JPH0260650B2

JPH0260650B2 -

Info

Publication number: JPH0260650B2
Application number: JP27243285A
Authority: JP
Inventors: Juji Makino; Hideo Matsuki; Yoshiki Suzuki
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1985-12-05
Filing date: 1985-12-05
Publication date: 1990-12-17
Also published as: JPS62132830A

Description

【発明の詳細な説明】

＜産業上の利用分野＞本発明は徐放性医薬品組成物に関する。更に詳
細には本発明はポリアリルアミン、アニオン性高
分子および薬物からなる組成物であり、生体内に
投与されると該組成物からの薬物の放出が持続化
される徐放性医薬品組成物に関する。＜従来技術＞医薬品を生体に投与した場合に、生体内での医
薬品の溶出を制御し、吸収を調節する徐放性製剤
技術は古くから検討されている。例えば、薬物を
種々の皮膜で被覆する方法、あるいは薬物をワツ
クス又は高分子のマトリツクス中に包含させる方
法等が知られている。しかるに、従来提案されてきた上記の多くの方
法は、実際生体に投与されると、消化管内を速く
移動してしまい吸収される部位を通過してしま
う、あるいは消化管内のPHの変化の変動が大きく
て、製剤が設計通り作動しない等の理由でin
vitroで期待された程には効果が発揮されないの
が実情である。したがつて、多くの生理学的変動
にもかかわらず薬物が徐放化される製剤の提供が
望まれるところである。一方、ポリアリルアミンはアリルアミンの重合
体であるカチオン性樹脂であり、ポリアニオンと
のポリイオンコンプレツクスの存在が示唆されて
いる（原田亨「高分子化工」33(10)、21〜（1984）
が、薬物の徐放化への利用については未だ報告さ
れていない。＜発明が解決しようとする問題点＞本発明者らは、上記の事情に鑑み、生理学的変
動、例えば消化管内の移動速度、消化管内のPH等
のばらつき等にもよらず徐放化される製剤の開発
を鋭意研究した結果、薬物をポリアリルアミンお
よびアニオン性高分子とのポリイオンコンプレツ
クスと共に投与すると、生理的条件の変動によら
ず薬物の溶出が遅延し、その結果薬効が持続化さ
れることを見出し本発明に到達したものである。＜問題点を解決するための手段＞すなわち、本発明はポリアリルアミン、アニオ
ン性高分子および薬物とからなることを特徴とす
る徐放性医薬品組成物である。ポリアリルアミン
とアニオン性高分子とのポリイオンコンプレツク
スと共存する薬物の溶出の遅延する理由について
は、現段階では明確ではないが、ポリイオンコン
プレツクスが消化管内で網目状構造をとり、内部
の薬物の拡散が小さくなるため、カチオンとアニ
オンの双方を有するポリマーコンプレツクスと消
化管粘膜との接着性が大きいため、あるいは、両
イオン性であるため消化管内のPHの変動の効果を
受けにくいため等と推測している。本発明で用いられるポリアリルアミンは、アリ
ルアミンの重合体であり、下記の化学構造を有す
る。 K0022 分子量は約51000〜約100000であり、これらの
ものは塩酸塩の形で市販品として入手できる（例
えば、PAA−HCl−Ｈ、PAA−HCl−Ｌ、PAA
−Ｂ、PAA−HCl−10S、PAA−HCl−3S、
PAA−HCl−10L、PAA−HCl−3Lなどがあ
る。）。組成物とする際にこれらのポリアリルアミンは
塩酸塩でも塩酸を外した遊離形でもよい。遊離形
とするには、通常、塩酸塩水溶液をアルカリで中
和後透析するか、あるいは塩酸塩水溶液を強塩基
性イオン交換樹脂に通して、遊離のポリアリルア
ミン水溶液を得、次いでこれを凍結乾燥してえら
れる。あるいはアルコール中で中和後、生成した
塩を別して遊離形のアルコール溶液として用い
てもよい。本発明で用いられるアニオン性高分子は、カル
ボキシル基、スルホン酸基等を有する高分子であ
り、例えばカルボキシビニルポリマー（例えばカ
ルボポール934、940、941；例えばハイビスワコ
ー103、104、105；例えばジコンロンpw110、111
等）、ポリアクリル酸、メトキシエチレン無水マ
レイン酸共重合体、メトキシエチレン無水マレイ
ン酸共重合体加水分解物、酢酸ビニル無水マレイ
ン酸共重合体部分メチルエステル、酢酸ビニルク
ロトン酸共重合体、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、カルボキシメチル
キチン、カルボキシメチルキトサン、アルギン
酸、ペクチン酸、カラヤゴム、アラビアゴム、ト
ラガント及びこれらの塩などのカルボシル基、も
しくはそれから誘導される基を有するアニオン性
高分子；デキストラン硫酸、カラギ−ナン、ヘパ
リン、コンドロイチン硫酸、及びこれらの塩など
のスルホン酸基もしくはそれから誘導される基を
有するアニオン性高分子等があげられる。これら
アニオン性高分子の１種を単独で使用しても２種
以上を併用するようにしてもよい。これらの中で
も、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル
酸、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体及
びその加水分解物、アルギン酸、ペクチン酸、デ
キストラン硫酸等が特に好ましい。本発明で用いられる薬物は、通常有効血中濃度
あるいは有効局所濃度を維持するために頻回投与
を余儀なくされる薬物であれば何れの薬物でもよ
い。具体的には下記の薬物が例として挙げられよ
う。メフエナム酸、アセメタシン、インドメタシ
ン、アルクロフエナツク、イブプロフエン、塩酸
チアラミド、ケトプロフエン、ジクロフエナツク
ナトリウム、スリンダク、ナプロキセン、フエン
ブエン、フルルビプロフエン、メピリゾール等の
解熱鎮痛消炎剤；塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、
塩酸インデノロール、塩酸オクスプレノロール、
塩酸カルテオロール、塩酸プロプラノロール、ピ
ンドロール、ジソピラミド等の不整脈用剤；塩酸クロニジン、塩酸プラゾシン、カプトプリ
ル、酒石酸メトプロロール、メチルドバ、硫酸ベ
タニジン等の血圧降下剤；塩酸エタフエノン塩酸オキシフエドリン、塩酸
カルボクロメン、塩酸ジラゼブ、塩酸ジルチアゼ
ム、塩酸トリメタジジン、塩酸ベラパミル、ジピ
リダモール、硝酸イソソルビド、トラピジル、ニ
コランジル、ニフエジピン、イノシトールヘキサ
ニコチネート、塩酸イソクスプリン、クエン酸ニ
カメタート、シクランデレート、シンナリジン等
の血管拡張剤；クロフイブラート、シンフイブラート、エラス
ターゼ、ソイステロール、ニコモール等の動脈硬
化用剤；塩酸ニカルジピン、塩酸ニモジピン、塩酸メク
ロフエノキサート、チトクロームＣ、酒石酸イフ
エンプロジル、ニコチン酸トコフエロール、ペン
トキシフイリン等の循環器官用剤；塩酸クロルプレナリン、塩酸ピルブチロール、
ナシル酸ビトルテロール、硫酸サルブタモール、
硫酸テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリン、リン
酸ジメモルフアン、塩酸アンブロキソール、塩酸
Ｌ−エチルシステイン、塩酸トリメトキノール、
塩酸ブロムヘキシン、テオフイリン、トラニラス
ト等の鎮咳痰剤；アセグルタミドアルミニウム、Ｌ−グルタミ
ン、ｐ−（トランス−４−アミノメチルシクロヘ
キサンカルボニル）−フエニルプロピオン酸塩酸
塩、塩酸セトラキセート、塩酸ピレンゼピン、ゲ
フアルナート、シメチジン、臭化グリコピロニウ
ム、スルピリド、17，20−ジメチル−６−オキソ
プロスタグランジンE₁メチルエステル、６−オ
キソプロスタグランジンE₁、15−メチル−プロ
スタグランジンE₂、16−メチル−16−ヒドロキ
シ−15−デヒドロキシプロスタグランジンE₁メ
チルエステル、７−チアプロスタグランジンE₁
メチルエステル、17，20−ジメチル−７−チアプ
ロスタグランジンE₁メチルエステルの如きプロ
スタグランジン類等の抗潰瘍剤；キモトリプシン、ストレプトキナーゼ、塩化リ
ゾチーム、セアプローゼ、セラペプターゼ、プロ
ナーゼ、プロメライン、モンテアーゼ等の酵素製
剤；メトトレキサート、カルボコン、カルモフー
ル、テガフール、フルオロウラシル等の抗悪性腫
瘍剤；オキサシリン、フエネシリンカリウム、アモキ
シシリン、アンピシリン、セフアレキシン、セフ
ラジン等の化学療法剤；ヒドロコルチゾン、プロドニゾロン、トリアム
シノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等の消
炎ステロイド剤；塩酸ジフエンヒドラミン、マレイン酸クロルフ
エニラミン等の抗ヒスタミン剤、；ベンゾカイン等の局所麻酔剤；塩酸フラボキサート等の秘尿器官用剤；塩酸クロルヘキシジン、ヘキシルレゾルシン、
オタクリジン等の口内殺菌剤等があげられる。かかる薬物と前記ポリアリルアミンとアニオン
性高分子とを混合して本発明の組成物が得られ
る。混合する場合、各成物は各々固体であつてもよ
いし、液体で混合後固体としてもよい。各成分が
固体である場合には、各成分は十分に粉砕されか
つ十分に混合され粒度が小さい粉体であることが
好ましい。液体で混合後固体とした場合でも、十
分に粉砕して粒度の小さい粉体であることが好ま
しい。具体的には粒子径は500μｍから5μｍ程度のも
のが好ましく、200μｍから10μｍ程度のものがよ
り好ましい。粉砕を必要とする時は通常の粉砕
器、例えば遠心式粉砕器で粉砕すればよい。この
場合に、あらかじめ三成分を混合した後に該混合
粉体を粉砕してもよい。ポリアリルアミンとアニオン性高分子と薬物と
の混合比は使用する薬物により異なるが、通常薬
物量は全体の0.01重量％〜50重量％である。薬物
以外の部分、すなわちポリアリルアミンとアニオ
ン性高分子との混合比は通常重量比で95：５〜
10：90であるが、より好ましくは80：20〜20：80
であり、更に好ましくは30：70〜70：30である。一方、ポリアリルアミンのアルコール溶液を製
し、この中へアニオン性高分子と薬物とを溶解
し、次いでアルコールを除去して固体を得、必要
に応じて粉砕して本発明の組成物を得ることがで
きる。かくして得られるポリアリルアミンとアニオン
性高分子と薬物との組成物は、経口投与、口腔内
あるいは鼻腔内局所投与、あるいは直接組織内投
与のための製剤に好適であり、例えば粉剤、散
剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、硬カプセル剤等に好
ましく製剤化される。製剤を得るには以下の方法
が挙げられる。すなわち、得られる組成物をそのまま、あるい
は必要に応じ所望の滑沢剤、結合剤、着色剤、矯
味矯臭剤の１種又は２種以上加えて混合し、粉
剤、散剤、細粒剤等とすることができる。ここで
用いられる滑沢剤としては、例えばタルク、ステ
アリン酸、ステアリン酸の塩、ワツクス等が挙げ
られる。結合剤としては、例えばデンプン、デキ
ストリン、トラガント、ゼラチン、ポリピニルピ
ロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルアルコールなどが挙げられる。着色剤とし
ては、例えばサンセツトイエローの如きタール系
色素などが挙げられる。また、得られる混合物をそのまま、あるいは必
要に応じて滑沢剤、結合剤、着色剤などを加えて
直接圧接することによつて錠剤とすることができ
る。通常の方法によつて固体を粒化することによつ
て顆粒剤とすることもでき、また、顆粒剤を更に
粉砕することによつて散剤、粉剤、細粒剤とする
こともできる。これらの製剤は、含有される薬物の効果が十分
発揮されるような方法で生体に投与される。例え
ば、解熱鎮痛消炎剤、不整脈用剤、血圧降下剤、
血管拡張剤、動脈硬化用剤、循環器官用剤、鎮咳
痰剤、抗潰瘍剤、酵素製剤、抗悪性腫瘍剤、化
学療法剤、消炎ステロイド剤、抗ヒスタミン剤等
は好ましくは経口投与される。不整脈用剤、血圧降下剤、血管拡張剤、動脈硬
化用剤、循環器用剤、消炎ステロイド剤、局所麻
砕剤、口内殺菌剤等は好ましくは口腔内あるいは
鼻腔内に局所投与される。抗悪性腫瘍剤は、直接
組織内に投与することも可能である。＜発明の効果＞本発明の医薬品組成物によれば、通常有効血中
濃度あるいは有効局所濃度を維持するために頻回
投与を余儀なくされている薬物の生体内での放出
性が制御され投与回数の低減が可能であり、新た
な徐放性医薬品組成物を提供するものとして本発
明の意義は大きい。＜実施例＞以下に本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。実施例１ポリアリルアミン（日東紡(株)製PAA−HCl−
Ｈ）43.5重量部、カルボキシビニルポリマー（和
光純薬製・ハイビスワコー104）43.5重量部、イ
ンドメサシン12.5重量部及びステアリン酸マグネ
シウム0.5重量部を通常の混合機でよく混合して
本発明の組成物を得、次いで常法により錠剤を製
し（１錠の重量＝200mg）、第十改正日本薬局方、
溶出試験第２法（パドル法）で試験液として第１
液（PH＝1.2）を用いて溶出試験を行なつた。錠剤は赤外線吸収スペクトル測定用のKBr錠
剤成形器と油圧プレスを使用して100Kgの圧縮圧
で30秒間圧縮して直径13mmの平板錠とした。経時
的に試験液を採取し、溶解したインドメサシンの
量を分光光度計で測定し、濃度から溶出率を算出
した。同時に対照として、微結晶セルロース43.5
重量部、乳糖43.5重量部、インドメサシン12.5重
量部及びステアリン酸マグネシウム0.5重量部か
らなる錠剤（対照例(1)）についても同様に溶出試
験を行なつた。結果を第１表に示す。

【表】実施例２実施例１と同様にして、ポリアリルアミン（日
東紡(株)製、PAA−HCl−Ｈ）42.5重量部、カルボ
キシビニルポリマー（和光純薬(株)製、ハイビスワ
コー104）42重量部、ニフエジピン15.0重量部、
及びステアリン酸マグネシウム0.5重量部からな
る錠剤（１錠の重量＝200mg）を製した。この錠
剤について、一夜絶食した体重約10Kgの雄性ビー
グル犬に水20mlとともに経口投与し、投与後、経
時的に採血して血中のニフエジピン濃度をECD
型ガスクロマトグラフイーで測定した。同時に、
対照として、微結晶セルロース42.5重量部、乳糖
42.0重量部、ニフエジピン15.0重量部及びステア
リン酸マグネシウム0.5重量部からなる錠剤につ
いても同様の試験を行なつた（対照例２）。結果
を第２表に示す。

【表】実施例３実施例１と同様に、ポリアリルアミン（日東紡
(株)製、PAA−HCl−Ｈ）42.5重量部、メトキシエ
チレン無水マレイン酸共重合体（GAF社製、
GANTREZ AN−149）42.0重量部、塩酸プロプ
ラノロール15重量部及びステアリン酸マグネシウ
ム0.5重量部からなる１錠200mgの錠剤を製した。実施例４実施例１と同様にポリアリルアミン（日東紡(株)
製、PAA−HCl−Ｌ）16.5重量部、アルギン酸ナ
トリウム16.3重量部、塩酸フラボキサート66.7重
量部及びステアリン酸マグネシウム0.5重量部か
らなる１錠300mgの錠剤を製した。実施例５実施例１と同様に、ポリアリルアミン（日東紡
(株)製、PAA−HCl−Ｌ）27.5重量部、カラギーナ
ン27重量部、塩酸ジルチアゼム45重量部及びステ
アリン酸マグネシウム0.5重量部からなる１錠200
mgの錠剤を製した。実施例６ポリアリルアミン（日東紡(株)製、PAA−HCl
−Ｈ）49ｇを水酸化ナトリウムのメタノール溶液
（1M）500mlに入れ、50℃で約５時間撹拌する。
これを減圧下40−50℃で約300mlにまで濃縮し、
室温まで冷却後、生成した食塩を別して、ポリ
アリルアミン遊離形のメタノール溶液をうる。こ
の溶液に、メトキシエチレン無水マレイン酸共重
合体加水分解物（GAF社製、GANTREZ Ｓ−
95）40ｇ及びピンドロール９ｇを溶解する。次い
でこの溶液も減圧下濃縮し、白色の固形物をう
る。この固形物中のピンドロール濃度は10重量％
であつた。この白色固形物を粉砕し篩過して48〜170メツ
シユ分を集め、これをステアリン酸マグネシウム
及びタルクとともにゼラチンカプセルに充填して
硬カプセル剤を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１ポリアリルアミン、アニオン性高分子および
薬物からなることを特徴とする徐放性医薬品組成
物。２アニオン性高分子が、カルボキシル基もしく
はそれから誘導される基、またはスルホン酸基も
しくはそれから誘導される基を有するアニオン性
高分子である特許請求の範囲第１項記載の徐放性
医薬品組成物。