JPH0317811B2

JPH0317811B2 -

Info

Publication number: JPH0317811B2
Application number: JP13592085A
Authority: JP
Inventors: Juji Makino; Hideo Matsuki; Yoshiki Suzuki
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1985-06-24
Filing date: 1985-06-24
Publication date: 1991-03-11
Also published as: JPS61293931A

Description

【発明の詳細な説明】

＜産業上の利用分野＞本発明はメトキシエチレン無水マレイン酸共重
合体を用いた徐放性医薬品組成物に関する。更に詳細にはメトキシエチレン無水マレイン酸
共重合体と、セルロースエーテル類およびキチン
類から選ばれるセルロース誘導体及び薬物とから
なることを特徴とする徐放性医薬品組成物に関す
る。＜従来技術＞医薬品を生体に投与した場合に、生体内でその
医薬品の溶出を制御し、吸収を調節する徐放性製
剤技術は古くから検討されている。例えば、薬物
を種々の皮膜で被覆する方法、あるいは薬物をワ
ツクス又は高分子のマトリツクス中に包合させる
方法等が知られているが、これらの方法はその調
製法が複雑であり、かつその効果が必ずしも有効
に発揮されないという欠点を有している。特に徐
放性が確実でない場合は、薬物が通常の製剤と同
様に速やかに溶出し、吸収されて望ましくない副
作用が発生したり、あるいは薬物が溶出せず吸収
されないため効果が現われない。したがつて確実
な徐放性製剤の開発が望まれていた。＜発明が解決しようとする問題点＞上記の事情に鑑み、本発明者らは生体内で薬物
が確実に徐放されるための条件を検討した結果、 (1)製剤が投与された部位の組織あるいは器官と
親和性を有すること(2)製剤が体液により速やかに
溶解，消化されないで形状を保ちすいこと（保形
性）の二条件が必要であることを見い出し、これ
らの二条件を兼ね備え、かつ調製法が簡易である
徐放性製剤を検討した。一方従来から、化粧品あるいは医薬品産業で使
用されてきた化合物として、メトキシエチレン無
水マレイン酸共重合体があり、該化合物は生体成
分、例えば消化管粘膜や筋肉，脂肪組織等との親
和性に優れており、医薬品への応用例も多い。事
実、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体を
含有する錠剤からの塩酸エフエドリンの溶出が遅
延することが報告されている〔イー・カールハウ
ブ（E.Chalhoub）ら、フアーマシユーテイカ
ル・インダストリー（Pharm.Ind.）1976，38(9)，
844−７〕。しかし、メトキシエチレン無水マレイ
ン酸共重合体は水に溶けやすいため、メトキシエ
チレン無水マレイン酸共重合体を含有する錠剤が
実際に生体に投与された場合には、錠剤は溶解さ
れ薬物は十分には徐放化されない。またある種のセルロース誘導体、例えばヒドロ
キシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース，メチルセルロース，エチルセル
ロース，キチン，キトサン等は、何れも水分によ
りゲル化することにより保形性が大であり共存す
る薬物の溶出が遅延することが期待されており、
米国特許第4126672号明細書にはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを使つた徐放性製剤の製造
法が開示されている。しかるに、これらのゲル形
成性高分子は、ゲルを形成するために体液により
速やかに溶解，消化されにくく保形性が大であ
り、共存する薬物の徐放化には好ましいが、生体
との接着性，親和性に欠けるために、例えば、こ
れらのゲル形成性高分子を薬物とともに硬カプセ
ルに充填して、生体に経口投与した場合に、速や
かに消化管内を移動してしまい吸収が不十分であ
ることが徐々にしておこる。他方、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合
体とセルロース誘導体との混合物を徐放性製剤に
使用した例は未だに報告されていない。米国特許
第4172055号明細書は、ヒドロキシプロピルセル
ロースとポリ（無水マレイン酸／アルケン−１）
との混合物がゲル化剤として有用であることが開
示されており、ポリ（無水マレイン酸／アルケン
−１）の中にメトキシエチレン無水マレイン酸共
重合体が包含される。しかし、上記米国特許は上
記混合物の水溶液として石油等の鉱物資源の探掘
用ドリルに用いる水理用液体を提供するものであ
り、製剤への応用に関しては何んら検討されてい
ない。＜問題点を解決するため手段＞本発明者らは、上記の事情に鑑み、メトキシエ
チレン無水マレイン酸共重合体と、セルロース誘
導体との混合物を用いて、かかる混合物の徐放性
製剤への応用について検討したところ、該混合物
に薬物を共存させて製剤化すると、生体接着性，
生体親和性と、保形性とを兼ね備えた徐方性製剤
が得られることを見出し、本発明に到達したもの
である。すなわち、本発明は、メトキシエチレン無水マ
レイン酸共重合体と、セルロースエーテル類およ
びキチン類から選ばれるセルロース誘導体及び薬
物とからなることを特徴とする徐放性医薬品組成
物である。本発明で用いられるメトキシエチレン無水マレ
イン酸共重合体は下記式〔〕で表わされる。本発明で用いられるセルロースエステル類とし
ては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシシプロピルメチルセルロース，メチル
セルロース，エチルセルロース等が、またキチン
類としては、例えば、キチン、キトサン等があげ
られる。これらの中でもヒドロキシプロピルセル
ロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，
キチン，キトサンが望ましい。本発明の組成物における、メトキシエチレン無
水マレイン酸共重合体とセルロース誘導体との量
割合い（メトキシエチレン無水マレイン酸共重合
体：セルロース誘導体）は、通常、重量比で95：
５〜10：90、好ましくは80：20〜20：80、更に好
ましくは70：30〜30：70である。本発明で用いられる薬物は、通常有効血中濃度
あるいは有効局所濃度を維持するために頻回投与
を余儀なくされる薬物であれば何れの薬物でもよ
い。具体的には下記の薬物が例として挙げられよ
う。（）メフエナム酸，アセメタシン，インドメ
タシン，アルクロフエナツク，イブプロフエ
ン，塩酸チアラミド，ケトブロフエン，ジクロ
フエナツクナトリウム，スリンダツク，ナプロ
キセン，フエンブエン，フルルビプロフエン，
メピリゾール等の解熱鎮痛消炎剤；（）塩酸アセブトロール，塩酸アルプレノー
ル，塩酸インデノロール，塩酸オクスプレノロ
ール，塩酸カルテオロール，塩酸プロプラノロ
ール，ピンドロール，ジソピラミド等の不整脈
用剤；（）塩酸クロニジン，塩酸ブニトロロール，
塩酸プラゾシン，カブトプリル，酒石酸メトプ
ロロール，メチルドバ，硫酸ベタニジン等の血
圧降下剤；（）塩酸エタフエノン，塩酸オキシフエドリ
ン，塩酸カルボクロメン，塩酸ジラゼプ，塩酸
ジルチアゼム，塩酸トリメタジジン，塩酸ベラ
パミル，ジピリダモール，硫酸イイソソビド，
トラピジル，ニコランジル，ニフエジピン，イ
ノシトールヘキサニコチネート，塩酸イソクス
プリン，クエン酸ニカメタート，シクランデレ
ート，シンナリジン等の血管拡張剤；クロフイブラート，シンフイブラート，エラ
スターゼ，ソイステロール，ニコモール等の動
脈硬化用剤；（）塩酸ニカルジピン，塩酸ニモジピン，塩
酸メクロフエノキサート，チトクロームＣ，酒
石酸イフエンプロジル，ニコチン酸トコフエロ
ール，ベントキシフイリン等の循環器官用剤；（）塩酸クロルプレナリン，塩酸ピルブテロ
ール，メシル酸ビトルテロール，硫酸サルブタ
モール，硫酸テルブタリン，硫酸ヘキソプレナ
リン，リン酸ジメモルフアン，塩酸アンブロキ
ソール，塩酸Ｌ−エチルシステイン，塩酸トリ
メトキノール，塩酸ブロムヘキシン，テオフイ
リン，トテニラスト等の鎮咳剤；（）アセグルタミドアルミニウム，Ｌ−ダル
タミン，ｐ−（トランス−４−アミノメチルシ
クロヘキサンカルボニル）−フエニルプロピオ
ン酸塩酸塩，塩酸セトラキサート，塩酸ピレン
ゼピン，ゲフアルナート，シメチジン，臭化グ
リコピロニウム，スルピリド，17，20−ジメチ
ル−６−オキソプロスタグランジンE₁メチル
エステル，６−オキソブロスタグランジンE₁，
15−メチループロスタグランジンE₂，16−メ
チル−16−ヒドロキシ−15−デヒドロキシプロ
スタグランジンE₁メチルエステル，７−チア
プロスタグランジンE₁メチルエステル，17，
20−ジメチル−７−チアプロスタグランジン
E₁メチルエステルの如きプロスタグランジン
類等の抗潰瘍剤；（）キモトリプシン，ストレプトキナーゼ，
塩化リゾチーム，セアプローゼ，セラペプター
ゼ，プロナーゼ，ブロメライン，等の酵素製
剤；（）メトトレキサート，カルボコン，カルモ
フール，テガフール，フルオロウラシル等の抗
悪性腫瘍剤；（）オキサシリン，フエネシリンカリウム，
アモキシシリン，アンピシリン，セフアレキシ
ン，セフラジン等の化学療法剤；（XI）ヒドロコルチゾン，プレドニゾロン，ト
リアムシノロン，デキサメタゾン，ベタメタゾ
ン等の消炎ステロイド剤；（XII）塩酸ジフエンヒドラミン，マレイン酸ク
ロルフエニラミン等の抗ヒスタミン剤；（）ベンゾカイン等の局所麻酔剤；（）塩酸クロルヘキシジン，ヘキシルレゾ
ルシン，エタクリジン等の口内殺菌剤等があげ
られる。これら薬物の本発明組成物中における含有量
は、薬物の薬理作用の強さ等によつて適宜決定さ
れる。薬物と前記メトキシエチレン無水マレイン酸共
重合体とセルロース誘導体とを混合して本発明の
組成物が得られるが、該組成物は、製剤への応用
を考慮すると、各成分は十分に粉砕されかつ十分
に混合され粒度が小さい粉体であることが好まし
い。具体的には粒子径は500μmから5μm程度のもの
が好ましく、200μmから10μm程度のものがより
好ましい、粉砕を必要とする時は通常の粉砕器、
例えば遠心式粉粉砕器で粉砕すればよい。その場
合に、あらかじめ三成分を混合した後に該混合粉
体を粉砕してもよい。メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体とセ
ルロース誘導体と薬物との混合比は使用する薬物
により異なるが、通常薬物の薬理作用の強さ等に
よつて適宜決定される。薬物以外の部分、すなわ
ちメトキシエチレン無水マレイン酸共重合体とセ
ルロース誘導体との混合比は前記した如き量割合
いである。かくして得られるメトキシエチレン無水マレイ
ン酸共重合体とセルロース誘導体と薬物との混合
物は、経口投与，口腔内あるいは鼻腔内局所投
与，あるいは直接組織内投与のための製剤に好適
であり、例えば錠剤に製剤化される。製剤を得る
には以下の方法が挙げられる。すなわち、得られる混合物をそのまま、あるい
は必要に応じ所望の滑沢剤，結合剤，着色色剤，
矯味矯臭剤の１種又は２種以上加えて混合し、直
接圧縮することによつて錠剤とすることができ
る。ここで用いられる滑沢剤としては、例えばタ
ルク，ステアリン酸，ステアリン酸の塩，ワツク
ス等が挙げられる。結合剤としては、例えばデン
プン，デキストリン，トラガント，ゼラチン，ポ
リビニルピロリドン，ポリビニルアルコールなど
が挙げられる。着色剤としては、例えばサンセツ
トイエローの如きタール系色素などが挙げられ
る。これらの製剤は、含有される薬物の効果が十分
発揮されるような方法で生体に投与される。例え
ば、解熱鎮痛消炎剤，不整脈用剤，血圧降下剤，
血管拡張剤，動脈硬化用剤，循環器官用剤，鎮咳
結痰剤，抗潰瘍剤，酵素製剤、抗悪性腫瘍剤、化
学療法剤、消炎ステロイド剤，抗ヒスタミン剤等
は経口投与される。また、不整脈用剤，血圧降下
剤，血管拡張剤，動脈硬化用剤，循環器用剤，消
炎ステロイド剤，局所麻酔剤，口内殺菌剤等は口
腔内あるいは鼻腔内に局所投与される。また、抗
悪性腫瘍剤は、直接組織内に投与することも可能
である。＜発明の効果＞本発明の医薬品組成物によれば、通常有効血中
濃度あるいは有効局所濃度を維持するために頻回
投与を余儀なくされている薬物の生体内での放出
性が制御され投与回数の低減が可能であり、新た
な徐放性医薬品組成物を提供するものとして本発
明の意義は大きい。＜実施例＞以下に本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。実施例１本発明の方法によりメトキシエチレン無水マレ
イン酸共重合体〔GAF社のガントレツ
（GAntrez）AN−149〕42.25重量部，ヒドロキシ
プロピルセルロース42.25重量部，ニフエジピン
15.0重量部及びステアリン酸マグネシウム0.5重
量部からなる錠剤を製し（１錠の重量＝200mg）、
第十改正日本薬局方、溶出試験第２法（パドル
法）で試験液として第１液（PH＝1.2）を用いて
溶出試験を行なつた。錠剤は赤外線吸収スペクトル測定用のKBr錠
剤成形器と油圧プレスを使用して100Kgの圧縮圧
で30秒間圧縮して直径13mmの平板錠とした。経時
的に試験液を採取し、溶解したインドメサシンの
量を分光光度計で測定し、濃度から溶出率を算出
した。同時に対照として、微結晶セルロース
42.25重量部，乳糖42.25重量部，ニフエジピン
15.0重量部及びステアリン酸マグネシウム0.5重
量部からなる錠剤（対照(1)）；メトキシエチレン
無水マレイン酸共重合体84.5重量部，ニフエジピ
ン15.0重量部，及びステアリン酸マグネシウム
0.5重量部からなる錠剤（対照(2)）；ヒドロキシプ
ロピルセルロース84.5重量部，ニフエジピン15.0
重量部及びステアリン酸マグネシウム0.5重量部
からなる錠剤（対照(3)）；についても同様に溶出
試験を行なつた。結果を表−１に示す。

【表】実施例１が対照例１〜３に比較して溶出が遅延
していることがわかる。実施例２実施例１で製した錠剤及び、実施例１中の対照
例２及び３の錠剤について、健常人志願者に水50
mlとともに経口投与し、投与後、経時的に採血し
て、血中のニフエジピン濃度をECD型ガスクロ
マトグラフイーで測定した。結果を表−２に示
す。実施例１が実際にヒトが服用した場合でも対照
例２及び３よりも徐放化されていることがわか
る。

【表】実施例３本発明の方法によりメトキシエチレン無水マレ
イン酸共重合体〔GAF社のガントレツ
（Gantrez）AN−169〕43.5重量部，ヒドロキシ
プロピルセルロース43.5重量部，インドメサシン
12.5重量部及びステアリン酸マグネシウム0.5重
量部からなる錠剤を製し（１錠の重量＝200mg）、
第十改正日本薬局方、溶出試験第２法（パドル
法）で試験液として第１液（PH＝1.2）を用いて
溶出試験を行なつた。錠剤は赤外線吸収スペクトル測定用のKBr錠
剤成形器と油圧プレスを使用して100Kgの圧縮圧
で30秒間圧縮して直径13mmの平板錠とした。経時
的に試験液を採取し、溶解したインドメサシンの
量を分光光度計で測定し、濃度から溶出率を算出
した。同時に対照として、微結晶セルロース43.5
重量部、乳糖43.5重量部，インドメサシン12.5重
量部及びステアリン酸マグネシウム0.5重量部か
らなる錠剤（対照(4)）；メトキシエチレン無水マ
レイン酸共重合体87.0重量部，インドメサシン
12.5重量部，及びステアリン酸マグネシウム0.5
重量部からなる錠剤（対照(5)）；ヒドロキシピロ
プルセルロース87.0重量部，インドメサシン12.5
重量部及びステアリン酸マグネシウム0.5重量部
からなる錠剤（対照(6)）；についても同様に溶出
試験を行なつた。結果を表−３に示す。

【表】実施例４〜６実施例３のヒドロキシプロピルセルロースのか
わりに表−４に記載したセルロース誘導体を用い
てインドメサシンの錠剤を製造し、実施例３と同
様に溶出試験を行なつた。結果を表−４に示す。

【表】実施例７実施例１と同様にメトキシエチレン無水マレイ
ン酸共重合体〔GAF社のガントレツ（Gantrez）
AN−119〕42.5重量部，ヒドロキシプロピルセル
ロース42重量部，塩酸プロプラノロール15重量部
及びステアリン酸マグネシウム0.5重量部からな
る１錠200mgの錠剤を製した。実施例８実施例１と同様にメトキシエチレン無水マレイ
ン酸酸共重合体〔GAF社のガントレツ
（Gantrez）AN−179〕50.0重量部、ヒドロキシ
プロピルセルロース49.5重量部，トリアムシノロ
ンアセトニド0.01重量部，及びステアリン酸マグ
ネシウム0.5重量部からなる１錠40mgの錠剤を製
した。

Claims

【特許請求の範囲】１メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体
と、セルロースエーテル類およびキチン類から選
ばれるセルロース誘導体、及び薬物からなること
を特徴とする徐放性医薬品組成物。２薬物が、通常有効血中濃度あるいは有効局所
濃度を維持するために頻回投与を余儀なくされる
薬物である特許請求の範囲第１項記載の徐放性医
薬品組成物。３錠剤のための組成物である特許請求の範囲第
１項又は第２項記載の徐放性医薬品組成物。