般式
（）の化合物に対して1/1000〜1/10モルの範囲
で用いると効率よく反応が進行すると共に経済的
でもある。本発明の化合物を製造するには一酸化炭素の圧
力下に行なうことが効率よく反応が進行するので
望ましい。一酸化炭素圧は１〜300気圧の範囲で
適当に選択出来るが通常は20〜50気圧で充分であ
る。溶媒は必ずしも必要ではないが一般的に溶媒を
用いた方が収率がよい。使用される溶媒としては
反応に直接関与しないものであれば種類を問わな
いが、例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセ
トニトリル、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、２−メトキシ−エチルエーテ
ル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド
（DMSO）、ヘキサメチルホスホリツクトリアミ
ド（HMPA）等を挙げることが出来る。反応温度は室温から200℃の範囲で行うことが
出来る。以下、実施例及び試験例により本発明を更に詳
細に説明する。実施例１ K0385 K0386 50mlのオートクレーブにジクロロビス（トリフ
エニルホフイン）パラジウム70.2mg（0.1ｍmol）、
２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン
1.75ｇ（10ｍmol）、メチル尿素741mg（10ｍmol）
トリエチルアミン1.52ｇ（15ｍmol）及び溶媒の
DMF（10ml）を入れ、40気圧の一酸化炭素圧下、
100℃で12時間加熱かくはんした。反応混合物に
水を加え、酢酸エチルで抽出し無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルク
ロマトグラフイーにかけることにより、３−メチ
ル−５−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ
ウラシル（化合物番号OF−２）800mg（収率41
％）及び１−メチル−５−トリフルオロメチル−
５，６−ジヒドロウラシル（化合物番号OF−３）
201mg（収率10％）を得た。３−メチル−５−トリフルオロメチル−５，６
−ジヒドロウラシル（OF−２） m.p.162〜163℃ 質量スペクトル：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺196（100）、
99（50）、96（46）、95（32）、77（35）、58（66）、
56
（54）． IB（KBr）：3260、3140cm^-1（ν_N-H）1730、1705、
1690cm^-1（ν_C=0） ¹H NMR（d₆−アセトン：TMS）：δ3.03（ｓ、
3H）、3.4〜4.0（ｍ、3H）、7.0（bs、1H）． ¹⁹F NMR（d₆−アセトン：CFCl₃）：δ−67.0
（ｍ）．元素分析C₆H₇F₃N₂O₂ 実測値（％）Ｃ、36.43；Ｈ、3.47；Ｎ、
14.16. 計算値（％）Ｃ、36.74；Ｈ、3.60；Ｎ、
14.28. １−メチル−５−トリフルオロメチル−５，６
−ジヒドロウラシル（OF−３） m.p.142〜143℃．質量スペクトル：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺196（100）、
77（20）、57（92）、56（21）、44（62）、43（39）、
42
（88）． IR（KBr）：3210、3180cm^-1（ν_N-H）1735、1720、
1700cm^-1（ν_C=0） ¹H NMR（d₆−アセトン：TMS）：δ2.96（ｓ、
3H）、3.4〜4.0（ｍ、3H）、9.4（bs、1H）． ¹⁹F NMR（d₆−アセトン：CFCl₃）：δ−67.0
（ｍ）．元素分析 C₆H₇F₃N₂O₂ 実測値（％）Ｃ、36.43；Ｈ、3.41；Ｎ、
14.04. 計算値（％）Ｃ、36.74；Ｈ、3.60；Ｎ、
14.28. 実施例２ K0387 K0388 メチル尿素を1.48ｇ（20ｍmol）を用い、５時
間反応させた以外は実施例１と同様の操作を行い
３−メチル−５−トリフルオロメチル−５，６−
ジヒドロウラシル（OF−２）914mg（収率47％）
及び１−メチル−５−トリフルオロメチル−５，
６−ジヒドロウラシル（OF−３）166mg（収率８
％）を得た。実施例３ジクロロビス（トリフエニルホスフイン）パラ
ジウム140mg（0.2ｍmol）、メチル尿素1.11ｇ（15
ｍmol）を用い、４時間反応させた以外は実施例
１と同様の操作を行い、３−メチル−５−トリフ
ルオロメチル−５，６−ジヒドロウラシル（OF
−２）758mg（収率39％）及び１−メチル−５−
トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロウラシル
（OF−３）152mg（収率８％）を得た。実施例４ジクロロビス（トリフエニルホスフインン）パ
ラジウム351mg（0.5ｍmol）を用いて１時間反応
させた以外は実施例３と同様の操作を行い、３−
メチル−５−トリフルオロメチル−５，６−ジヒ
ドロウラシル（OF−２）982mg（収率50％）及び
１−メチル−５−トリフルオロメチル−５，６−
ジヒドロウラシル（OF−３）178mg（収率９％）
を得た。実施例５ K0389 K0390 50mlのオートクレープにジクロロビス（トリフ
エニルホスフイン）パラジウム70.2mg（0.1ｍ
mol）、２，３−ジブロモ−１，１，１−トリフ
ルオロプロパン2.56ｇ（10ｍmol）、メチル尿素
1.11ｇ（15ｍmol）、トリエチルアミン2.53ｇ（25
ｍmol）及び溶媒としてDMF（10ml）を入れ、45
気圧の一酸化炭素圧下60℃で20時間反応させた。
実施例１と同様の処理を行い、３−メチル−５−
トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロウラシル
（OF−２）528mg（収率27％）及び１−メチル−
５−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロウラ
シル（OF−３）75mg（収率４％）を得た。実施例６ K0391 50mlのオートクレープにジクロロビス（トリフ
エニルホスフイン）パラジウム70.2ml（0.1ｍ
mol）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロ
プロペン1.75ｇ（10ｍmol）、１，３−ジメチル
尿素881mg（10ｍml）、トリエチルアミン1.01ｇ
（10ｍmol）及び溶媒としてアセトニトリル（10
ml）を入れ、15気圧の一酸化炭素圧下、80℃で15
時間加熱かくはんした。反応混合物に水を加え、
クロロホルムで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグ
ラフイーにかけることによつて１，３−ジメチル
−５−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロウ
ラシル（化合物番号OF−１）1.07ｇ（収率51％）
を得た。質量スペクトル：ｍ／ｅ（rel.int.）M⁺210（93）、
113（52）、58（42）、57（100）、56（34）、43（47）
、
42（89）． IR（neat）：1725、1685cm^-1（ν_C=0） ¹H NMR（CDCl₃：TMS）：δ3.09（ｓ、3H）、
3.20（ｓ、3H）、3.2〜3.7（ｍ、3H）． ¹⁹F NMR（CDCl₃：CFCl₃）：δ−67.9（ｍ）．元素分析 C₇H₉F₃N₂O₂ 実測値（％）Ｃ、40.04；Ｈ、4.20；Ｎ、
12.97. 計算値（％）Ｃ、40.01；Ｈ、4.32；Ｎ、
13.33. 実施例７ K0392 アセトニトリルの代りに溶媒としてDMFを用
い、40気圧の一酸化炭素圧下100℃で15時間反応
させた以外は、実施例６と同様に反応を行い、
１，３−ジメチル−５−トリフルオロメチル−
５，６−ジヒドロウラシル（OF−１）1.46ｇ
（収率70％）を得た。実施例８ K0393 ２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペ
ンの代りに２，３−ジブロモ−１，１，１−トリ
フルオロプロパン2.56ｇ（10ｍmol）を、又トリ
エチルアミン2.53ｇ（25ｍmol）及び溶媒として
テトラヒドロフラン（10ml）を用いた以外は実施
例７と同様に反応を行い、１，３−ジメチル−５
−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロウラシ
ル（OF−１）1.22ｇ（収率58％）を得た。試験例下記の実験方法により実施例の化合物（OF−
１〜OF−３）の抗腫瘍性テストを行なつた。 (1) 実験動物近交系マウスCDF₁、C₃H／Meを日本チヤー
ルスリバー社より購入し、一週間飼育後５週令
（雄）のものを実験に供した。１群６匹でテス
トを実施した。 (2) 実験腫瘍腹水乳癌MM2の１×10⁶個の腫瘍細胞を
CDF₁およびC3H／Meマウスの腹腔内に移植
し担癌とした。 (3) 投与量およびスケジユール実施例１〜８の化合物（OF−１〜OF−３）
を0.5％CMCに懸濁し、腫瘍細胞移植後、50
mg／Kgを連続（day1〜５）腹腔内投与した。 (4) 判定抗腫瘍効果は延命率（Ｔ／Ｃ％）から判定し
た。Ｔ／Ｃ％＝試験群の平均生存日数／対照群の平均生存日
数×100 (5) 実験成績マウス複水乳癌MM2に対する抗腫瘍効果は
表１に示す通りである。まず、対照群の平均生
存日数は16.5±0.4日であつた。OF−１、OF−
２、OF−３の50mg／Kg投与で約33−52％以上
の延命効果が認められ、OF−２、OF−３では
完全治癒例が認められた。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式 K0382 で表わされる５−トリフルオロメチルジヒドロウ
ラシル（式中、R¹及びR²は水素原子又は低級ア
ルキル基である。ただし、R¹とR²とが同時に水
素原子であることはない。）。