JPH0261261B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は導尿カテーテルに関するものであり、
さらに詳しくは抗菌物質徐放性能を有する導尿カ
テーテルに関するものである。 脊髄損傷、脳出血、脳軟化症あるいは手術後の
患者においては、排尿困難、尿失禁などの症状を
伴うことが多い。このような場合は円滑な尿路を
確保し、腎機能の維持や改善を促すかあるいは尿
の漏出を防止するといつた意味で導尿カテーテル
が広く使用されている。しかし、導尿カテーテル
は長期間尿路内に留置しておくため、このカテー
テルの管内外を通じて細菌が侵入し、尿道炎、膀
胱炎、腎う炎等の感染が高頻度に発生することが
知られている。この対策として従来は膀胱の洗浄
や殺菌剤の注入あるいは抗生物質をはじめとする
抗菌物質の予防的投与も行われているが、これら
は余分な操作を必要とするばかりでなく効果が不
確実である。このため、最近では導尿カテーテル
設置局所での細菌感染を根本的に防止するため
に、抗菌剤が局所において一定速度で長期間徐放
されるタイプの導尿カテーテルの出現が強く望ま
れている。 従来、医学あるいは薬学領域における薬剤のコ
ントロールリリース技術に関しては、例えば化学
工学、第45巻、第７号 441頁（1981）の総説に
記載されているように(1)マトリツクス構造のポリ
マーや細孔質内に活性物質を分散させたもの、(2)
薄膜により活性物質をマイクロカプセル化したも
の、(3)浸透圧によるオスモテイツクポンプを利用
したもの及び(4)活性物質を含むコア物質の外部を
侵食性物質でコーテイングしたものの４種類に大
別される。これらのうち、薬剤の時間的経過に伴
う放出量変化がない一定速度の放出、すなわちゼ
ロ・オーダー・リリース（Zero order release）
は(2)(3)(4)においては可能であるが、一般的には特
別な工夫や高度な技術が要求される。一方、(1)の
ポリマーマトリツクス内に薬剤を分散させたもの
は製造が容易であるために古くから種々の形態で
実用化されているが、ゼロ・オーダー・リリース
は不可能であり、そのような例は今までにほとん
ど知られていない。すなわち(1)においては、一般
的に初期に異常な大量放出が認められ、その後、
急激に放出量が減少し、以後、漸減する傾向が認
められる。 ところで導尿カテーテルにおいてもその体内留
置期間中において、抗菌剤が一定速度で放出され
続けることが重要であることは言うまでもない。
すなわち、殺菌剤が各種の細菌に対して一定の殺
菌効果を有するためには、いわゆる最小（発育）
阻止濃度（Minimal Inhibitory Concentration、
以下MICと称す。）以上の抗菌剤が、その使用期
間中において徐放され続けることが重要であり、
一方MIC以上の抗菌剤の異常放出は経済的に不
利であるばかりでなく、尿路や膀胱内の粘膜に対
し副作用としての炎症をもたらすことになり好ま
しくない。 以上のような技術的背景を踏まえた上で、本発
明者らは工業的に製造の容易なマトリツクスとし
ての有機高分子系エラストマーを主成分とする導
尿カテーテルの表面又は／及び内部に抗菌剤を分
散させた系について、ゼロ・オーダー・リリース
が達成されないものかどうか鋭意検討した結果、
驚くべきことに抗菌剤として難水溶性のビグアニ
ド化合物又はその塩が有機高分子系エラストマー
中に分散された系において実質的にゼロ・オーダ
ー・リリースが達成されることを見い出し、本発
明に到達したものである。 すなわち本発明は、有機高分子系エラストマー
を主成分とする導尿カテーテルにおいて、該カテ
ーテルに難水溶性のピグアニド化合物又はその塩
が含まれていることを特徴とする抗菌剤徐放性導
尿カテーテルである。 本発明は、特別な工夫や高度な技術を要するこ
となく製造方法の極めて容易なポリマーマトリツ
クスとしての有機高分子系エラストマー内に難水
溶性のビグアニド化合物又はその塩を分散させた
だけで、実質的にゼロ・オーダー・リリースを実
現した導尿カテーテルを提供するものであり、そ
の工業的意義は極めて大きい。本発明において実
質的にゼロ・オーダー・リリースが達成された理
由については明らかではないが、本発明における
難水溶性のビグアニド化合物又はその塩の水に対
する溶解度が低いことや素材マトリツクスとの相
互作用が相乗的に作用したためと考えられる。す
なわち本発明におけるビグアニド化合物はその化
学構造において極性基としてのカチオン基ととも
に、メチレン基が２〜10個つながつた大きな疎水
性基をもつことを特徴とするが、これらが水中に
浸漬した場合水や疎水性の有機高分子系エラスト
マー材料との相互作用において有利に作用したこ
とが考えられる。 本発明における有機高分子系エラストマーと
は、常温付近でゴム状弾性を有するものであり、
例えば天然ゴム、合成ゴム、シリコンゴム、ポリ
ウレタンゴム、軟質ポリ塩化ビニル等が含まれ
る。ここで天然ゴムとは、ゴム植物の樹皮に切付
を行つた時に流れ出る種々の有機物及び無機物を
含有した水溶液を分散媒体とし、ゴム分を分散質
とし、必要に応じてPH調整剤、加硫剤、加硫促進
情、軟化剤充填剤、老化防止剤等を配合したもの
を意味する。合成ゴムとしては、例えばブタジエ
ン、イソプレン、１，３−ペンタジエン、１，５
−ヘキサジエン、１，６−ヘプタジエン、クロロ
プレン等のジエン系モノマーの単一重合体あるい
はその共重合体があげられる。シリコンゴムとは
高重合度のオルガノポリシロキサンに、必要に応
じて、例えば無機充填剤、分散促進剤、加硫剤等
を配合したものを意味し、オルガノポリシロキサ
ンとしては、例えばジメチルポリシロキサン、メ
チルフエニルポリシロキサン、メチルビニルポリ
シロキサン、フロロアルキルメチルポリシロキサ
ン等があげられる。また、ポリウレタンとは主鎖
の繰り返し単位中にポリイソシアナートとポリオ
ールからなるウレタン結合を有するエラストマー
を意味する。ポリイソシアナートとしては、例え
ばトルエンジイソシアナート、キシレンジイソシ
アナート、ナフタレンジイソシアナート、ジフエ
ニルメタンジイソシアナート、フエニレンジイソ
シアナート、エチレンジイソシアナート、シクロ
ヘキシレンジイソシアナート、トリフエニルメタ
ントリイソシアナート、トルエントリイソシアナ
ート等があげられ、ポリオールとしては、例えば
エチレングリコール、プロピレングリコール、ブ
チレングリコール、ジエチレングリコール、シク
ロヘキサンジオール、ペンタエリスリトール、グ
リセリン、１，１，１−トリメチロールプロパン
等のポリオール、ポリエチレングリコール、ポリ
プロピレングリコール、ポリテトラメチレングリ
コール、ポリエチレングリコール／ポリプロピレ
ングリコール共重合体等のポリエーテルポリオー
ル等があげられる。また、ポリオールには、例え
ばコハク酸、グルタル酸、アビピン酸、セバシン
酸、イソフタル酸、フタル酸、テレフタル酸等の
ジカルボン酸とエチレングリコールやプロピレン
グリコール等の縮合によつて得られる両末端に水
酸基を有するポリエステル等も含まれる。さら
に、これらのポリオールの一部をポリアミン、ポ
リチオール、ポリカルボン酸等の他の活性水素化
合物に置き換えるものも含まれる。また、軟質ポ
リ塩化ビニルとしては、例えばポリ塩化ビニニル
単独重合体に可塑剤を配合したものあるいは他成
分との共重合により内部可塑化したものがあげら
れる。前者の可塑剤としては、ジブチルフタレー
ト、ジ−２−エチルヘキシルフタレート、ジオク
チルフタレート、ブチルラウリルフタレート、ジ
ラウリルフタレート、ブチルベンジルフタレート
等のフタル酸エステル類、ジオクチルアジペー
ト、ジオクチルアゼレート、ジオクチルセバケー
ト等の直鎖二塩基塩酸エステル類、トリクレジル
ホスフエート、トリキシレニルホスフエート、モ
ノブチルジキシレニルホスフエート、トリオクチ
ルホスフエート等のリン酸エステル類、メチルア
セチルリシノレート、ブチルアセチルリシノレー
ト等のヒマシ油誘導体、大豆油等の不飽和脂肪酸
をエポキシ化したエポキシ化植物油、炭素数６〜
10の脂肪酸のトリ又はテトラエチレングリコール
エステル、ブチルフタリルブチルグリコレート等
のエチレングリコール誘導体、平均分子量、1000
〜3000の粘調な低級ポリエステル系可塑剤等があ
げられる。また、後者の塩化ビニルの共重合モノ
マーとしては、例えば酢酸ビニル、塩化ビニリデ
ン、アクリル酸又はメタクリル酸及びそのエステ
ル、マレイン酸とそのエステル、アクリロニトリ
ル等があげられる。 本発明におけるビグアニド化合物とは下記の一
般式（）又は（）で示されるもである。

【式】

【式】 ここでＲはアルキル基、アミノアルキル基、フ
エニル基、アルキルフエニル基、ハロゲン化フエ
ニル基、ハイドロキシフエニル基、メトキシフエ
ニル基、カルボキシフエニル基、ナフチル基又は
ニトリル基等であり、R′は水素又はアルキル基
である。なおｎは正の整数であるが２〜10の範囲
が好適である。かかるビグアニド化合物の好適な
具体的な例をあげれば１，６−ジ−（４−クロロ
フエニルビグアニド）ヘキサン、ジアミノヘキシ
ルビグアニド、１，６−ジ−（アミノヘキシルビ
グアニド）ヘキサン等である。なかでも、１，６
−ジ−（４−クロロフエニルビグアニド）ヘキサ
ン（別名クロルヘキシジン）は広範囲の微生物に
対し強力な殺菌力を有し、かつ人体に対する毒性
も低いところから、今日医療、衛生並びに食品業
界において最も広く使用されている殺菌消毒剤の
一つであり、本発明においても特に好ましく用い
られる。ビグアニド化合物は既述のとおり、一分
子内に正電荷と疎水性基をもつことを特徴とし、
そのビグアニド基は有機塩基の中でも最も強い塩
基の一つであり、生理PH領域ではほとんど100％
プロトン化しているものであり、クロルヘキシジ
ンは通常、易水溶性のグルコン酸塩として用いら
れている。 本発明におけるビグアニド化合物の塩とは、ビ
グアニド化合物と無機酸もしくは有機酸とから形
成される塩をいう。ビグアニド化合物と難水溶性
の塩を形成する無機酸又は有機酸としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、炭酸、重炭
酸、クエン酸、リン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、安
息香酸、酒石酸等があげられる。 本発明にいう難水溶性とは、20℃における100ｇ
の蒸留水に対する溶解度が0.001〜3.0ｇ、好まし
くは0.005〜2.0ｇの範囲のものを指す。水に対す
る溶解度が0.001ｇ未満では局所での放出量が低
く殺菌剤としての効力が減退する。一方、3.0ｇ
をこえるものでは初期の異常放出が認められ、ゼ
ロ・オーダー・リリースが実現されなくなる。 本発明の導尿カテーテルにおける難水溶性のビ
グアニド化合物又はその塩の含有量はその目的と
するところにより異なるが、好ましくは0.01〜
30wt％、より好ましくは0.1〜10wt％である。 本発明の抗菌剤徐放性導尿カテーテルは従来公
知の製造方法を利用することにより容易に製造す
ることができる。例えば天然ゴムラテツクス浸漬
液中に浸漬型を浸漬して導尿カテーテルを製造す
る場合には、少なくとも一回は上記抗菌剤が均一
に分散された浸漬液中に浸漬し、その後、熱処理
を施すことにより製造することができる。また、
シリコンゴムのように押出し成型法や圧縮成型法
により製造する場合には、成型機にかける前の素
練りの段階で上記抗菌剤を添加し、その後、通常
の方法で成形、加硫して製造することができる。
なお、上記抗菌剤の添加に際しては従来用いられ
ている分散剤あるいは分散促進剤を用いることに
より、より均一な安定した抗菌剤分散組成物を得
ることが可能である。例えば天然ゴムラテツクス
への抗菌剤の添加に際しては、あらかじめ抗菌剤
を、界面活性剤や増粘剤や保護コロイドとともに
ボールミル内で摩砕しながら均一なペースト状水
分散物とした後に添加することが好ましい。ま
た、シリコンゴムへの添加に際してはシリコンレ
ジン、アルコキシシラン及びシロキサン、ヒドロ
キシシラン及びシロキサン、有機酸エステル、多
価アルコール等の分散促進剤を利用することによ
り分散性が向上する。 以上のように本発明は有機高分子系エラストマ
ーを主成分とする導尿カテーテルに難水溶性のビ
グアニド化合物又はその塩が含まれているもので
あるが、上記導尿カテーテルが体内留置された場
合、尿路粘膜との接触面である外表面での抗菌剤
の高濃度放出に伴う尿路粘膜の炎症を防止するた
めに、上記抗菌剤を含まない有機高分子系エラス
トマーのみよりなる薄い被覆層を外表面に設ける
ことが好ましい。また、上記導尿カテーテルの尿
の排出路である内表面において、抗菌剤が溶出し
た後の凹面に尿中の塩やカルシウム成分が沈着
し、ひいては尿路の閉塞をきたすような事態をさ
けるために、上記抗菌剤を含まない有機高分子系
エラストマーのみよりなる薄い被覆層を内表面に
設けることが好ましい。さらに、上記導尿カテー
テルにおいては抗菌剤の溶出に伴う力学的強度の
低下、例えばバルーンの破裂等の事態をさけるた
めに、上記導尿カテーテルの外表面と内表面の
間、例えば中間に抗菌剤を含まない有機高分子系
エラストマーのみよりなる層を設けることも好ま
しいことである。 以下具体的な実施例を示し本発明を詳述する。
なお、例中の「部」は「重量部」を意味する。 実施例 １ １，６−ジ−（４−クロロフエニルビグアニド）
ヘキサンの塩酸塩30部、蒸留水100部をボールミ
ルにて100時間かけて摩砕分散し、抗菌剤分散液
（以下Ａ液と称す。）を調製した。一方、固形分濃
度が約50wt％の天然ゴムラテツクス100部にジメ
チルジチオカルバミン酸亜鉛0.3部、硫黄1.5部、
亜鉛華３部及びステアリン酸1.2部を加えた配合
ラテツクス液（以下Ｂ液と称す。）を調製した。
次いでＢ液100部に対しＡ液を４部に加え浸漬液
（以下Ｃ液と称す。）を調製した。 次に、導尿カテーテル用浸漬型を上記浸漬液中
に浸漬したのち引き上げ、乾燥（80℃×５分）す
るという操作を５回繰り返し、最後に70℃で10時
間熱処理を施して乾燥上り重量約12ｇの導尿カテ
ーテルを作製した。 得られた導尿カテーテルを、37℃の試験尿500
ml中に浸漬し、１日経過後、検定菌として
Bacillus Subtilis ATCC 6633（培地
NUTRIENT AGAR）を用い、円筒平板法（デ
イスク法）にて抗菌活性テストを行い、そこに生
じた阻止円の大きさからあらかじめ求めておいて
検量線より放出された抗菌剤濃度を求めた。さら
に試験尿を１日ごとに新しい試験尿に取り替えて
同様の活性テストを30回まで繰り返した。このよ
うにして得られた結果を表−１に示す。 また、作製した導尿カテーテルを５人の患者に
ついて臨床応用したところ、２週間の体内留置に
おいても全例について尿路感染は認められなかつ
た。また使用に伴う不快感や尿路粘膜の炎症等も
特に認められなかつた。 比較例 １ Ａ液を使用せずに、Ｂ液のみからなる浸漬液を
用いたほかは実施例１と同様にして導尿カテーテ
ルを作製した。 この導尿カテーテルを、実施例１と同様に５人
の患者に臨床応用したところ、２人の患者につい
ては３日目において１人については４日目におい
て他の１人については５日目において、それぞれ
尿路感染が認められた。 実施例 ２ Ｂ液100部に対するＡ液の添加量を８部とした
以外は実施例１と同様にして導尿カテーテルを
得、実施例１と同じ抗菌活性テストを行つた。得
られた結果を表−１に示す。 実施例 ３ １，６−ジ−（４−クロロフエニルビグアニド）
ヘキサンの塩酸塩にかえて、１，６−ジ−（４−
クロロフエニルビグアニド）ヘキサンの硫酸塩を
使用した以外は実施例１と同様にして導尿カテー
テルを得、実施例１と同じ抗菌活性テストを行つ
た。得られた結果を表−１に示す。 実施例 ４ メチルビニルポリシロキサン生ゴム100部にシ
リカ微粉末20部、過酸化ベンゾイル２部及び１，
６−ジ−（アミノヘキシルビグアニド）ヘキサン
の酢酸塩20部を加え、ゴム用ロール機でよく素練
りしたものを押出し成型して導尿カテーテルを作
製した。 得られた導尿カテーテルについて実施例１と同
じ抗菌活性テストを行つた。 その結果を表−１に示す。 実施例 ５ ポリオールとして数平均分子量2400のポリテト
ラメチレングリコール、ポリイソシアナートとし
て４，4′−ジフエニルメタンジイソシアナート、
鎮延長剤としてエチレンジアミンを用い合成した
セグメント化ポリウレタンの8wt％ジメチルアセ
トアミド溶液100部に、ジアミノヘキシルビグア
ニドのリン酸塩0.5部を加えた浸漬液とした。次
に実施例１と同様に浸漬型を上記浸漬液中に浸漬
し引き上げ乾燥するという操作を７回繰り返し、
最終的に、乾燥上り重量約11ｇの導尿カテーテル
を作製した。 得られた導尿カテーテルについて実施例１と同
じ抗菌活性テストを行つた。その結果を表−１に
示す。 実施例 ６ 実施例１において作製した導尿カテーテルの内
表面及び外表面上にＢ液のみからなる厚さ約30μ
の抗菌剤を含まない被覆層を設けた。この導尿カ
テーテルについて実施例１と同様にして抗菌剤の
放出挙動を検討したところ表−１の結果を得た。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 有機高分子系エラストマーを主成分とする導
   尿カテーテルにおいて、該カテーテルに難水溶性
   のビグアニド化合物又はその塩が含まれているこ
   とを特徴とする抗菌剤徐放性導尿カテーテル。 ２ 導尿カテーテルの外表面又は／及び内表面に
   有機高分子系エラストマーのみからなる薄い被覆
   層が設けられている特許請求の範囲第１項記載の
   抗菌剤徐放性導尿カテーテル。 ３ 導尿カテーテルの外表面と内表面の間に有機
   高分子系エラストマーのみからなる属が設けられ
   ている特許請求の範囲第１項記載の抗菌剤徐放性
   導尿カテーテル。 ４ 有機高分子系エラストマーが天然ゴム又はシ
   リコンゴムである特許請求の範囲第１項記載の抗
   菌剤徐放性導尿カテーテル。 ５ ビグアニド化合物が１，６−ジ−（４−クロ
   ロフエニルビグアニド）ヘキサンである特許請求
   の範囲第１項記載の抗菌剤徐放性導尿カテーテ
   ル。