JPH0317809B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〈産業上の利用分野〉 本発明はキトサン類を用いた徐放性医薬品組成
物に関する。 更に詳細には本発明はキチン及び／又はキトサ
ンとカルボキシビニルポリマーと薬物とからなる
組成物であり、該組成物が適用される生体の部位
の酸度（PH）によらず薬物の溶出性が制御された
徐放性医薬品組成物に関する。 〈従来技術〉 甲穀類，昆虫類の組織支持体として自然界に広
く分布するキチン及びその脱アセチル化物である
キトサンは従来ほとんどが廃棄されてきた。 しかし、近年それらの性質が次第に明らかにさ
れ、毒性のない天然高分子であることから各方面
への応用が期待されている。しかるに、キチン及
びキトサンは通常の溶媒に容解しない、あるいは
機械的に粉砕されにくい等の欠点を有するため使
用しにくく実用化された例はほとんどない。 一方、医薬品を生体に投与した場合に、生体内
での医薬品の溶出を制御し、吸収を調節する徐放
性製剤技術は古くか検討されている。例えば、薬
物を種々の皮膜で被覆する方法、あるいは薬物を
ワツクス又は高分子のマトリツクス中に包含させ
る方法等が知られているが、これらの方法はその
調製法が複雑である。 〈発明が解決しようとする問題点〉 上記の事情に鑑み我々はキトサン類を用いた徐
放性製剤を検討した。キトサン類を用いた徐放性
製剤の一例としては、キトサンと薬物とを酢酸に
溶解した後溶媒を留去して乾燥キトサンゲルを調
製する方法（S.Miyazaki等，Chem.Phem.Bull.，
29（10），3067−3069（1981））が知られているが、
この方法では乾燥に長時間を要する上に、酢酸に
弱い薬物には適用できない等の欠点を有する。 一方、キトサンの粉末を乳糖とともに錠剤とし
徐放性製剤とする方法（Y.Sawayanagiら，
Chem.Pharm.Bull.，30（11），4213−4215（1982））
も知られている。しかし上記のキトサンと乳糖と
の混合物は酸性溶液中ではキトサンがゲル化して
包含された薬物が徐放化されるが、中性、アルカ
リ溶液中ではキトサンが崩壊剤として働き錠剤は
即座に崩壊し、薬物は急激に溶解してしまう。し
たがつて生体内で中性、アルカリ性の部位では徐
放性製剤とはならずかえつて速崩壊、溶出性製剤
となる欠点を有している。 したがつて製造法が容易でかつ酸性のみならず
中性、アルカリ性部位でも薬物が徐放化されるキ
トサン類からなる徐放性製剤の開発が望まれてい
た。 〈問題点を解決するための手段〉 本発明者は、キチン及び／又はキトサンと他の
物質との混合物の性質を鋭意研究した結果、キチ
ン及び／又はキトサンとカルボキシビニルポリマ
ーとの混合物に薬物を混合して混合組成物とした
場合に、該混合組成物からの薬物の溶出が、該混
合組成物が置かれた溶媒の酸度（PH）によらず遅
延することを見出した。 キチン及び／又はキトサンと他の高分子物質と
の混合物を医薬品組成物として使用した例は未だ
知られていないが、キトサンと酸性多糖類とのポ
リイオンコンプレツクスについては食品工業の分
野で既知である。（U.S.P.3833744号）しかし該
USP3833744号には酸性多糖類としてアルギン
酸，ペクチン，カラギーナン，カルボキシメチル
セルロース等が挙げられているが、カルボキシビ
ニルポリマーについては記載がない。 本発明者らは、キチン及び／又はキトサンと、
アルギン酸あるいはペクチンとの混合物に薬物を
混合して混合組成物とし、該混合組成物からの薬
物の溶出を、キチン及び／又はキトサンとカルボ
キシビニルポリマーとの混合物に薬物を混合して
混合組成物とした場合と比較した結果、カルボキ
シビニルポリマーを用いた混合組成物の場合が有
意に薬物の溶出が遅延されることを認めた。 従つてキチン及び／又はキトサンとカルボキシ
ビニルポリマーと薬物との混合組成物より製剤化
することにより、該薬物の溶出が溶媒の酸度
（PH）によらずかつ十分に遅延する製剤が得られ
ることを見出し、本発明に到達したものである。 すなわち、本発明はキチン及び／又はキトサン
とカルボキシビニルポリマーと薬物とからなるこ
とを特徴とするキトサン類を用いた徐放性医薬品
組成物である。 本発明で用いられるキチンは（１→４）−２−
アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルカン
であり、下記式で表わされる。 キチンは自然界に広く分布し、甲穀類，昆虫類
の組織支持体として存在し、また真菌類や微生物
の細胞中にも存在する。 本発明で用いられるキトサンは（１→４）−２
−アミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルカンであ
り、キチンを脱アセチル化して得ることができ下
記式で表わされる。 キチン，キトサンのなかでも特にキトサンが薬
物の徐放化において好ましい。 本発明で用いられるカルボキシビニルポリマー
は、アクリル酸重合体であり、0.2％水溶液の25
℃における粘度がB8H型回転粘度計（20rpm）
で1000〜100000cpsのものが望ましい。 かかるカルボキシビニルポリマーとして具体的
にはB.F.Goodrich 社製のカルボポール934，
940，941，和光純薬社製ハイビスワコー103，
104，105，日本純薬社製のジユンロンPw110，
111等あげられる。なお、本発明においてはこれ
らカルボキシビニルポリマーの１種を単独で使用
しても２種以上を併用するようにしてもよい。 本発明で用いられる薬物は、通常有効血中濃度
あるいは有効局所濃度を維持するために頻回投与
を余儀なくされる薬物であれば何れの薬物でもよ
い。具体的には下記の薬物が例として挙げられよ
う。 メフエナム酸，アセメタシン，インドメタシ
ン，アルクロフエナツク，イブプロフエン，塩酸
チアラミド，ケトプロフエン，ジクロフエナツク
ナトリウム，スリンダク，ナプロキセン，フエン
ブエン，フルルビプロクエン，メピリゾール等の
解熱鎮痛消炎剤； 塩酸アセブトロール，塩酸アセプレノロール，
塩酸インデノロール，塩酸オクスプレノール，塩
酸カルテオロール，塩酸プロプラノロール，ピン
ドロール，ジソピラミド等の不整脈用剤； 塩酸クロニジン，塩酸ブントロロール，塩酸プ
ラゾシン，カプトリル，酒石酸メトプロロール，
メチルドパ，硫酸ベタニジン，等の血圧降下剤； 塩酸エタフエノン，塩酸オキシフエドリン，塩
酸カルボメクロン，塩酸ジラゼブ，塩酸ジルチア
ゼム，塩酸トリメタジジン，塩酸ベラパミル，ジ
ピリダモール，硝酸イソソルビド，トラピジル，
ニコランジル，ニフエジピン，イノシトールヘキ
サニコチネート，塩酸イソクスプリン，クエン酸
ニカメタート，シラランデレート，シンナリジン
等の血管拡張剤； クロフイブラート，シンフイブラート，エラス
ターゼ，ソイステロール，ニコモール，等の動脈
硬化用剤； 塩酸ニカルジピン，塩酸ニモジピン，塩酸メク
ロフエノキサート，チトクロームＣ，酒石酸イソ
フエンプロジル，ニコチン酸トコフエロール，ペ
ントキミフイリン，等の循環器官用剤； 塩酸クロルプレナリン，塩酸ピルブチロール，
ナシル酸ビトルテロール，硫酸サルブタモール，
硫酸テルブタリン，硫酸ヘキソプレナリン，リン
酸ジメモルフアン，塩酸マンブロキソール，塩酸
レ−エチルシステイン，塩酸トリメトキノール，
塩酸ブロムヘキシン，ラオフイリン，トラニラス
ト等の鎮咳疾剤； アセグルタミドアルミニウム，レーダルタミ
ン，ｐ−（トランス−４−アミノメチルシクロヘ
キサンカルボニル）−フエニルプロピオン酸塩酸
塩，塩酸セトラキサート，塩酸ピレンゼピン，ゲ
フアルナート，シメチジン，真化グリコピロニウ
ム，スルピリド，17，20−ジメチル−６−オキソ
プロスタグランジンE₁メチルエステル，６−オ
キソプロスタグランジンE₁，15−メチル−プロ
スタグランジンE₂，16−メチル−16−ヒドロキ
シ−15−デヒドロキシプロスタグランジンE₁メ
チルエステル，７−チアプロスタグランジンE₁
メチルエステル，17，20−ジメチル−７−チアプ
ロスタグランジンE₁メチルエステルの如きプロ
スタグランジン類等の抗潰瘍剤； キモトリプシン，ストレプトキナーゼ，塩化リ
ゾチーム，セアプローゼ，セラペプターゼ，プロ
ナーゼ，プロメライン，モンテアーゼ等の酵素製
剤； メトトレキサート，カルボコン，カルモフー
ル，テガフール，フルオロウラシル等の抗悪性腫
瘍剤； オキサシリン，フエネシリンカリウム，アモキ
シシリン，アンピシリン，セフアレキシン，セフ
ラジン等の化学療法剤； ヒドロコルチゾン，プレドニゾロン，トリアム
シノロン，デキサメタゾン，ベタメタゾン等の消
炎ステロイド剤； 塩酸ジフエンヒドラミン，マレイン酸クロルフ
エニラミン等の抗ヒスタミン剤； ベンゾカイン等の局所麻酔剤； 塩酸クロルヘキシジン，ヘキシルレゾルシン，
エタクリジン等の口内殺菌剤等があげられる。 かかる薬物と前記キチン及び／又はキトサンと
カルボキシビニルポリマーとを混合して本発明の
組成物が得られるが、各成分は十分に粉砕されか
つ十分に混合され粒度が小さい粉体であることが
好ましい。 具体的には粒子径は500μｍから5μｍ程度のも
のが好ましく、200μｍから10μｍ程度のものがよ
り好ましい。粉砕を必要とする時は通常の粉砕
器、例えば遠心式粉砕器で粉砕すればよい。その
場合に、あらかじめ三成分を混合した後に該混合
粉体を粉砕してもよい。 キチン及び／又はキトサンとカルボキシビニル
ポリマーと薬物との混合比は使用する薬物により
異なるが、通常薬物量を全体の0.01％〜50％であ
る。薬物以外の部分、すなわちキチン及び／又は
キトサンとカルボキシビニルポリマーとの混合比
は通常重量比で95：５〜10：90であるが、より好
ましくは80：20〜20：80であり、更に好ましくは
30：70〜70：30である。 かくして得られるキチン及び／又はキトサンと
カルボキシビニルポリマーと薬物との混合物は、
経口投与，口腔内あるいは鼻腔内局所投与，ある
いは直接組織内投与のための製剤に好適であり、
例えば粉剤，散剤，顆粒剤，錠剤等に好ましく製
剤化される。製剤を得るには以下の方法が挙げら
れる。 すなわち、得られる混合物をそのまま、あるい
は必要に応じ所望の滑沢剤，結合剤，着色剤，矯
味矯臭剤の１種又は２種以上加えて混合し、粉剤
とすることができる。ここで用いられる滑択剤と
しては、例えばタルク，ステアリン酸，ステアリ
ン酸の塩，ワツクス等が挙げられる。結合剤とし
ては、例えばデンプン，デキストリン，トラガン
ト，ゼラチン，ポリビニルピロリドン，ヒドロキ
シプロピルセルロース，ポリビニルアルコールな
どが挙げられる。着色剤としては、例えばサンセ
ツトイエローの如きタール系色素などが挙げられ
る。 また、得られる混合物をそのまま、あるいは必
要に応じて滑沢剤，結合剤，着色剤などを加えて
直接圧縮することによつて錠剤とすることができ
る。 また、通常の方法によつて粒化することによつ
て顆粒剤とすることもでき、また、顆粒剤を更に
粉砕することによつて散剤もしくは粉剤とするこ
ともできる。 これらの製剤は、含有される薬物の効果が十分
発揮されるような方法で生体に投与される。例え
ば、解熱鎮痛消炎剤，不整脈用剤，血圧降下剤，
血管拡張剤，動脈硬化用剤，循環器官用剤，鎮咳
痰剤，抗潰瘍剤，酵素製剤，抗悪性腫瘍剤，化
学療法剤，消炎ステロイド剤，抗ヒスタミン剤等
は経口投与される。また、不整脈用剤，血圧降下
剤，血管拡張剤，動脈硬化用剤，循環器用剤，消
炎ステロイド剤，局所麻砕剤，口内殺菌剤等は口
腔内あるいは鼻腔内に局所投与される。また、抗
悪性腫瘍剤は、直接組織内に投与することも可能
である。 〈発明の効果〉 本発明の医薬品組成物によれば、通常有効血中
濃度あるいは有効局所濃度を維持するために頻回
投与を余儀なくされている薬物の生体内での放出
性が制御され投与回数の低減が可能であり、新た
な徐放性医薬品組成物を提供するものとして本発
明の意義は大きい。 〈実施例〉 以下に本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ 本発明の方法によりキトサン43.5重量部、カル
ボキシビニルポリマー43.5重量部、インドメサシ
ン12.5重量部及びステアリン酸マグネシウム0.5
重量部からなる錠剤を製し（１錠の重量＝200
mg）、第十改正日本薬局方、溶出試験第２法（パ
ドル法）で試験液として第１液（PH＝1.2）を用
いて溶出試験を行なつた。 錠剤は赤外線吸収スペクトル測定用のKBr錠
剤成形器と油圧プレスを使用して100Kgの圧縮圧
で30秒間圧縮して直径13mmの平板錠とした。経時
的に試験液を採取し、溶解したインドメサシンの
量を分光光度計で測定し、濃度から溶出率を算出
した。同時に対照として、微結晶セルロース43.5
重量部、乳糖43.5重量部、インドメサシン12.5重
量部及びステアリン酸マグネシウム0.5重量部か
らなる錠剤（対照(1)）；キトサン43.5重量部、ペ
クチン43.5重量部、インドメサシン12.5重量部、
及びステアリン酸マグネシウム0.5重量部からな
る錠剤（対照(2)）；キトサン43.5重量部、アルギ
ン酸43.5重量部、インドメサシン12.5重量部及び
ステアリン酸マグネシウム0.5重量部からなる錠
剤（対照(3)）；及びキトサン87重量部、インドメ
サシン12.5重量部、及びステアリン酸マグネシウ
ム0.5重量部からなる錠剤（対照(4)）についても
同様に溶出試験を行なつた。 結果を表−１に示す。

【表】 実施例 ２ 実施例１で記載した各錠剤につき、試験液を第
２液（PH＝6.8）とする以外同様の方法で試験し
た結果を表−２に示す。

【表】 実施例１及び２から本発明の組成物（実施例１
の錠剤）からのインドメサシンの溶出が対照例
１，２，及び３と比較して第１液，第２液中の何
れでも遅延していること、及び対照例４のインド
メサシンの溶出は第１液中では実施例１と同様で
あるが、第２液中では実施例１と比較して著しく
速いことがわかる。すなわち、本発明の組成物に
よる錠剤からのインドメサシンの溶出は徐放化さ
れていることがわかる。 実施例 ３ 実施例１と同様にキトサン42.5重量部、カルボ
キシビニルポリマー42重量部、塩酸プロプラノロ
ール15重量部及びステアリン酸マグネシウム0.5
重量部からなる１錠200mgの錠剤を製した。 実施例 ４ 実施例１と同様にキトサン47.5重量部、カルボ
キシビニルポリマー47重量部、ニフエジピン５重
量部、及びステアリン酸マグネシウム0.5重量部
からなる１錠200mgの錠剤を製した。 実施例 ５ 実施例１と同様にキトサン50.0重量部、カルボ
キシビニルポリマー49.5重量部、トリアムシノロ
ンアセトニド0.01重量部、及びステアリン酸マグ
ネシウム0.5重量部からなる１錠40mgの錠剤を製
した。 実施例６および対照例５ カルボキシビニルポリマー43.5重量部、キチン
43.5重量部、インドメサシン12.5重量部およびス
テアリン酸マグネシウム0.5重量部を均一に混合
して粉末状の組成物を得た。次に、この粉末から
実施例１と同様にして200mgの錠剤を調製した。 得られた錠剤について、試験液としてPH1.2の
第１液を用いてインドメサシンの溶出率を調べ
た。結果を表−３に示す。 同時に対照（対照例５）として、カルボキシビ
ニルポリマー87.0重量部、インドメサシン12.5重
量部およびステアリン酸マグネシウム0.5重量部
からなる錠剤についても同様に溶出試験を行つ
た。 結果を表−３に示す。

【表】 実施例７〜８および対照例６〜７ キトサン44.5重量部、カルボキシビニルポリマ
ー40.0重量部、ニフエジピン15.0重量部およびス
テアリン酸マグネシウム0.5重量部を均一に混合
して粉剤を得、通常のハードカプセル充填機を用
いてハードカプセル（２号）に充填した。このよ
うにして得られたカプセル剤は、１カプセル当り
粉剤200mgを含有する。 得られたカプセル剤を一夜絶食したビーグル犬
〔雄、体重10Kg（実施例７）、同体重9.2Kg（実施
例８）〕に、水20mlとともに経口投与した。その
後、経時的に前腕静脈から採血し、この血液サン
プルを用いて、血中ニフエジピン濃度（ｎｇ／
ml）をガスクロマトグラフイー（ECD型）によ
り定量した。結果を表−４に示す。 同時に、対照として、実施例７と同様にして得
た、結晶セルロース42.5重量部、乳糖42.0重量
部、ニフエジピン15.0重量部およびステアリン酸
マグネシウム0.5重量部からなるカプセル剤（全
量200ｇ／２号ハードカプセル）を用いて雄のビ
ーグル犬〔9.6Kg（対照例６）、9.8Kg（対照例
７）〕で同様に血中濃度を定量した。 結果を表−４に示す。

【表】 表−４から、対照例６，７と比べ、実施例７，
８で得られた粉剤を充填したカプセル剤において
は、優れた徐放効果が得られていることが判る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ キチン及び／又はキトサンとカルボキシビニ
   ルポリマーと薬物とからなることを特徴とするキ
   トサン類を用いた徐放性医薬品組成物。 ２ 薬物が、通常有効血中濃度あるいは有効局所
   濃度を維持するために頻回投与を余儀なくされる
   薬物である特許請求の範囲第１項記載のキトサン
   類を用いた徐放性医薬品組成物。 ３ 粉剤，散剤，顆粒剤又は錠剤のための組成物
   である特許請求の範囲第１項又は第２項記載のキ
   トサン類を用いた徐放性医薬品組成物。