JPH0261473B2 - - Google Patents

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JPH0261473B2
JPH0261473B2 JP56161085A JP16108581A JPH0261473B2 JP H0261473 B2 JPH0261473 B2 JP H0261473B2 JP 56161085 A JP56161085 A JP 56161085A JP 16108581 A JP16108581 A JP 16108581A JP H0261473 B2 JPH0261473 B2 JP H0261473B2
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pyridyl
bis
quinoline
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Hitsukuman Etsukuharuto
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BASF SE
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な４−キノリンメタン誘導体及
びその製法に関し、この化合物は医薬作用特に抗
マラリア作用を有する４−キノリンメタノール誘
導体の製造のために有用である。
特定の４−キノリンメタノール誘導体、例えば
メフロキンと呼ばれるｄ，１−エリスロ−α−
（２−ピペリジル）−２，８−ビス−（トリフルオ
ルメチル）−４−キノリンメタノール（例えばア
ンチミクロバイアル・エージエンツ・ケモセラピ
ー９巻384頁1976年参照）は、マラリア駆除用の
価値ある有効物質である。この物質は従来は、有
機金属化合物である中間体を経由して製造され
（ジヤーナル・オブ・メデイカル・ケミストリー
14巻926頁1971年、ドイツ特許出願公開2806909号
明細書参照）、このことは工業的規模での製造上
著しい欠点となつている。
本発明者らは、次式 K0652 （式中R1は水素原子又は塩素原子、R2はトリフ
ルオルメチル基又は塩素原子、R3はシアノ基又
はトリフエニルホスホランメチノ基、R4は水素
原子、R5は２−ピリジル基を意味する）で表わ
される４−キノリンメタン誘導体が新規物質であ
つて、４−キノリンメタノール誘導体を製造する
ための価値ある中間体であることを見出した。
本発明の４−キノリンメタン誘導体は、次式 K0653 （式中R1及びR2は前記の意味を有し、Ｘは親核
性の置換可能な基を意味する）で表わされる化合
物を、次式 K0654 （式中R3，R4及びR5は前記の意味を有する）で
表わされる化合物と不活性溶剤中で塩基の存在下
に反応させることにより製造される。
式の親電子性基Ｘとしては、特に塩素原子、
臭素原子又は沃素原子が適する。
化合物と化合物の反応のための溶剤として
は、反応条件下で不活性な有機溶剤が用いられ
る。その例は芳香族炭化水素例えばベンゾール、
トルオール又はキシロール、飽和の脂肪族及び環
状エーテル例えばジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレング
リコールジメチルエーテル、メチル−三級ブチル
エーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、
アルコール例えばメタノール又は三級ブタノー
ル、三級アミン及びトリアルキルアミン例えばピ
リジン又はトリエチルアミン、ならびに中性の強
極性溶剤特にアセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド又はジメチルスルホキシド。
反応は二層系中で相転換触媒を用いて行うこと
が多くの場合に好ましい。その場合有機相は前記
溶剤から構成され、水相は好ましくは水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、あるいは炭酸ナトリウ
ム又は炭酸カリウムの水溶液である。相転換触媒
としては、普通に用いられる四級アンモニウム塩
又はホスホニウム塩、例えばトリエチルベシジル
−アンモニウムクロリド、ヘキサデシルトリメチ
ル−アンモニウムクロリド、トリカプリルメチル
−アンモニウムクロリドもしくは−ブロミド又は
ヘキサデシル−トリブチル−ホスホニウムブロミ
ドが適している。
化合物との反応は塩基性触媒の存在下に行
われる。塩基としては例えば下記のものが用いら
れる。アルカリ−及びアルカリ土類金属の水酸化
物及び炭酸塩、例えばナトリウム、カリウム又は
カルシウムの水酸化物、ナトリウム又はカリウム
の炭酸塩、アルカリアルコラート特にナトリウム
又はカリウムのメチラート、エチラート、イソプ
ロピラート又は三級ブチラート、アルカリアミド
例えばナトリウムアミド又はカリウムアミド、あ
るいは水素化ナトリウム。
使用する塩基の塩基度を、CH−酸性の親核性
成分の酸度と一致させることが好ましい。すな
わち例えば２−ピリジル−アセトニトリルを使用
する場合は、水酸化ナトリウム水溶液又はアルコ
ール性アルコラート溶液を使用することが有利で
ある。CH−酸性の化合物として２−ピコリン−
Ｎ−オキシドを使用する場合は、強塩基例えばナ
トリウムアミドと反応させることが有利である。
CH−酸性化合物と化合物の量比は、普通
はモル比が１：１あるいはその付近で、特にの
１モルにつきの２〜４モルが有利である。
塩基のCH−酸性化合物に対する量比は、好
ましくは後者の１モルに対し２モルである。
反応は普通のように約−20℃と使用する溶剤の
沸点との間の温度で行われ、好ましい温度範囲は
約20〜60℃である。不活性ガス雰囲気で操作する
ことが好ましい。保護ガスとしては特に窒素及び
アルゴンが適している。
新化合物はマラリアに対し良好な作用を有する
４−キノリンメタノール誘導体の製造に好適であ
る。この誘導体は本発明の化合物から優れた収率
及び高純度で得られる。そのほか新化合物は、例
えばジヤーナル・オブ・メデイカル・ケミストリ
ー14巻926頁（1971年）、ドイツ特許出願公開
2806909号及び2940443号各明細書に記載の、有機
金属試薬又はグリニヤール化合物に必要な４−キ
ノリンメタノール誘導体の製法よりも簡単かつ確
実にこの化合物を製造する方法を提供する。
新化合物は多くの場合、次の反応に使用するた
めに特に精製する必要がなく、この化合物を含有
する反応混合物をそのままで次の処理に使用でき
る場合が多い。
２−ピリジル−２，８−ビス−（トリフルオル
メチル）−４−キノリン−シアノメタンは、文献
に記載の方法（増山らケミカル・レターズ1439、
1977年）と同様にしては、二相系で酸化的脱シア
ン化することができない。なぜならば希望するピ
リジルケトンの代わりに、２，８−ビス−（トリ
フルオルメチル）−キノリンが生ずるからである。
しかし反応を極性の水不含媒質、例えば脂肪族ア
ルコール好ましくはメタノール又は三級ブタノー
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチル煉酸トリアミド又はピリジンの
中で、塩基例えばアルコラート好ましくはナトリ
ウムメチラートもしくはカリウム三級ブチラー
ト、三級アミン例えばトリエチルアミン又はジア
ザービシクロー（２，２，２）−オクタン、又は
無機塩基例えば水酸化カルシウムもしくは炭酸カ
リウムの存在下に、酸素又は酸素含有ガス好まし
くは空気を吹きこんで、室温又は高められた温度
で行うと、意外にもピリジルケトンへの分解がほ
とんど定量的収率で達成される。特に好ましい実
施態様においては、２−ピリジル−２，８−ビス
−（トリフルオルメチル）−４−キノリン−シアノ
メタンを、溶剤としての三級ブタノール中で、塩
基としてのカリウム三級ブチラートの存在下に、
２，８−ビス−（トリフルオルメチル）−４−クロ
ルキノリン及び２−ピリジルニトリルから不活性
雰囲気中で製造し、そして単離を行わずに約35℃
以上の温度で、空気を激しく吹こみながらピリジ
ルケトンに変換させる。意外にも２−ピリジル−
２，８−ビス−（トリフルオルメチル）−４−キノ
リン−シアノメタンは、酸性媒質例えば酢酸の中
で、酸化剤例えば過酸化水素又は過酢酸を用い
て、ピリジルケトンによく変換させることができ
る。
イリドとして存在する２−ピリジル−２，８−
ビス−（トリフルオルメチル）−４−キノリル−メ
チノートリフエニルホスフインは、トリフエニル
ホスフインオキシドの脱離下に酸素含有酸化剤で
処理することによつて、ピリジルケトンに変えら
れる。
２−ピリジル−２−トリフルオルメチル−６，
８−ジクロル−４−キノリン−シアノメタンは、
２−ピリジル−２，８−ビス−（トリフルオルメ
チル）−４−キノリン−シアノメタンと同様に、
２−ピリジル−６，８−ジクロル−４−キノリル
ケトンに変えることができ、これを触媒により水
素化すると、希望のα−（２−ピペリジル）−２−
トルフルオルメチル−６，８−ジクロル−４−キ
ノリンメタノールが得られる。
下記例中の容量部と部は、ｌ対Kgの関係にあ
る。
新化合物の製造 実施例 １ ２，８−ビス−（トルフルオルメチル）−４−ブ
ロムキノリン62部、ジメチルホルムアミド
（DMF）106容量部、テトラブチル−アンモニウ
ムクロリド1.7部及び２−ピリジルアセトニトリ
ル20.9部からの混合物に、室温で窒素を吹込みな
がら濃苛性ソーダ液35.5部を添加し、反応混合物
をさらに１時間撹拌する。次いで水約200容量部
を添加し、氷酢酸でpH4にする。沈殿した生成物
を吸引過し、水でよく洗浄したのち乾燥する。
融点162〜165℃の２−ピリジル−２，８−ビス−
（トリフルオルメチル）−４−キノリン−シアノメ
タンが67部（理論値の97.6％）得られる。分析上
純粋な試料は167〜168℃で溶融する。
実施例 ２ (a) 出発物質の製造 三塩化燐100容量部及び２，８−ビス−（トリフ
ルオルメチル）−４−ヒドロキシキノリン40部か
らの混合物を、８時間還流加熱する。次いで過剰
の三塩化燐の大部分を留去し、残査を氷水200部
上に注ぎ、12N苛性ソーダ液でpHを12〜13にす
る。次いでジクロルメタンで抽出し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして溶剤を減圧下に除去する
と、融点40〜42℃の２，８−ビス−（トリフルオ
ルメチル）−４−クロルキノリンが40.2部（理論
値の94％）得られる。
(b) ４−キノリンメタン誘導体の製造 実施例１と同様にして、2a）により得られた
生成物54部を使用して、融点162〜164℃の２−ピ
リジル−２，８−ビス−（トリフルオルメチル）−
４−キノリン−シアノメタンが63.5部（理論値の
88％）得られる。
実施例 ３ 三級ブタノール250容量部、カリウム三級ブチ
ラート44.9部及び２，８−ビス−（トリフルオル
メチル）−４−クロルキノリン57.1部からの混合
物に、室温で撹拌しながら２−ピリジル−アセト
ニトリル23.6部を添加し、窒素雰囲気中で約1.5
時間撹拌する。次いで混合物に酢酸12.0部を添加
し、水約300部で希釈する。沈殿した生成物を水
でよく洗浄したのち、約50℃で真空乾燥器内で乾
燥する。融点163〜165℃の２−ピリジル−２，８
−ビス−（トリフルオルメチル）−４−キノリン−
シアノメタン（実施例１参照）が74.3部（理論値
の97.5％）得られる。
実施例 ４ DMF200容量部、２，８−ビス−（トリフルオ
ルメチル）−４−ブロムキノリン17.2部、微粉状
炭酸カリウム30.4部及び２−ピコリルクロリド塩
酸塩9.0部からの混合物を、室温で窒素雰囲気中
で２時間撹拌する。次いでシアン化カリウム5.4
部を少量ずつ添加し、温度を50℃に高め、さらに
16時間撹拌する。反応混合物を不溶物を去した
のち氷酢酸３部で中和し、水300mlで希釈する。
沈殿した生成物を吸引過し、水洗し、そして真
空乾燥器中で約50℃で乾燥する。粗製の２−ピリ
ジル−２，８−ビス−（トリフルオルメチル）−４
−キノリン−シアノメタン（実施例１参照）が18
部（理論値の95％）得られ、このものは副生物と
して少量の２−ピリジル−２−ピコリル−２，８
−ビス−（トリフルオルメチル）−４−キノリン−
シアノメタンを含有する。
実施例 ５ 三級ブタノール250容量部、２，８−ビス−（ト
リフルオルメチル）−４−ブロムキノリン20.6部
及び２−ピリジル−アセトニトリル7.1部からの
混合物に、窒素雰囲気中でカリウム三級ブチラー
ト13.5部を添加し、室温で約1.5時間撹拌する。
こうして得られた反応混合物は、２−ピリジル−
２，８−ビス−（トリフルオルメチル）−４−キノ
リン−シアノメタン（実施例１参照）を強く過マ
ンガン酸塩で着色するカリウム塩の形で含有す
る。この混合物はそのままで使用することができ
る（例Ｈ参照）。
実施例 ６ (a) 出発物質の製造 DMF60容量部、２−ピコリンクロリド6.4部及
びトリフエニルホスフイン13.2部からの混合物
を、窒素雰囲気中で100℃で４時間撹拌する。沈
殿した結晶を吸引過し、石油エーテルで洗浄
し、そして乾燥する。トリフエニル−２−ピコリ
ルホスホニウムクロリドが12部（理論値の59％）
得られる。
(b) ４−キノリンメタン誘導体の製造 DMF50容量部、２，８−ビス−（トリフルオル
メチル）−４−ブロムキノリン34.4部、トリフエ
ニル−２−ピコリル−ホスホニウムクロリド40.4
部及び炭酸カリウム110部からの混合物を、窒素
雰囲気中で３時間撹拌する。その際反応温度を
155℃まで上昇させる。次いで反応混合物を水約
200容量部で希釈し、トルオール各100容量部で２
回抽出する。トルオール抽出液を蒸発濃縮し、ト
ルオール／ヘキサンから再沈殿させる。融点153
〜155℃の２−ピリジル−２，８−ビス−（トリフ
ルオルメチル）−４−キノリル−メチノートリフ
エニルホスフアンが56部（理論値の89％）得られ
る。この生成物はNMRスペクトルにおいてδ＝
7.28ppmに一重項を有する（キノリン環の３位の
プロトン）。質量スペクトルでは627にモルピーク
を示す。
実施例 ７ DMF800容量部、２−ピリジル−アセトニトリ
ル85.6部及び２−トリフルオルメチル−６，８−
ジクロル−４−ブロムキノリン250部からの混合
物に、テトラブチル−アンモニウムクロリド１部
を、そして室温に冷却しながら濃苛性ソーダ液
150部を添加し、窒素雰囲気中で1.5時間撹拌す
る。次いでDMF相を分離し、これに氷酢酸45部
を添加し、水1000容量部で希釈する。沈殿した生
成物を吸引過し、水洗したのち真空乾燥器中で
約50℃で乾燥する。融点171〜173℃の２−ピリジ
ル−２−トリフルオルメチル−６，８−ジクロル
−４−キノリン−シアノメタンが255部（理論値
の92％）得られる。
実施例 ８ (a) 出発物質の製造 実施例2a）と同様に操作し、ただし２，８−
ビス−（トリフルオルメチル）−４−ヒドロキシキ
ノリンの代わりに、２−トリフルオルメチル−
６，８−ジクロル−４−ヒドロキシキノリン40部
を使用すると、融点74〜76℃の２−トリフルオル
メチル−４，６，８−トリクロルキノリンが38.9
部（理論値の91％）得られる。
(b) ４−キノリンメタン誘導体の製造 実施例５と同様に操作し、ただし２，８−ビス
−（トリフルオルメチル）−４−クロルキノリンの
代わりに、２−トリフルオルメチル−４，６，８
−トリクロルキノリン57.3部を使用すると、融点
172〜173℃の２−ピリジル−２−トリフルオルメ
チル−６，８−ジクロル−４−キノリン−シアノ
メタンが69.5部（理論値の95％）得られる。
新化合物の使用例 例 Ｂ 三級ブタノール200容量部中の２−ピリジル−
２，８−ビス−（トリフルオルメチル）−４−キノ
リン−シアノメタン（実施例３）40部及びカリウ
ム三級ブチラート12.6部の溶液に、室温で酸素を
３時間導入する。次いで反応混合物に水約1000容
量部を添加し、トルオール各500容量部を用いて
３回抽出する。トルオール抽出液を水洗したのち
蒸発濃縮すると、融点114〜118℃の２−ピリジル
−２，８−ビス−（トリフルオルメチル）−４−キ
ノリルケトンが38部（理論値の97.8％）得られ
る。
例 Ｃ ２−ピリジル−２，８−ビス−（トリフルオル
メチル）−４−キノリン−シアノメタン（実施例
１）4.0部、ナトリウムメチラートの30％メタノ
ール溶液4.7部及びメタノール10容量部からの混
合物に、撹拌しながら酸素を40℃で９時間、さら
に50℃で５時間導入する。反応混合物に水100容
量部を添加し、トルオール各100容量部を用いて
３回抽出する。一緒にした有機相を蒸発乾固する
と、薄層クロマトグラフイにより純粋な２−ピリ
ジル−２，８−ビス−（トリフルオルメチル）−４
−キノリルケトンが3.4部（理論値の88％）得ら
れる。
例 Ｄ ２−ピリジル−２，８−ビス−（トリフルオル
メチル）−４−キノリン−シアノメタン（実施例
１）4.0部、ジアザービジクロ−〔２，２，２〕−
オクタン1.46部及びジメチルホルムアミド20容量
部からの混合物に、撹拌しながら酸素を50℃で10
時間、さらに60℃で２時間導入する。例Ｃと同様
に仕上げ処理したのち、２−ピリジル−２，８−
ビス−（トリフルオルメチル）−４−キノリルケト
ンが2.9部（理論値の64％）得られる。
例 Ｅ ２−ピリジル−２，８−ビス−（トリフルオル
メチル）−４−キノリン−シアノメタン（実施例
１）4.0部、水酸化カルシウム1.0部及びジメチル
ホルムアミド20容量部からの混合物に、撹拌しな
がら酸素を50℃で17時間導入する。例Ｃと同様に
仕上げ処理したのち、２−ピリジル−２，８−ビ
ス−（トリフルオルメチル）−４−キノリルケトン
が3.2部（理論値の82％）得られる。
例 Ｆ 三級ブタノール250容量部、カリウム三級プチ
ラート7.07部及び２−ピリジル−２，８−ビス−
（トリフルオルメチル）−４−キノリン−シアノメ
タン（実施例１）22.9部からの混合物を、60℃に
加熱する。この温度で激しく撹拌しながら、ニト
リルが反応するまで酸素を導入する。次いで氷酢
酸3.8部を添加し、混合物を水300容量部で希釈す
る。沈殿した生成物を別し、水洗し、真空乾燥
器中で50℃で乾燥すると、融点128〜129℃の２−
ピリジル−２，８−ビス−（トリフルオルメチル）
−４−キノリルケトンが21.6部（理論値の97％）
得られる。
例 Ｇ 氷酢酸20容量部中の２−ピリジル−２，８−ビ
ス−（トリフルオルメチル）−４−キノリン−シア
ノメタン5.0部の溶液を110℃に加熱し、50％過酸
化水素1.1部を５分間に添加する。次いで沸騰温
度でさらに１時間撹拌したのち、過剰の過酸化水
素を亜硫酸ナトリウムの添加によつて分解し、反
応混合物に水50容量部を添加したのち、トルオー
ル各100容量部を用いて２回抽出する。トルオー
ル溶液を蒸発濃縮したのち、２−ピリジル−２，
８−ビス−（トリフルオルメチル）−４−キノリル
ケトンが4.1部（理論値の84％）得られる。
例 Ｈ 実施例５により得られた混合物を50〜60℃に加
熱し、激しく撹拌しながら空気を約15時間導通す
る。次いで氷酢酸3.6部を添加し、反応混合物を
水300容量部で希釈する。沈殿した生成物をよく
水洗したのち、真空乾燥器中で約50℃で乾燥する
と、融点127〜128℃の２−ピリジル−２，８−ビ
ス−（トリフルオルメチル）−４−キノリルケトン
が21.3部（理論値の96％）得られる。
例 Ｋ 三級ブタノール170容量部、２−ピリジル−２
−トリフルオルメチル−６，８−ジクロル−４−
キノリン−シアノメタン（実施例８）11.4部及び
カリウム三級ブチラート3.5部からの混合物に、
激しく撹拌しながら空気を60℃で導入する。反応
の終了後、氷酢酸3.0部を添加し、反応混合物を
水300容量部で希釈する。沈殿した生成物を吸引
過し、水洗し、そして真空乾燥器中で50℃で乾
燥すると、融点193〜194℃の２−ピリジル−２−
トリフルオルメチル−６，８−ジクロル−４−キ
ノリルケトンが10.8部（理論値の80％）得られ
る。
例 Ｌ 例Ｇと同様に操作し、ただし２−ビリジル−
２，８−ビス−（トリフルオルメチル）−４−キノ
リン−シアノメタンの代わりに、２−ピリジル−
２−トリフルオルメチル−６，８−ジクロル−４
−キノリン−シアノメタン（実施例９）5.0部を
使用すると、同様に仕上げ処理したのち、２−ピ
リジル−２−トリフルオルメチル−６，８−ジク
ロル−４−キノリルケトンが4.25部（理論値の
87.5％）得られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 K0648 （式中R1は水素原子又は塩素原子、R2はトリフ
    ルオルメチル基又は塩素原子、R3はシアノ基又
    はトリフエニルホスホランメチノ基、R4は水素
    原子、R5は２−ピリジル基を意味する）で表わ
    される４−キノリンメタル誘導体。 ２ 次式 K0649 （式中R1及びR2は後記の意味を有し、Ｘは親核
    性の置換可能な基を意味する）で表わされる化合
    物を、次式 K0650 （式中R3，R4及びR5は後記の意味を有する）で
    表わされる化合物と不活性溶剤中で塩基の存在下
    に反応させることを特徴とする、次式 K0651 （式中R1は水素原子又は塩素原子、R2はトリフ
    ルオルメチル基又は塩素原子、R3はシアノ基又
    はトリフエニルホスホランメチノ基、R4は水素
    原子、R5は２−ピリジル基を意味する）で表わ
    される４−キノリンメタン誘導体の製法。
JP56161085A 1980-10-11 1981-10-12 Novel 4-quinoline methane derivative and manufacture Granted JPS5793961A (en)

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