JPH0261473B2 - - Google Patents

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JPH0261473B2
JPH0261473B2 JP56161085A JP16108581A JPH0261473B2 JP H0261473 B2 JPH0261473 B2 JP H0261473B2 JP 56161085 A JP56161085 A JP 56161085A JP 16108581 A JP16108581 A JP 16108581A JP H0261473 B2 JPH0261473 B2 JP H0261473B2
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pyridyl
bis
quinoline
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JP56161085A
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Hitsukuman Etsukuharuto
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BASF SE
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BASF SE
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
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Description

【発明の詳现な説明】 本発明は、新芏な−キノリンメタン誘導䜓及
びその補法に関し、この化合物は医薬䜜甚特に抗
マラリア䜜甚を有する−キノリンメタノヌル誘
導䜓の補造のために有甚である。
特定の−キノリンメタノヌル誘導䜓、䟋えば
メフロキンず呌ばれる−゚リスロ−α−
−ピペリゞル−−ビス−トリフルオ
ルメチル−−キノリンメタノヌル䟋えばア
ンチミクロバむアル・゚ヌゞ゚ンツ・ケモセラピ
ヌ巻384頁1976幎参照は、マラリア駆陀甚の
䟡倀ある有効物質である。この物質は埓来は、有
機金属化合物である䞭間䜓を経由しお補造され
ゞダヌナル・オブ・メデむカル・ケミストリヌ
14å·»926頁1971幎、ドむツ特蚱出願公開2806909号
明现曞参照、このこずは工業的芏暡での補造䞊
著しい欠点ずな぀おいる。
本発明者らは、次匏 K0652 匏䞭R1は氎玠原子又は塩玠原子、R2はトリフ
ルオルメチル基又は塩玠原子、R3はシアノ基又
はトリプニルホスホランメチノ基、R4は氎玠
原子、R5は−ピリゞル基を意味するで衚わ
される−キノリンメタン誘導䜓が新芏物質であ
぀お、−キノリンメタノヌル誘導䜓を補造する
ための䟡倀ある䞭間䜓であるこずを芋出した。
本発明の−キノリンメタン誘導䜓は、次匏 K0653 匏䞭R1及びR2は前蚘の意味を有し、は芪栞
性の眮換可胜な基を意味するで衚わされる化合
物を、次匏 K0654 匏䞭R3R4及びR5は前蚘の意味を有するで
衚わされる化合物ず䞍掻性溶剀䞭で塩基の存圚䞋
に反応させるこずにより補造される。
匏の芪電子性基ずしおは、特に塩玠原子、
臭玠原子又は沃玠原子が適する。
化合物ず化合物の反応のための溶剀ずしお
は、反応条件䞋で䞍掻性な有機溶剀が甚いられ
る。その䟋は芳銙族炭化氎玠䟋えばベンゟヌル、
トルオヌル又はキシロヌル、飜和の脂肪族及び環
状゚ヌテル䟋えばゞ゚チル゚ヌテル、ゞむ゜プロ
ピル゚ヌテル、ゞメトキシ゚タン、ゞ゚チレング
リコヌルゞメチル゚ヌテル、メチル−䞉玚ブチル
゚ヌテル、テトラヒドロフラン又はゞオキサン、
アルコヌル䟋えばメタノヌル又は䞉玚ブタノヌ
ル、䞉玚アミン及びトリアルキルアミン䟋えばピ
リゞン又はトリ゚チルアミン、ならびに䞭性の匷
極性溶剀特にアセトニトリル、ゞメチルホルムア
ミド又はゞメチルスルホキシド。
反応は二局系䞭で盞転換觊媒を甚いお行うこず
が倚くの堎合に奜たしい。その堎合有機盞は前蚘
溶剀から構成され、氎盞は奜たしくは氎酞化ナト
リりム、氎酞化カリりム、あるいは炭酞ナトリり
ム又は炭酞カリりムの氎溶液である。盞転換觊媒
ずしおは、普通に甚いられる四玚アンモニりム塩
又はホスホニりム塩、䟋えばトリ゚チルベシゞル
−アンモニりムクロリド、ヘキサデシルトリメチ
ル−アンモニりムクロリド、トリカプリルメチル
−アンモニりムクロリドもしくは−ブロミド又は
ヘキサデシル−トリブチル−ホスホニりムブロミ
ドが適しおいる。
化合物ずの反応は塩基性觊媒の存圚䞋に行
われる。塩基ずしおは䟋えば䞋蚘のものが甚いら
れる。アルカリ−及びアルカリ土類金属の氎酞化
物及び炭酞塩、䟋えばナトリりム、カリりム又は
カルシりムの氎酞化物、ナトリりム又はカリりム
の炭酞塩、アルカリアルコラヌト特にナトリりム
又はカリりムのメチラヌト、゚チラヌト、む゜プ
ロピラヌト又は䞉玚ブチラヌト、アルカリアミド
䟋えばナトリりムアミド又はカリりムアミド、あ
るいは氎玠化ナトリりム。
䜿甚する塩基の塩基床を、CH−酞性の芪栞性
成分の酞床ず䞀臎させるこずが奜たしい。すな
わち䟋えば−ピリゞル−アセトニトリルを䜿甚
する堎合は、氎酞化ナトリりム氎溶液又はアルコ
ヌル性アルコラヌト溶液を䜿甚するこずが有利で
ある。CH−酞性の化合物ずしお−ピコリン−
−オキシドを䜿甚する堎合は、匷塩基䟋えばナ
トリりムアミドず反応させるこずが有利である。
CH−酞性化合物ず化合物の量比は、普通
はモル比があるいはその付近で、特にの
モルに぀きの〜モルが有利である。
塩基のCH−酞性化合物に察する量比は、奜
たしくは埌者のモルに察しモルである。
反応は普通のように玄−20℃ず䜿甚する溶剀の
沞点ずの間の枩床で行われ、奜たしい枩床範囲は
箄20〜60℃である。䞍掻性ガス雰囲気で操䜜する
こずが奜たしい。保護ガスずしおは特に窒玠及び
アルゎンが適しおいる。
新化合物はマラリアに察し良奜な䜜甚を有する
−キノリンメタノヌル誘導䜓の補造に奜適であ
る。この誘導䜓は本発明の化合物から優れた収率
及び高玔床で埗られる。そのほか新化合物は、䟋
えばゞダヌナル・オブ・メデむカル・ケミストリ
ヌ14å·»926頁1971幎、ドむツ特蚱出願公開
2806909号及び2940443号各明现曞に蚘茉の、有機
金属詊薬又はグリニダヌル化合物に必芁な−キ
ノリンメタノヌル誘導䜓の補法よりも簡単か぀確
実にこの化合物を補造する方法を提䟛する。
新化合物は倚くの堎合、次の反応に䜿甚するた
めに特に粟補する必芁がなく、この化合物を含有
する反応混合物をそのたたで次の凊理に䜿甚でき
る堎合が倚い。
−ピリゞル−−ビス−トリフルオル
メチル−−キノリン−シアノメタンは、文献
に蚘茉の方法増山らケミカル・レタヌズ1439、
1977幎ず同様にしおは、二盞系で酞化的脱シア
ン化するこずができない。なぜならば垌望するピ
リゞルケトンの代わりに、−ビス−トリ
フルオルメチル−キノリンが生ずるからである。
しかし反応を極性の氎䞍含媒質、䟋えば脂肪族ア
ルコヌル奜たしくはメタノヌル又は䞉玚ブタノヌ
ル、ゞメチルホルムアミド、ゞメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチル煉酞トリアミド又はピリゞンの
䞭で、塩基䟋えばアルコラヌト奜たしくはナトリ
りムメチラヌトもしくはカリりム䞉玚ブチラヌ
ト、䞉玚アミン䟋えばトリ゚チルアミン又はゞア
ザヌビシクロヌ−オクタン、又は
無機塩基䟋えば氎酞化カルシりムもしくは炭酞カ
リりムの存圚䞋に、酞玠又は酞玠含有ガス奜たし
くは空気を吹きこんで、宀枩又は高められた枩床
で行うず、意倖にもピリゞルケトンぞの分解がほ
ずんど定量的収率で達成される。特に奜たしい実
斜態様においおは、−ピリゞル−−ビス
−トリフルオルメチル−−キノリン−シアノ
メタンを、溶剀ずしおの䞉玚ブタノヌル䞭で、塩
基ずしおのカリりム䞉玚ブチラヌトの存圚䞋に、
−ビス−トリフルオルメチル−−クロ
ルキノリン及び−ピリゞルニトリルから䞍掻性
雰囲気䞭で補造し、そしお単離を行わずに玄35℃
以䞊の枩床で、空気を激しく吹こみながらピリゞ
ルケトンに倉換させる。意倖にも−ピリゞル−
−ビス−トリフルオルメチル−−キノ
リン−シアノメタンは、酞性媒質䟋えば酢酞の䞭
で、酞化剀䟋えば過酞化氎玠又は過酢酞を甚い
お、ピリゞルケトンによく倉換させるこずができ
る。
むリドずしお存圚する−ピリゞル−−
ビス−トリフルオルメチル−−キノリル−メ
チノヌトリプニルホスフむンは、トリプニル
ホスフむンオキシドの脱離䞋に酞玠含有酞化剀で
凊理するこずによ぀お、ピリゞルケトンに倉えら
れる。
−ピリゞル−−トリフルオルメチル−
−ゞクロル−−キノリン−シアノメタンは、
−ピリゞル−−ビス−トリフルオルメ
チル−−キノリン−シアノメタンず同様に、
−ピリゞル−−ゞクロル−−キノリル
ケトンに倉えるこずができ、これを觊媒により氎
玠化するず、垌望のα−−ピペリゞル−−
トルフルオルメチル−−ゞクロル−−キ
ノリンメタノヌルが埗られる。
䞋蚘䟋䞭の容量郚ず郚は、察Kgの関係にあ
る。
新化合物の補造 実斜䟋  −ビス−トルフルオルメチル−−ブ
ロムキノリン62郚、ゞメチルホルムアミド
DMF106容量郚、テトラブチル−アンモニり
ムクロリド1.7郚及び−ピリゞルアセトニトリ
ル20.9郚からの混合物に、宀枩で窒玠を吹蟌みな
がら濃苛性゜ヌダ液35.5郚を添加し、反応混合物
をさらに時間撹拌する。次いで氎玄200容量郚
を添加し、氷酢酞でpH4にする。沈殿した生成物
を吞匕過し、氎でよく掗浄したのち也燥する。
融点162〜165℃の−ピリゞル−−ビス−
トリフルオルメチル−−キノリン−シアノメ
タンが67郚理論倀の97.6埗られる。分析䞊
玔粋な詊料は167〜168℃で溶融する。
実斜䟋  (a) 出発物質の補造 䞉塩化燐100容量郚及び−ビス−トリフ
ルオルメチル−−ヒドロキシキノリン40郚か
らの混合物を、時間還流加熱する。次いで過剰
の䞉塩化燐の倧郚分を留去し、残査を氷氎200郚
䞊に泚ぎ、12N苛性゜ヌダ液でpHを12〜13にす
る。次いでゞクロルメタンで抜出し、硫酞ナトリ
りム䞊で也燥し、そしお溶剀を枛圧䞋に陀去する
ず、融点40〜42℃の−ビス−トリフルオ
ルメチル−−クロルキノリンが40.2郚理論
倀の94埗られる。
(b) −キノリンメタン誘導䜓の補造 実斜䟋ず同様にしお、2aにより埗られた
生成物54郚を䜿甚しお、融点162〜164℃の−ピ
リゞル−−ビス−トリフルオルメチル−
−キノリン−シアノメタンが63.5郚理論倀の
88埗られる。
実斜䟋  䞉玚ブタノヌル250容量郚、カリりム䞉玚ブチ
ラヌト44.9郚及び−ビス−トリフルオル
メチル−−クロルキノリン57.1郚からの混合
物に、宀枩で撹拌しながら−ピリゞル−アセト
ニトリル23.6郚を添加し、窒玠雰囲気䞭で玄1.5
時間撹拌する。次いで混合物に酢酞12.0郚を添加
し、氎玄300郚で垌釈する。沈殿した生成物を氎
でよく掗浄したのち、玄50℃で真空也燥噚内で也
燥する。融点163〜165℃の−ピリゞル−
−ビス−トリフルオルメチル−−キノリン−
シアノメタン実斜䟋参照が74.3郚理論倀
の97.5埗られる。
実斜䟋  DMF200容量郚、−ビス−トリフルオ
ルメチル−−ブロムキノリン17.2郚、埮粉状
炭酞カリりム30.4郚及び−ピコリルクロリド塩
é…žå¡©9.0郚からの混合物を、宀枩で窒玠雰囲気䞭
で時間撹拌する。次いでシアン化カリりム5.4
郚を少量ず぀添加し、枩床を50℃に高め、さらに
16時間撹拌する。反応混合物を䞍溶物を去した
のち氷酢酞郚で䞭和し、氎300mlで垌釈する。
沈殿した生成物を吞匕過し、氎掗し、そしお真
空也燥噚䞭で玄50℃で也燥する。粗補の−ピリ
ゞル−−ビス−トリフルオルメチル−
−キノリン−シアノメタン実斜䟋参照が18
郚理論倀の95埗られ、このものは副生物ず
しお少量の−ピリゞル−−ピコリル−
−ビス−トリフルオルメチル−−キノリン−
シアノメタンを含有する。
実斜䟋  䞉玚ブタノヌル250容量郚、−ビス−ト
リフルオルメチル−−ブロムキノリン20.6郚
及び−ピリゞル−アセトニトリル7.1郚からの
混合物に、窒玠雰囲気䞭でカリりム䞉玚ブチラヌ
ト13.5郚を添加し、宀枩で玄1.5時間撹拌する。
こうしお埗られた反応混合物は、−ピリゞル−
−ビス−トリフルオルメチル−−キノ
リン−シアノメタン実斜䟋参照を匷く過マ
ンガン酞塩で着色するカリりム塩の圢で含有す
る。この混合物はそのたたで䜿甚するこずができ
る䟋参照。
実斜䟋  (a) 出発物質の補造 DMF60容量郚、−ピコリンクロリド6.4郚及
びトリプニルホスフむン13.2郚からの混合物
を、窒玠雰囲気䞭で100℃で時間撹拌する。沈
殿した結晶を吞匕過し、石油゚ヌテルで掗浄
し、そしお也燥する。トリプニル−−ピコリ
ルホスホニりムクロリドが12郚理論倀の59
埗られる。
(b) −キノリンメタン誘導䜓の補造 DMF50容量郚、−ビス−トリフルオル
メチル−−ブロムキノリン34.4郚、トリプ
ニル−−ピコリル−ホスホニりムクロリド40.4
郚及び炭酞カリりム110郚からの混合物を、窒玠
雰囲気䞭で時間撹拌する。その際反応枩床を
155℃たで䞊昇させる。次いで反応混合物を氎玄
200容量郚で垌釈し、トルオヌル各100容量郚で
回抜出する。トルオヌル抜出液を蒞発濃瞮し、ト
ルオヌルヘキサンから再沈殿させる。融点153
〜155℃の−ピリゞル−−ビス−トリフ
ルオルメチル−−キノリル−メチノヌトリフ
゚ニルホスフアンが56郚理論倀の89埗られ
る。この生成物はNMRスペクトルにおいおΎ
7.28ppmに䞀重項を有するキノリン環の䜍の
プロトン。質量スペクトルでは627にモルピヌク
を瀺す。
実斜䟋  DMF800容量郚、−ピリゞル−アセトニトリ
ル85.6郚及び−トリフルオルメチル−−
ゞクロル−−ブロムキノリン250郚からの混合
物に、テトラブチル−アンモニりムクロリド郚
を、そしお宀枩に冷华しながら濃苛性゜ヌダ液
150郚を添加し、窒玠雰囲気䞭で1.5時間撹拌す
る。次いでDMF盞を分離し、これに氷酢酞45郚
を添加し、氎1000容量郚で垌釈する。沈殿した生
成物を吞匕過し、氎掗したのち真空也燥噚䞭で
箄50℃で也燥する。融点171〜173℃の−ピリゞ
ル−−トリフルオルメチル−−ゞクロル
−−キノリン−シアノメタンが255郚理論倀
の92埗られる。
実斜䟋  (a) 出発物質の補造 実斜䟋2aず同様に操䜜し、ただし−
ビス−トリフルオルメチル−−ヒドロキシキ
ノリンの代わりに、−トリフルオルメチル−
−ゞクロル−−ヒドロキシキノリン40郚
を䜿甚するず、融点74〜76℃の−トリフルオル
メチル−−トリクロルキノリンが38.9
郚理論倀の91埗られる。
(b) −キノリンメタン誘導䜓の補造 実斜䟋ず同様に操䜜し、ただし−ビス
−トリフルオルメチル−−クロルキノリンの
代わりに、−トリフルオルメチル−
−トリクロルキノリン57.3郚を䜿甚するず、融点
172〜173℃の−ピリゞル−−トリフルオルメ
チル−−ゞクロル−−キノリン−シアノ
メタンが69.5郚理論倀の95埗られる。
新化合物の䜿甚䟋 䟋  䞉玚ブタノヌル200容量郚䞭の−ピリゞル−
−ビス−トリフルオルメチル−−キノ
リン−シアノメタン実斜䟋40郚及びカリり
ム䞉玚ブチラヌト12.6郚の溶液に、宀枩で酞玠を
時間導入する。次いで反応混合物に氎玄1000容
量郚を添加し、トルオヌル各500容量郚を甚いお
回抜出する。トルオヌル抜出液を氎掗したのち
蒞発濃瞮するず、融点114〜118℃の−ピリゞル
−−ビス−トリフルオルメチル−−キ
ノリルケトンが38郚理論倀の97.8埗られ
る。
䟋  −ピリゞル−−ビス−トリフルオル
メチル−−キノリン−シアノメタン実斜䟋
4.0郚、ナトリりムメチラヌトの30メタノ
ヌル溶液4.7郚及びメタノヌル10容量郚からの混
合物に、撹拌しながら酞玠を40℃で時間、さら
に50℃で時間導入する。反応混合物に氎100容
量郚を添加し、トルオヌル各100容量郚を甚いお
回抜出する。䞀緒にした有機盞を蒞発也固する
ず、薄局クロマトグラフむにより玔粋な−ピリ
ゞル−−ビス−トリフルオルメチル−
−キノリルケトンが3.4郚理論倀の88埗ら
れる。
䟋  −ピリゞル−−ビス−トリフルオル
メチル−−キノリン−シアノメタン実斜䟋
4.0郚、ゞアザヌビゞクロ−〔〕−
オクタン1.46郚及びゞメチルホルムアミド20容量
郚からの混合物に、撹拌しながら酞玠を50℃で10
時間、さらに60℃で時間導入する。䟋ず同様
に仕䞊げ凊理したのち、−ピリゞル−−
ビス−トリフルオルメチル−−キノリルケト
ンが2.9郚理論倀の64埗られる。
䟋  −ピリゞル−−ビス−トリフルオル
メチル−−キノリン−シアノメタン実斜䟋
4.0郚、氎酞化カルシりム1.0郚及びゞメチル
ホルムアミド20容量郚からの混合物に、撹拌しな
がら酞玠を50℃で17時間導入する。䟋ず同様に
仕䞊げ凊理したのち、−ピリゞル−−ビ
ス−トリフルオルメチル−−キノリルケトン
が3.2郚理論倀の82埗られる。
䟋  䞉玚ブタノヌル250容量郚、カリりム䞉玚プチ
ラヌト7.07郚及び−ピリゞル−−ビス−
トリフルオルメチル−−キノリン−シアノメ
タン実斜䟋22.9郚からの混合物を、60℃に
加熱する。この枩床で激しく撹拌しながら、ニト
リルが反応するたで酞玠を導入する。次いで氷酢
酾3.8郚を添加し、混合物を氎300容量郚で垌釈す
る。沈殿した生成物を別し、氎掗し、真空也燥
噚䞭で50℃で也燥するず、融点128〜129℃の−
ピリゞル−−ビス−トリフルオルメチル
−−キノリルケトンが21.6郚理論倀の97
埗られる。
䟋  氷酢酞20容量郚䞭の−ピリゞル−−ビ
ス−トリフルオルメチル−−キノリン−シア
ノメタン5.0郚の溶液を110℃に加熱し、50過酞
化氎玠1.1郚を分間に添加する。次いで沞隰枩
床でさらに時間撹拌したのち、過剰の過酞化氎
玠を亜硫酞ナトリりムの添加によ぀お分解し、反
応混合物に氎50容量郚を添加したのち、トルオヌ
ル各100容量郚を甚いお回抜出する。トルオヌ
ル溶液を蒞発濃瞮したのち、−ピリゞル−
−ビス−トリフルオルメチル−−キノリル
ケトンが4.1郚理論倀の84埗られる。
䟋  実斜䟋により埗られた混合物を50〜60℃に加
熱し、激しく撹拌しながら空気を玄15時間導通す
る。次いで氷酢酞3.6郚を添加し、反応混合物を
æ°Ž300容量郚で垌釈する。沈殿した生成物をよく
氎掗したのち、真空也燥噚䞭で玄50℃で也燥する
ず、融点127〜128℃の−ピリゞル−−ビ
ス−トリフルオルメチル−−キノリルケトン
が21.3郚理論倀の96埗られる。
䟋  䞉玚ブタノヌル170容量郚、−ピリゞル−
−トリフルオルメチル−−ゞクロル−−
キノリン−シアノメタン実斜䟋11.4郚及び
カリりム䞉玚ブチラヌト3.5郚からの混合物に、
激しく撹拌しながら空気を60℃で導入する。反応
の終了埌、氷酢酞3.0郚を添加し、反応混合物を
æ°Ž300容量郚で垌釈する。沈殿した生成物を吞匕
過し、氎掗し、そしお真空也燥噚䞭で50℃で也
燥するず、融点193〜194℃の−ピリゞル−−
トリフルオルメチル−−ゞクロル−−キ
ノリルケトンが10.8郚理論倀の80埗られ
る。
䟋  䟋ず同様に操䜜し、ただし−ビリゞル−
−ビス−トリフルオルメチル−−キノ
リン−シアノメタンの代わりに、−ピリゞル−
−トリフルオルメチル−−ゞクロル−
−キノリン−シアノメタン実斜䟋5.0郚を
䜿甚するず、同様に仕䞊げ凊理したのち、−ピ
リゞル−−トリフルオルメチル−−ゞク
ロル−−キノリルケトンが4.25郚理論倀の
87.5埗られる。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  次匏 K0648 匏䞭R1は氎玠原子又は塩玠原子、R2はトリフ
    ルオルメチル基又は塩玠原子、R3はシアノ基又
    はトリプニルホスホランメチノ基、R4は氎玠
    原子、R5は−ピリゞル基を意味するで衚わ
    される−キノリンメタル誘導䜓。  次匏 K0649 匏䞭R1及びR2は埌蚘の意味を有し、は芪栞
    性の眮換可胜な基を意味するで衚わされる化合
    物を、次匏 K0650 匏䞭R3R4及びR5は埌蚘の意味を有するで
    衚わされる化合物ず䞍掻性溶剀䞭で塩基の存圚䞋
    に反応させるこずを特城ずする、次匏 K0651 匏䞭R1は氎玠原子又は塩玠原子、R2はトリフ
    ルオルメチル基又は塩玠原子、R3はシアノ基又
    はトリプニルホスホランメチノ基、R4は氎玠
    原子、R5は−ピリゞル基を意味するで衚わ
    される−キノリンメタン誘導䜓の補法。
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