JPH0261954B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0261954B2 JPH0261954B2 JP58086955A JP8695583A JPH0261954B2 JP H0261954 B2 JPH0261954 B2 JP H0261954B2 JP 58086955 A JP58086955 A JP 58086955A JP 8695583 A JP8695583 A JP 8695583A JP H0261954 B2 JPH0261954 B2 JP H0261954B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- lower alkyl
- alkyl group
- substituent
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は下記一般式（）で示される新規なグ
アニジノチアゾール誘導体及びその塩並びにそれ
らの製造方法に関する。 K1212 〔一般式中の記号は下記の意味を有する。 R1は水素原子、炭素数が１〜10個の直鎖又は
分枝状アルキル基、アリル基（CH2＝CHCH2−）
又は置換基として（モノ−若しくはジ−）低級ア
ルキルアミノ基、シクロヘキシル基、フエニル基
若しくはピリジル基を有する低級アルキル基、
R2は水素原子又は低級アルキル基、R3は水素原
子又は置換基として（モノ−若しくはジ−）低級
アルキルアミノ基を有していてもよい低級アルキ
ル基、Hetは式
アニジノチアゾール誘導体及びその塩並びにそれ
らの製造方法に関する。 K1212 〔一般式中の記号は下記の意味を有する。 R1は水素原子、炭素数が１〜10個の直鎖又は
分枝状アルキル基、アリル基（CH2＝CHCH2−）
又は置換基として（モノ−若しくはジ−）低級ア
ルキルアミノ基、シクロヘキシル基、フエニル基
若しくはピリジル基を有する低級アルキル基、
R2は水素原子又は低級アルキル基、R3は水素原
子又は置換基として（モノ−若しくはジ−）低級
アルキルアミノ基を有していてもよい低級アルキ
ル基、Hetは式
【式】で示される基又は式
【式】で示される基、Ｘは酸素原
子、窒素原子、硫黄原子又は、式−CH＝Ｎ−で
示される基、R4は水素原子、ハロゲン原子、置
換基としてシアノ基若しくは（モノ−若しくはジ
−）低級アルキルアミノ基を有していてもよい低
級アルキル基、置換基として低級アルキル基を有
していてもよいカルバモイル基又は低級アルコキ
シカルボニル基。以下同じ〕 本明細書の一般式の基の定義において〓低級〓
なる語は炭素数が１〜５個を有する、直鎖又は分
枝状の炭素鎖を意味する。従つて、上記一般式
（）や後記の一般式において、低級アルキル基
としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブ
チル基、tert−ブチル基、ペンチル基（アミル
基）、イソペルチル基、ネオペンチル基、１−メ
チルブチル基、２−メチルブチル基、１−エチル
プロピル基、２−エチルプロピル基等が、低級ア
ルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等が
挙げられる。 また、炭素数が１〜10の直鎖又は分枝状のアル
キル基としては具体的には上記低級アルキル基の
具体例に加えて、さらにｎ−ヘキシル基、イソヘ
キシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペ
ンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメ
チルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，
３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル
基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチ
ル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメ
チルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピ
ル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、ｎ−
ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチル
ヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチル
ヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１，１−ジ
メチルペンチル基、１，２−ジメチルペンチル
基、１，３−ジメチルペンチル基、１，４−ジメ
チルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、
２，３−ジメチルペンチル基、２，４−ジメチル
ペンチル基、１−エチルペンチル基、２−エチル
ペンチル基、３−エチルペンチル基、１−エチル
−１−メチルブチル基、１−エチル−２−メチル
ブチル基、１−エチル−３−メチルブチル基、２
−エチル−１−メチルブチル基、２−エチル−２
−メチルブチル基、１，１，２−トリメチルブチ
ル基、１，２，２−トリメチルブチル基、１，
２，３−トリメチルブチル基、１−プロピルブチ
ル基、ｎ−オクチル基、６−メチルヘプチル基、
ｎ−ノニル基、７−メチルオクチル基、ｎ−デジ
ル基、８−メチルノニル基等が挙げられる。 また、ハロゲン原子としては具体的にはフツ素
原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。 上記一般式（）で示される本発明の化合物
は、酸付加塩としては、たとえば塩化水素酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸等の鉱酸との塩、
マレイン酸、フマール酸、ピクリン酸等の有機酸
との塩を例示することができる。 本発明によつて提供される化合物（）および
酸付加塩は、ヒスタミンH1及びH2受容体拮抗作
用を有しており、さらに胃粘膜保護（サイトプロ
テクテイブ）作用も認められるので、胃酸分泌抑
制剤等、胃疾患治療剤として有用である。 本発明化合物は、Shay rat 4hr法（Shay等、
ガストロエンテロロジー、第５巻、第43〜61頁、
1945年）により、10〜50mg／Kg以下の投与量で胃
酸分泌を有効に抑制することが確認されている。 以下に本発明化合物の胃酸分泌抑制作用の試験
方法及び結果を示す。 胃酸分泌抑制作用 （試験方法） 体重約200ｇのウイスターラツトを24時間絶食
した後に使用した。 試験化合物を経口又は十二指腸内投与をした１
時間後に、エーテル麻酔下で胃幽門部を結紮し
た。その後給水を中止して４時間後に胃液を採取
した。胃液の酸濃度は自動滴定装置（平沼産業、
COMTITE7）を用い、PH7.0まで滴定に要する。
0.05N NaOHの量から計算した。 酸分泌量（μEq／4hr）は酸濃度（μEq／ml）
と胃液量（ml／4hr）の積で表わし、試験化合物
を投与していないコントロールに対する抑制率
（％）として表わした。 （結果）
示される基、R4は水素原子、ハロゲン原子、置
換基としてシアノ基若しくは（モノ−若しくはジ
−）低級アルキルアミノ基を有していてもよい低
級アルキル基、置換基として低級アルキル基を有
していてもよいカルバモイル基又は低級アルコキ
シカルボニル基。以下同じ〕 本明細書の一般式の基の定義において〓低級〓
なる語は炭素数が１〜５個を有する、直鎖又は分
枝状の炭素鎖を意味する。従つて、上記一般式
（）や後記の一般式において、低級アルキル基
としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブ
チル基、tert−ブチル基、ペンチル基（アミル
基）、イソペルチル基、ネオペンチル基、１−メ
チルブチル基、２−メチルブチル基、１−エチル
プロピル基、２−エチルプロピル基等が、低級ア
ルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等が
挙げられる。 また、炭素数が１〜10の直鎖又は分枝状のアル
キル基としては具体的には上記低級アルキル基の
具体例に加えて、さらにｎ−ヘキシル基、イソヘ
キシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペ
ンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメ
チルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，
３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル
基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチ
ル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメ
チルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピ
ル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、ｎ−
ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチル
ヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチル
ヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１，１−ジ
メチルペンチル基、１，２−ジメチルペンチル
基、１，３−ジメチルペンチル基、１，４−ジメ
チルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、
２，３−ジメチルペンチル基、２，４−ジメチル
ペンチル基、１−エチルペンチル基、２−エチル
ペンチル基、３−エチルペンチル基、１−エチル
−１−メチルブチル基、１−エチル−２−メチル
ブチル基、１−エチル−３−メチルブチル基、２
−エチル−１−メチルブチル基、２−エチル−２
−メチルブチル基、１，１，２−トリメチルブチ
ル基、１，２，２−トリメチルブチル基、１，
２，３−トリメチルブチル基、１−プロピルブチ
ル基、ｎ−オクチル基、６−メチルヘプチル基、
ｎ−ノニル基、７−メチルオクチル基、ｎ−デジ
ル基、８−メチルノニル基等が挙げられる。 また、ハロゲン原子としては具体的にはフツ素
原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。 上記一般式（）で示される本発明の化合物
は、酸付加塩としては、たとえば塩化水素酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸等の鉱酸との塩、
マレイン酸、フマール酸、ピクリン酸等の有機酸
との塩を例示することができる。 本発明によつて提供される化合物（）および
酸付加塩は、ヒスタミンH1及びH2受容体拮抗作
用を有しており、さらに胃粘膜保護（サイトプロ
テクテイブ）作用も認められるので、胃酸分泌抑
制剤等、胃疾患治療剤として有用である。 本発明化合物は、Shay rat 4hr法（Shay等、
ガストロエンテロロジー、第５巻、第43〜61頁、
1945年）により、10〜50mg／Kg以下の投与量で胃
酸分泌を有効に抑制することが確認されている。 以下に本発明化合物の胃酸分泌抑制作用の試験
方法及び結果を示す。 胃酸分泌抑制作用 （試験方法） 体重約200ｇのウイスターラツトを24時間絶食
した後に使用した。 試験化合物を経口又は十二指腸内投与をした１
時間後に、エーテル麻酔下で胃幽門部を結紮し
た。その後給水を中止して４時間後に胃液を採取
した。胃液の酸濃度は自動滴定装置（平沼産業、
COMTITE7）を用い、PH7.0まで滴定に要する。
0.05N NaOHの量から計算した。 酸分泌量（μEq／4hr）は酸濃度（μEq／ml）
と胃液量（ml／4hr）の積で表わし、試験化合物
を投与していないコントロールに対する抑制率
（％）として表わした。 （結果）
【表】
また、ガストロエンテロロジー
（Gastroenterology）第77巻、第433頁（1979年）
による試験法により、ラツトにおける胃粘膜損傷
を30mg／Kg以下で抑制することが確認されてい
る。 尚、本発明化合物の急性毒性（LD50）はラツ
ト経口投与において150mg〜1000mg／Kgの範囲
（実施例37又は38の化合物についてはいずれも150
mg／Kg以上）であつた。 以下に本発明化合物の胃粘膜保護作用の試験方
法及びその結果を示す。 胃粘膜保護作用 体重約200ｇのウイスターラツトを24時間絶食
及び18時間絶水した後に使用した。試験化合物を
経口投与した１時間後に、無水エタノール（１
ml／rat）を経口投与した。その１時間後に胃を
摘出し、腺胃部粘膜の損傷面積を計測し、試験化
合物を投与してないコントロールに対する抑制率
（％）として表わした。
（Gastroenterology）第77巻、第433頁（1979年）
による試験法により、ラツトにおける胃粘膜損傷
を30mg／Kg以下で抑制することが確認されてい
る。 尚、本発明化合物の急性毒性（LD50）はラツ
ト経口投与において150mg〜1000mg／Kgの範囲
（実施例37又は38の化合物についてはいずれも150
mg／Kg以上）であつた。 以下に本発明化合物の胃粘膜保護作用の試験方
法及びその結果を示す。 胃粘膜保護作用 体重約200ｇのウイスターラツトを24時間絶食
及び18時間絶水した後に使用した。試験化合物を
経口投与した１時間後に、無水エタノール（１
ml／rat）を経口投与した。その１時間後に胃を
摘出し、腺胃部粘膜の損傷面積を計測し、試験化
合物を投与してないコントロールに対する抑制率
（％）として表わした。
【表】
一般式（）で示される化合物やその酸付加塩
を主成分として含有する製剤は、任意慣用の製剤
用担体や賦形剤等を用いて任意慣用の方法で調製
される。 投与は経口、非経口のいずれの形態であつても
よい。投与量は症状、投与対象の年令、性別等を
考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、
通常成人１日当り100〜800mgであり、これを１〜
４回に分けて投与するのが好適である。 本発明は上記一般式（）で示される化合物を
製造する方法をも包含する。本発明の目的化合物
は種々の方法により合成することができる。その
代表的な製造方法を以下に例示する。 K1215 〔反応式中、Ｙはハロゲン原子を意味し、具体
的にはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等が挙げ
られる。以下同じ〕 本発明化合物（）は、一般式（）で示され
るアミジノチオウレアと一般式（）で示される
α−ハロゲノケント類とを反応させるHantzsch
のチアゾール合成法によつて製造できる。 反応は、溶媒なしでも進行する。溶媒を用いる
場合の溶媒としては、メタノール、エタノール、
イソプロパノール等のアルコール、クロロホルム
等の有機溶媒や水、あるいはこれらの有機溶媒と
水との混合溶媒を用いるのが有利である。 また、反応は常温でも進行するが、加温下に行
なうのが好適である。反応液の液性は中性乃至塩
基性が好ましい。 K1216 〔反応式中、Ａは式
を主成分として含有する製剤は、任意慣用の製剤
用担体や賦形剤等を用いて任意慣用の方法で調製
される。 投与は経口、非経口のいずれの形態であつても
よい。投与量は症状、投与対象の年令、性別等を
考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、
通常成人１日当り100〜800mgであり、これを１〜
４回に分けて投与するのが好適である。 本発明は上記一般式（）で示される化合物を
製造する方法をも包含する。本発明の目的化合物
は種々の方法により合成することができる。その
代表的な製造方法を以下に例示する。 K1215 〔反応式中、Ｙはハロゲン原子を意味し、具体
的にはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等が挙げ
られる。以下同じ〕 本発明化合物（）は、一般式（）で示され
るアミジノチオウレアと一般式（）で示される
α−ハロゲノケント類とを反応させるHantzsch
のチアゾール合成法によつて製造できる。 反応は、溶媒なしでも進行する。溶媒を用いる
場合の溶媒としては、メタノール、エタノール、
イソプロパノール等のアルコール、クロロホルム
等の有機溶媒や水、あるいはこれらの有機溶媒と
水との混合溶媒を用いるのが有利である。 また、反応は常温でも進行するが、加温下に行
なうのが好適である。反応液の液性は中性乃至塩
基性が好ましい。 K1216 〔反応式中、Ａは式
【式】で示される基
を、R5は低級アルキル基を、R6は水素原子又は
低級アルキル基を意味する。以下同様〕 一般式（ｂ）で示される本発明化合物の置換
又は未置換カルバモイル誘導体は、一般式（
ａ）の低級アルコキシカルボニル誘導体を、一般
式（）で示されるアンモニア又は一級アミンで
アンモノリシスすることによつて製造される。 反応は通常メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等のアルコール、ベンゼン、トルエン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド等の有機溶媒中
で行なわれる。 反応に際して、ナトリウムエトキシド等のアル
カリ金属アルコラート、水素化ナトリウム、ｎ−
ブチルリチウム等の塩基の存在下に実施すること
もできる。 K1218 〔反応式中、R7及びR8は同一又は異つて低級
アルキル基を意味する。以下同様〕 本発明化合物中一般式（ｄ）で示される５−
ジ低級アルキルアミノメチルチアゾール誘導体
は、一般式（ｃ）の活性水素を有するチアゾー
ル誘導体と一般式（）の二級アミン及びホルム
アルデヒド（）とのマンニツヒ反応によつて合
成することができる。 反応は、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、ブタノール等のアルコール、ジオキサ
ン、エーテル、クロロホルム、アセトニトリル、
酢酸等の反応に不活性な有機溶媒や水あるいはこ
れらの混合溶媒中、室温乃至加温下好ましくは加
熱還流下に実施するのが有利である。 K1219 〔反応式中R9は置換基として（モノ−若しく
はジ−）低級アルキルアミノ基を有していてもよ
い低級アルキル基を、Ｂはフラン、チオフエン又
はピロールを意味する。以下同様〕 チアゾール環５位に活性な水素を有せず、４位
の置換基であるフラン、ピロールなどの５員複素
環に活性な水素を有する一般式（ｅ）で示され
る化合物を原料として、製造方法Ｃと同様のマン
ニツヒ反応を適用すると、４位置換基である５員
複素環にジ低級アルキルアミノメチル化した誘導
体（ｆ）が製造される。 反応条件は製造方法Ｃと同様である。 K1220 K1221 〔反応式中、R10は低級アルキル基を意味す
る〕 第１工程 この工程は、一般式（）で示される２−アミ
ノチアゾール誘導体と、一般式（）で示される
イソオチオシアナート類とを反応させて、２−チ
オウエレイドチアゾール誘導体（）を製造する
工程である。 反応はベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、
クロロホルム、ジクロルメタン、アセトン、テト
ラヒドロフラン等の不活性な有機溶媒中、又は、
無溶媒で、化合物（）及び化合物（）とを当
量混合することによつて行われる。用いられる原
料化合物や溶媒は乾燥したものが好ましく、また
反応温度には特に限定はなく、冷却下、室温下あ
るいは加温下に実施される。 第２工程 この工程は第１工程で得られた２−チオウレイ
ドチアゾール誘導体（）を低級アルキルハライ
ド（）と反応させることにより、２−（Ｓ−低
級アルキルイソチオウレイド）チアゾール誘導体
（XI）とする工程である。 この工程の反応は無溶媒でも進行するが、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等のアル
コール、ベンゼン、トルエン、クロロホルムジク
ロルメタン、ジクロルメタン、テトラヒドロフラ
ン、エーテル、ジメチルホルムアミド等の乾燥有
機溶媒中で、室温乃至加温下に実施するのが好適
である。 第３工程 一般式（）の本発明化合物は、第２工程で製
造された２−（Ｓ−低級アルキルイソチオウレイ
ド）チアゾール誘導体（XI）と、一般式（XII）の
アミンとを反応させることによつて合成できる。 反応は通常溶媒中で行なわれ、溶媒としては例
えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール、クロロホルム、エーテル、テト
ラヒドロフラン、アセトン、ベンゼン、トルエン
等が適当である。これらの溶媒は水を含まないも
のが好ましい。 反応温度は特に制限はないが室温乃至加温下で
行なうのがよい。また、反応液の液性は中性乃至
塩基性が好ましい。 このような種々の製造方法によつて製造された
本発明化合物は、遊離の化合物のままあるいは必
要により酸付加塩として単離される。 単離及び精製は、抽出、結晶化、カラムクロマ
トグラフイー、再結晶等当分野において任意慣用
の手段が適用される。 以下に実施例を掲記し、本発明を更に詳細に説
明する。 なお、本発明の原料化合物中には新規な化合物
も含まれており、それらの製造例については参考
例として掲記する。 下記実施例や参考例中、mpは融点、Massはマ
ススペクトルを、NMRは核磁気共鳴スペクトル
をそれぞれ意味する。 実施例 １ ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−（２−
フリル）チアゾール・臭化水素酸塩 K1222 アミジノチオウレア4.2ｇ及び２−ブロモ−１−
（２−フリル）−１−エタノン6.7ｇをエタノール
20ml中で30分間加熱還流したのち溶媒を減圧濃縮
し、生じた結晶を取し、エタノールにて再結晶
すると融点230〜231℃を示す目的物7.0ｇが得ら
れる。 元素分析値（C8H9N4OSBrとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 33.23 3.14 19.38 実測値(%) 33.43 3.02 19.48 Mass ｍ／ｚ 208（M+）、191，166 以下同様にして実施例２以下の化合物を合成し
た。 実施例 ２ ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−（２−
チエニル）チアゾール・臭化水素酸塩 K1223 元素分析値（C8H9N4S2Br・H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 29.73 3.43 17.33 実測値(%) 29.76 3.32 17.44 mp 243〜246℃ Mass ｍ／ｚ 224（M+）、207，182 実施例 ３ ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−（３−
チエニル）チアゾール・臭化水素酸塩 K1224 元素分析値（C8H9N4S2Brとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 31.48 2.97 18.36 実測値(%) 31.36 2.78 18.39 mp 237〜239℃ Mass ｍ／ｚ 224（M+）、207，182 実施例 ４ ４−（２−ベンゾフラニル）−２−〔（ジアミノメ
チレン）アミノ〕チアゾール・臭化水素酸塩 K1225 元素分析値（C12H11N4OSBrとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 42.49 3.27 16.52 実測値(%) 42.63 3.07 16.63 mp＞300℃ Mass ｍ／ｚ 258（M+）、241，216 実施例 ５ ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−（２−
フリル）−５−メチルチアゾール・臭化水素酸塩 K1226 元素分析値（C9H11N4OSBrとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 35.66 3.66 18.48 実測値(%) 35.50 3.47 18.45 mp 260〜262℃ Mass ｍ／ｚ 222（M+）、205，180 実施例 ６ ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−５−メチ
ル−４−（２−チエニル）チアゾール・臭化水素
酸塩 K1227 元素分析値（C9H11N4S2Brとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 33.86 3.47 17.55 実測値(%) 33.77 3.51 17.77 mp 241〜242℃ Mass ｍ／ｚ 238（M+）、221，196 実施例 ７ ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−（５−
メチル−２−チエニル）チアゾール・臭化水素酸
塩 K1228 元素分析値（C9H11N4S2Brとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 33.86 3.47 17.55 実測値(%) 33.66 3.31 17.56 mp 258〜259℃（dec） Mass ｍ／ｚ 238（M+）、221，196 実施例 ８ ４−（５−ブロモ−２−チエニル）−２−〔（ジア
ミノメチレン）アミノ〕チアゾール・臭化水素酸
塩 K1229 元素分析値（C8H8N4S2Br2として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 25.02 2.10 14.59 実測値(%) 24.82 1.92 14.85 mp 266〜267℃ Mass ｍ／ｚ 302（M+）、285，260 実施例 ９ メチル５−〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕
−４−チアゾリル〕−２−フロエート・臭化水素
酸塩 K1230 元素分析値（C10H11N4O3SBr・H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 32.89 3.59 15.34 実測値(%) 32.88 3.42 15.41 mp 220〜221℃ Mass ｍ／ｚ 266（M+）、249，224 実施例 10 ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−（２−
ピロリル）チアゾール・塩酸塩 K1231 mp 216〜218℃（dec） NMR（DMSO−d6）、δ 6.10（ｍ、1H）、6.56
（ｍ、1H）6.84（ｍ、1H）、7.24（ｓ、1H）
8.36（bs、4H） Mass ｍ／ｚ 207（M+）、190，165、123 実施例 11 ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−（２−
ピリジル）チアゾール・２臭化水素酸塩 K1232 元素分析値（C9H11N5SBr2として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 28.37 2.91 18.38 実測値(%) 28.31 2.80 18.54 mp 288〜292℃（dec） 実施例 12 ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−（３−
ピリジル）チアゾール・２臭化水素酸塩 K1233 元素分析値（C9H11N5SBr2・H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 27.09 3.28 17.55 実測値(%) 27.03 3.16 17.73 mp 290〜300℃ 実施例 13 ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−（４−
ピリジル）チアゾール・２臭化水素酸塩 K1234 mp＞300℃ NMR（DMSO−d6）δ 8.64（ｄ、2H）、8.72
（ｓ、1H）8.98（ｄ、2H） Mass ｍ／ｚ 219（M+）、202 実施例 14 ５−〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−
チアゾリル〕チオフエン−２−アセトニトリル・
臭化水素酸塩 K1235 mp 257〜258℃（dec） NMR（DMSO−d6）、δ 4.36（ｓ、2H）、7.08
（ｄ、1H）、7.54（ｄ、1H）、7.62（ｓ、
1H）、7.28（bs、4H） Mass ｍ／ｚ 263（M+）、246，221 元素分析値（C10H10N5S2Brとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 34.89 2.93 20.34 18.63 実測値(%) 35.04 2.86 20.32 18.57 Br 計算値(%) 23.21 実測値(%) 23.17 実施例 15 ５−〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−
チアゾリル〕２−フラミド K1236 メチル５−〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕
−４−チアゾリル〕−２−フロエート臭化水素酸
塩1.0ｇをメタノール30ml、アンモニア水40ml中
で８時間加熱還流したのち、溶媒を減圧濃縮し析
出する結晶をメタノール−酢酸エチルにて再結晶
すると融点267〜268℃を示す目的物0.6ｇが得ら
れる。 元素分析値（C9H9N5O2Sとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 43.02 3.61 27.87 実測値(%) 43.27 3.50 27.85 Mass ｍ／ｚ 251（M+）、234，209 同様にして次の化合物の合成を行つた。 実施例 16 ５−〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−
チアゾリル〕−Ｎ−メチル−フラン−２−カルボ
キサミド K1237 mp 228〜229℃ 元素分析値（C10H11N5O2Sとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 45.28 4.18 26.40 実測値(%) 45.21 4.20 26.24 Mass ｍ／ｚ 265（M+）、248 実施例 17 ５−〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−
チアゾリル〕−Ｎ−プロピル−フラン−２−カル
ボキサミド K1238 mp 263〜265℃ 元素分析値（C12H15N5O2Sとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 49.13 5.15 23.87 実測値(%) 48.99 5.33 23.81 Mass ｍ／ｚ 293（M+）、276，251，234 実施例 18 ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−５−（ジメ
チルアミノメチル）−４−（２−フリル）チアゾー
ル・１塩酸・１臭化水素酸塩 K1239 ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−（２−
フリル）チアゾール臭化水素酸塩3.0ｇ、ジメチ
ルアミン塩酸塩1.26ｇ、パラホルムアルデヒド
0.47ｇをエタノール30ml中で18時間加熱還流し、
ジメチルアミン塩酸塩1.26ｇおよびパラホルムア
ルデヒド0.47ｇを加えて更に８時間加熱還流後、
溶媒を減圧濃縮し、得られる結晶をエタノール−
酢酸エチルにて再結晶すると融点167〜169℃を示
す目的物3.0ｇが得られる。 元素分析値（C11H17N5OSClBrとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 32.97 4.78 17.48 実測値(%) 33.37 4.92 17.68 NMR（DMSO−d6）、δ 2.79（ｓ、6H）、4.77
（ｓ、2H）、6.68（ｍ、1H）、7.28（dd、
1H）、7.85（ｍ、1H）、8.34（bs、4H） Mass ｍ／ｚ 265（M+）、221，204 同様にして次の化合物の合成を行つた。 実施例 19 ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−５−（ジメ
チルアミノメチル）−４−（２−チエニル）チアゾ
ール・１塩酸・１臭化水素酸塩 K1240 mp 203〜206℃（dec） NMR（DMSO−d6）、δ 2.76（ｓ、6H）、4.70
（ｓ、2H）、7.20（dd、1H）、7.74（ｍ、
2H）、8.36（bs、4H） Mass ｍ／ｚ 281（M+）、237，220，195 実施例 20 ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−５−（ジメ
チルアミノメチル）−４−（３−チエニル）チアゾ
ール・１塩酸・１臭化水素酸塩 K1241 mp 188〜189℃ NMR（DMSO−d6）、δ 2.71（ｓ、6H）、4.62
（ｓ、2H）、7.50〜7.80（ｍ、2H）、8.08
（ｍ、1H）8.28（bs、4H） Mass ｍ／ｚ 281（M+）、237，220，195 実施例 21 ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−（５−
ジメチルアミノメチル−２−フリル）−５−メチ
ルチアゾール・１塩酸・１臭化水素酸塩 K1242 mp 237〜239℃ NMR（DMSO−d6）、δ 2.64（ｓ、3H）、2.74
（ｓ、6H）、4.46（ｓ、2H）、6.86（ｄ、
1H）、7.06（ｄ、1H）、8.33（ds、4H） Mass ｍ／ｚ 279（M+）、262，235，218 参考例 １ ２−（３−メチルチオウレイド）−４−（２−ピ
リジル）チアゾール K1243 ２−アミノ−４−（２−ピリジル）チアゾール
3.0ｇとメチルイソチオシアナート1.36ｇをジメ
チルホルムアミド30ml中で20時間100℃に加熱し
たのち、溶媒を減圧留去し残渣をエタノールにて
洗うと融点210〜213℃を示す目的物3.35ｇが得ら
れる。 NMR（DMSO−d6）、δ 3.08（ｄ、3H）、7.20〜
7.50（ｍ、1H）、7.68（ｓ、1H）、7.70〜8.10
（ｍ、2H）、8.50〜8.70（ｍ、1H） Mass ｍ／ｚ 250（M+）、219，217、177 同様にして次の化合物の合成を行つた。 参考例 ２ ２−（３−アリルチオウレイド）−４−（２−ピ
リジル）チアゾール K1244 mp 186〜188℃ NMR（DMSO−d6）、δ 4.25（ｍ、2H）、5.00〜
5.50（ｍ、2H）、5.70〜6.30（ｍ、1H）、7.20
〜7.50（ｍ、1H）、7.71（ｓ、1H）、7.80〜
8.10（ｍ、2H）、8.50〜8.70（ｍ、1H） Mass ｍ／ｚ 276（M+）、261，220 参考例 ３ ２−（２，３−ジメチルイソチオウレイド）−４
−（２−ピリジル）チアゾール K1245 ２−（３−メチルチオウレイド）−４−（２−ピ
リジル）チアゾール3.3ｇをメタノール100ml中で
ヨードメチル2.8ｇと２時間加熱還流したのち、
溶媒を減圧濃縮すると融点191〜193℃を示す目的
物4.7ｇが得られる。 Mass ｍ／ｚ 264（M+）、217 同様にして次の化合物が得られた。 参考例 ４ ２−（３−アリル−２−メチルイソチオウレイ
ド）−４−（２−ピリジル）チアゾール K1246 mp 174〜176℃ Mass ｍ／ｚ 290（M+）、243 実施例 22 １−メチル−３−〔２−（２−ピリジル）エチ
ル〕−２−〔４−（２−ピリジル）−２−チアゾリ
ル〕グアニジン・３塩酸塩 K1247 ２−（２，３−ジメチルイソチオウレイド）−４
−（２−ピリジル）チアゾール・ヨウ化水素酸塩
1.0ｇと２−（２−アミノエチル）ピリジン3.1ｇ
をエタノール30ml中で48時間加熱還流したのち溶
媒を減圧留去し残渣をクロロホルム−メタノール
混合溶媒を展開溶媒としてシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで精製し、塩酸塩としてエタノー
ル酢酸エチルで再結晶すると融点218〜222℃を示
す目的物0.8ｇが得られる。 NMR（D2O）、δ 3.12（ｓ、3H）、3.52（ｔ、
2H）、4.07（ｔ、2H）、7.70〜8.20（ｍ、
3H）、8.38（ｓ、1H）、8.40〜8.80（ｍ、5H） 元素分析値（C17H21N6SCl3として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 45.60 4.73 18.77 7.16 実測値(%) 45.74 4.78 18.67 7.25 Cl 計算値(%) 23.75 実測値(%) 23.52 Mass ｍ／ｚ 338（M+）、305 同様にして次の化合物の合成を行つた。 実施例 23 １−メチル−３−フエネチル−２−〔４−（２−
ピリジル）−２−チアゾリル〕グアニジン K1248 mp 161〜162℃ NMR（DMSO−d6）、δ 2.80（ｄ、3H）、2.90
（ｔ、2H）、3.52（ｍ、2H）、7.10（ｍ、
6H）、7.40（ｓ、1H）、7.50〜7.90（ｍ、
2H）、8.50（ｍ、1H） Mass ｍ／ｚ 337（M+）、304 元素分析値（C8H19N5S・１／５H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 63.39 5.73 20.53 9.40 実測値(%) 63.23 5.51 20.51 9.51 実施例 24 １−イソプチル−３−メチル−２−〔４−（２−
ピリジル）−２−チアゾリル〕グアニジン K1249 mp 165〜166℃ NMR（DMSO−d6）δ 0.97（ｄ、6H）、1.60〜
2.10（ｍ、1H）、2.78（ｄ、3H）、3.08（ｍ、
2H）、7.25（ｑ、1H）、7.40（ｓ、1H）、7.70
〜7.90（ｍ、2H）、8.54（ｍ、1H）、 Mass ｍ／ｚ 289（M+）、256，246 実施例 25 １−メチル−３−（２−ピリジルメチル）−２
〔４−（２−ピリジル）−２−チアゾリル〕グアニ
ジン K1250 mp 148〜149℃ NMR（DMSO−d6）δ 2.90（ｄ、3H）、4.63
（ｄ、2H）、7.20〜7.40（ｍ、3H）、7.44
（ｓ、1H）、7.70〜8.00（ｍ、2H）、8.00〜
8.20（ｍ、1H）、8.59（ｍ、2H） Mass ｍ／ｚ 324（M+）、293 元素分析値（C16H16N6Sとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 59.24 4.97 25.91 実測値(%) 59.15 4.81 25.83 実施例 26 １−アリル−３−メチル−２−〔４−（２−ピリ
ジル）−２−チアゾリル〕グアニジン・２塩酸塩 K1251 mp 148〜151℃ NMR（D2S）δ 3.10（ｓ、3H）、4.15（ｍ、2H）、
5.20〜5.50（ｍ、2H）、5.80〜6.20（ｍ、
1H）、7.80〜8.00（ｍ、1H）、8.28（ｓ、
1H）、8.30〜8.80（ｍ、3H） Mass ｍ／ｚ 273（M+）、258，240 参考例 ５ Ｎ−メチル−５−〔２−（Ｓ−メチルイソチオウ
レイド）４−チアゾリル〕フラン−２−カルボキ
サミド・ヨウ化水素酸塩 K1252 １ メチル フロエート118.7ｇ及び酢酸無水物
240ｇの混合液に85％リン酸11.5ｇを加え130〜
140℃にて１昼夜撹拌する。室温まで冷却後、
氷水500ｇにあけ、メチレンクロリド（400ml×
３）にて抽出する。有機層を飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液（500ml×２）にて洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残
留油状物を蒸留することにより、メチル ５−
アセチル−フロエート23ｇを得た。 K1253 b.p.85〜95℃／５mmHg 1HNMR（CDCl3）δ 2.55（ｓ、3H） 3.92（ｓ、3H） 7.18（ｓ又はｍ、2H） ２ メチル ５−アセチルフロエート16.8ｇを乾
燥塩化メチレン200mlに溶解し、触媒量の臭化
水素−酢酸溶液を加える。氷水で冷却しなが
ら、臭素16ｇをゆつくり滴下する。20分間撹拌
を続けた後、冷水150ml、塩化メチレン100mlを
加える。有機層を分離し、水で洗浄し（PH＝６
〜７になるまで）、乾燥後、溶媒を留去する。
得られた白黄色固体を乾燥エタノール200mlに
溶解し、チオウレア（細かくつぶす）7.0ｇを
加え、２時間還流する。冷却後析出沈殿物を
取し、炭酸カリウム14ｇを溶かした水溶液200
mlに加え撹拌する。この溶液を酢酸エチル
（200ml×３）で抽出し、溶媒を留去後、再結晶
（水−エタノール）することによつて、メチル
５−（２−アミノ−４−チアゾリル）−フロエ
ート14ｇを得た。 K1254 mp 187〜189℃／EtOH−H2O Mass ｍ／ｚ 208（M+）1 HNMR（DMSO−d6）δ 3.80（ｓ、3H）、6.68
（ｄ、1H）、6.98（ｓ、1H）、7.30（ｄ、2H） ３ メチル ５−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−フロエート14.0ｇを乾燥アセトン300mlに溶
解し、ベンゾイルチオイソシアナート11.7ｇを
加え３時間還流する。冷却後、析出結晶を取
し、メチルアミン30％メタノール溶液250mlに
加え、室温で１日撹拌する。濃縮後、析出結晶
を温エタノールで洗浄することにより、Ｎ−メ
チル−５−〔２−チオウレイド−４−チアゾリ
ル〕フラン−２−カルボキサミド15.5ｇを得
た。 K1255 mp 258〜261℃ Mass ｍ／ｚ 282（M+）1 HNMR（DMSO−d6）δ 2.76（ｄ、3H）、6.74
（ｄ、1H）、7.08（ｄ、1H）、7.44（ｓ、1H） ４ Ｎ−メチル−５−〔２−チオウレイド−４−
チアゾリル〕フラン−２−カルボキサミド14.4
ｇを乾燥ジメチル ホルムアミド500mlに溶解
し、ヨウ化メチル14.5ｇを加え、１時間還流す
る。冷却後、クロロホルムを加えることにより
析出する結晶を取、乾燥し、Ｎ−メチル−５
−〔２−（Ｓ−メチル イソチオウレイド）−４
−チアゾリル〕フラン−２−カルボキサミド・
ヨウ化水素酸塩19.1ｇを得た。 K1256 mp 245〜249℃ Mass ｍ／ｚ 296（M+）1 HNMR（DMSO−d6）δ 2.62（ｓ、3H）、2.70
〜2.94（ｍ、3H）、7.04（ｄ、1H）、7.14
（ｄ、1H）、7.66（ｓ、1H） 実施例 27 ２−〔４−〔５−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２
−フリル〕−２−チアゾリル〕−１−プロピルグア
ニジン・マレイン酸塩 K1257 Ｎ−メチル−５−〔２−（Ｓ−メチル−イソチオ
ウレイド）−４−チアゾリル〕フラン−２−カル
ボキサミド・ヨウ化水素酸塩1.0ｇを乾燥エタノ
ール30mlに加える。この懸濁液にｎ−プロピルア
ミン5.1ｇを加え、室温で１日、還流下で１日撹
拌する。冷却後、溶媒を留去し残留物をカラムク
ロマト（シリカゲル、クロロホルム−メタノー
ル）で製精したのち、エタノール30mlに溶解す
る。これに、当量のマレイン酸−アセトン溶液を
加え、析出する結晶を取することによつて目的
物1.0ｇを得た。 mp 229〜231℃／エタノール−アセトン Mass ｍ／ｚ 307（M+） 元素分析値（C13H17N5O2S・C4H4O4として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 48.22 5.00 16.54 7.57 実測値(%) 47.98 4.98 16.30 7.40 同様にして以下の化合物を得た。 実施例 28 ２−〔４−〔５−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２
−フリル〕−２−チアゾリル〕−１−〔２−（２−ピ
リジル）エチル〕グアニジン・４／３マレイン酸塩。 K1258 mp 195〜196.5℃／メタノール−エタノール Mass ｍ／ｚ 370（M+） 元素分析値（C17H18N6O2S・４／３（C4H4O4）と して） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 51.08 4.48 16.00 6.11 実測値(%) 51.00 4.53 16.24 6.03 実施例 29 １−シクロヘキシルメチル−２−〔４−〔５−
（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−フリル〕−２−
チアゾリル〕グアニジン・マレイン酸塩。 K1259 mp 241〜243℃／エタノール−アセトン Mass ｍ／ｚ 361（M+） 元素分析値（C17H23N5O2S・C4H4O4として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 52.82 5.70 14.67 6.71 実測値(%) 52.58 5.72 14.57 6.59 実施例 30 １−ヘキシル−２−〔４−〔５−（Ｎ−メチルカ
ルバモイル）−２−フリル〕−２−チアゾリル〕グ
アニジン・マレイン酸塩。 K1260 mp 216〜218℃／エタノール−アセトン Mass ｍ／ｚ 349（M+） 元素分析値（C16H23N5O2S・C4H4O4として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 51.60 5.85 15.04 6.89 実測値(%) 51.60 5.93 15.09 6.70 実施例 31 ２−〔４−〔５−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２
−フリル〕−２−チアゾリル〕−１−フエネチルグ
アニジン・マレイン酸塩。 K1261 mp 220〜222℃／エタノール−アセトン Mass ｍ／ｚ 369（M+） 元素分析値（C18H19N5O2S・C4H4O4として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 54.43 4.77 14.42 6.60 実測値(%) 54.59 4.67 14.59 6.68 実施例 32 １−（２−ジメチルアミノエチル）−２−〔４−
〔５−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−フリル〕−
２−チアゾリル〕グアニジン・ヨウ化水素酸塩。 K1262 mp 235〜236.5℃／メタノール−エタノール Mass ｍ／ｚ 336（M+） 元素分析値（C14H20N6O2S・HIとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 36.21 4.56 18.10 6.90 実測値(%) 36.39 4.60 18.37 6.83 Ｉ 計算値(%) 27.33 実測値(%) 27.16 実施例 33 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−〔４
−〔５−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−フリル〕
−２−チアゾリル〕グアニジン・ヨウ化水素酸
塩。 K1263 mp 190〜191.5℃／メタノール−エタノール−酢
酸エチル Mass ｍ／ｚ 350（M+） 元素分析値（C15H22N6O2S・HIとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 37.66 4.85 17.57 6.70 実測値(%) 37.70 4.88 17.82 6.73 Ｉ 計算値(%) 26.53 実測値(%) 26.63 実施例 34 ２−〔４−〔５−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２
−フリル〕−２−チアゾリル〕−１−ペンチルグア
ニジン・マレイン酸塩。 K1264 mp 227〜229℃／エタノール−アセトン Mass ｍ／ｚ 335（M+） 元素分析値（C15H21N5O2S・C4H4O4として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 50.55 5.58 15.51 7.10 実測値(%) 50.38 5.50 15.42 6.96 実施例 35 １−ブチル−２−〔４−〔５−（Ｎ−メチルカル
バモイル）−２−フリル〕−２−チアゾリル〕グア
ニジン・マレイン酸塩。 K1265 mp 230〜232℃／エタノール−アセトン Mass ｍ／ｚ 321（M+） 元素分析値（C14H19N5O2S・C4H4O4として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 49.42 5.30 16.01 7.33 実測値(%) 49.29 5.24 15.90 7.05 実施例 36 １−イソブチル−２−〔４−〔５−（Ｎ−メチル
カルバモイル）−２−フリル〕−２−チアゾリル〕
グアニジン・マレイン酸塩 K1266 mp 232〜234℃／アセトン Mass ｍ／ｚ 321（M+） 元素分析値（C14H19N5O2S・C4H4O4・１／２H2O として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 48.42 5.42 15.69 7.18 実測値(%) 48.71 5.02 15.63 7.10 実施例 37 １−イソプロピル−２−〔４−〔５−（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）−２−フリル〕−２−チアゾリ
ル〕グアニジン・マレイン酸塩 K1267 mp 245℃（dec）／アセトン Mass ｍ／ｚ 307（M+） 元素分析値（C13H17N5O2S・C4H4O4・１／２H2O として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 47.22 5.13 16.19 7.41 実測値(%) 47.21 4.79 16.17 7.47 実施例 38 １−エチル−２−〔４−〔５−（Ｎ−メチルカル
バモイル）−２−フリル〕−２−チアゾリル〕グア
ニジン・マレイン酸塩 K1268 mp 213〜215℃／エタノール−アセトン Mass ｍ／ｚ 293（M+） 元素分析値（C12H15N5O2S・C4H4O4・１／２H2O として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 45.93 4.82 16.74 7.66 実測値(%) 45.82 4.65 16.57 7.62 実施例 39 １−メチル−２−〔４−〔５−（Ｎ−メチルカル
バモイル）−２−チアゾリル〕グアニジン・マレ
イン酸塩 K1269 mp 220〜222℃／アセトン Mass ｍ／ｚ 279（M+） 元素分析値（C11H13N5O2S・C4H4O4・１／２H2O として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 44.55 4.49 17.32 7.93 実測値(%) 44.71 4.14 17.31 8.13
低級アルキル基を意味する。以下同様〕 一般式（ｂ）で示される本発明化合物の置換
又は未置換カルバモイル誘導体は、一般式（
ａ）の低級アルコキシカルボニル誘導体を、一般
式（）で示されるアンモニア又は一級アミンで
アンモノリシスすることによつて製造される。 反応は通常メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等のアルコール、ベンゼン、トルエン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド等の有機溶媒中
で行なわれる。 反応に際して、ナトリウムエトキシド等のアル
カリ金属アルコラート、水素化ナトリウム、ｎ−
ブチルリチウム等の塩基の存在下に実施すること
もできる。 K1218 〔反応式中、R7及びR8は同一又は異つて低級
アルキル基を意味する。以下同様〕 本発明化合物中一般式（ｄ）で示される５−
ジ低級アルキルアミノメチルチアゾール誘導体
は、一般式（ｃ）の活性水素を有するチアゾー
ル誘導体と一般式（）の二級アミン及びホルム
アルデヒド（）とのマンニツヒ反応によつて合
成することができる。 反応は、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、ブタノール等のアルコール、ジオキサ
ン、エーテル、クロロホルム、アセトニトリル、
酢酸等の反応に不活性な有機溶媒や水あるいはこ
れらの混合溶媒中、室温乃至加温下好ましくは加
熱還流下に実施するのが有利である。 K1219 〔反応式中R9は置換基として（モノ−若しく
はジ−）低級アルキルアミノ基を有していてもよ
い低級アルキル基を、Ｂはフラン、チオフエン又
はピロールを意味する。以下同様〕 チアゾール環５位に活性な水素を有せず、４位
の置換基であるフラン、ピロールなどの５員複素
環に活性な水素を有する一般式（ｅ）で示され
る化合物を原料として、製造方法Ｃと同様のマン
ニツヒ反応を適用すると、４位置換基である５員
複素環にジ低級アルキルアミノメチル化した誘導
体（ｆ）が製造される。 反応条件は製造方法Ｃと同様である。 K1220 K1221 〔反応式中、R10は低級アルキル基を意味す
る〕 第１工程 この工程は、一般式（）で示される２−アミ
ノチアゾール誘導体と、一般式（）で示される
イソオチオシアナート類とを反応させて、２−チ
オウエレイドチアゾール誘導体（）を製造する
工程である。 反応はベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、
クロロホルム、ジクロルメタン、アセトン、テト
ラヒドロフラン等の不活性な有機溶媒中、又は、
無溶媒で、化合物（）及び化合物（）とを当
量混合することによつて行われる。用いられる原
料化合物や溶媒は乾燥したものが好ましく、また
反応温度には特に限定はなく、冷却下、室温下あ
るいは加温下に実施される。 第２工程 この工程は第１工程で得られた２−チオウレイ
ドチアゾール誘導体（）を低級アルキルハライ
ド（）と反応させることにより、２−（Ｓ−低
級アルキルイソチオウレイド）チアゾール誘導体
（XI）とする工程である。 この工程の反応は無溶媒でも進行するが、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等のアル
コール、ベンゼン、トルエン、クロロホルムジク
ロルメタン、ジクロルメタン、テトラヒドロフラ
ン、エーテル、ジメチルホルムアミド等の乾燥有
機溶媒中で、室温乃至加温下に実施するのが好適
である。 第３工程 一般式（）の本発明化合物は、第２工程で製
造された２−（Ｓ−低級アルキルイソチオウレイ
ド）チアゾール誘導体（XI）と、一般式（XII）の
アミンとを反応させることによつて合成できる。 反応は通常溶媒中で行なわれ、溶媒としては例
えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール、クロロホルム、エーテル、テト
ラヒドロフラン、アセトン、ベンゼン、トルエン
等が適当である。これらの溶媒は水を含まないも
のが好ましい。 反応温度は特に制限はないが室温乃至加温下で
行なうのがよい。また、反応液の液性は中性乃至
塩基性が好ましい。 このような種々の製造方法によつて製造された
本発明化合物は、遊離の化合物のままあるいは必
要により酸付加塩として単離される。 単離及び精製は、抽出、結晶化、カラムクロマ
トグラフイー、再結晶等当分野において任意慣用
の手段が適用される。 以下に実施例を掲記し、本発明を更に詳細に説
明する。 なお、本発明の原料化合物中には新規な化合物
も含まれており、それらの製造例については参考
例として掲記する。 下記実施例や参考例中、mpは融点、Massはマ
ススペクトルを、NMRは核磁気共鳴スペクトル
をそれぞれ意味する。 実施例 １ ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−（２−
フリル）チアゾール・臭化水素酸塩 K1222 アミジノチオウレア4.2ｇ及び２−ブロモ−１−
（２−フリル）−１−エタノン6.7ｇをエタノール
20ml中で30分間加熱還流したのち溶媒を減圧濃縮
し、生じた結晶を取し、エタノールにて再結晶
すると融点230〜231℃を示す目的物7.0ｇが得ら
れる。 元素分析値（C8H9N4OSBrとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 33.23 3.14 19.38 実測値(%) 33.43 3.02 19.48 Mass ｍ／ｚ 208（M+）、191，166 以下同様にして実施例２以下の化合物を合成し
た。 実施例 ２ ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−（２−
チエニル）チアゾール・臭化水素酸塩 K1223 元素分析値（C8H9N4S2Br・H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 29.73 3.43 17.33 実測値(%) 29.76 3.32 17.44 mp 243〜246℃ Mass ｍ／ｚ 224（M+）、207，182 実施例 ３ ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−（３−
チエニル）チアゾール・臭化水素酸塩 K1224 元素分析値（C8H9N4S2Brとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 31.48 2.97 18.36 実測値(%) 31.36 2.78 18.39 mp 237〜239℃ Mass ｍ／ｚ 224（M+）、207，182 実施例 ４ ４−（２−ベンゾフラニル）−２−〔（ジアミノメ
チレン）アミノ〕チアゾール・臭化水素酸塩 K1225 元素分析値（C12H11N4OSBrとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 42.49 3.27 16.52 実測値(%) 42.63 3.07 16.63 mp＞300℃ Mass ｍ／ｚ 258（M+）、241，216 実施例 ５ ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−（２−
フリル）−５−メチルチアゾール・臭化水素酸塩 K1226 元素分析値（C9H11N4OSBrとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 35.66 3.66 18.48 実測値(%) 35.50 3.47 18.45 mp 260〜262℃ Mass ｍ／ｚ 222（M+）、205，180 実施例 ６ ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−５−メチ
ル−４−（２−チエニル）チアゾール・臭化水素
酸塩 K1227 元素分析値（C9H11N4S2Brとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 33.86 3.47 17.55 実測値(%) 33.77 3.51 17.77 mp 241〜242℃ Mass ｍ／ｚ 238（M+）、221，196 実施例 ７ ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−（５−
メチル−２−チエニル）チアゾール・臭化水素酸
塩 K1228 元素分析値（C9H11N4S2Brとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 33.86 3.47 17.55 実測値(%) 33.66 3.31 17.56 mp 258〜259℃（dec） Mass ｍ／ｚ 238（M+）、221，196 実施例 ８ ４−（５−ブロモ−２−チエニル）−２−〔（ジア
ミノメチレン）アミノ〕チアゾール・臭化水素酸
塩 K1229 元素分析値（C8H8N4S2Br2として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 25.02 2.10 14.59 実測値(%) 24.82 1.92 14.85 mp 266〜267℃ Mass ｍ／ｚ 302（M+）、285，260 実施例 ９ メチル５−〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕
−４−チアゾリル〕−２−フロエート・臭化水素
酸塩 K1230 元素分析値（C10H11N4O3SBr・H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 32.89 3.59 15.34 実測値(%) 32.88 3.42 15.41 mp 220〜221℃ Mass ｍ／ｚ 266（M+）、249，224 実施例 10 ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−（２−
ピロリル）チアゾール・塩酸塩 K1231 mp 216〜218℃（dec） NMR（DMSO−d6）、δ 6.10（ｍ、1H）、6.56
（ｍ、1H）6.84（ｍ、1H）、7.24（ｓ、1H）
8.36（bs、4H） Mass ｍ／ｚ 207（M+）、190，165、123 実施例 11 ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−（２−
ピリジル）チアゾール・２臭化水素酸塩 K1232 元素分析値（C9H11N5SBr2として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 28.37 2.91 18.38 実測値(%) 28.31 2.80 18.54 mp 288〜292℃（dec） 実施例 12 ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−（３−
ピリジル）チアゾール・２臭化水素酸塩 K1233 元素分析値（C9H11N5SBr2・H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 27.09 3.28 17.55 実測値(%) 27.03 3.16 17.73 mp 290〜300℃ 実施例 13 ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−（４−
ピリジル）チアゾール・２臭化水素酸塩 K1234 mp＞300℃ NMR（DMSO−d6）δ 8.64（ｄ、2H）、8.72
（ｓ、1H）8.98（ｄ、2H） Mass ｍ／ｚ 219（M+）、202 実施例 14 ５−〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−
チアゾリル〕チオフエン−２−アセトニトリル・
臭化水素酸塩 K1235 mp 257〜258℃（dec） NMR（DMSO−d6）、δ 4.36（ｓ、2H）、7.08
（ｄ、1H）、7.54（ｄ、1H）、7.62（ｓ、
1H）、7.28（bs、4H） Mass ｍ／ｚ 263（M+）、246，221 元素分析値（C10H10N5S2Brとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 34.89 2.93 20.34 18.63 実測値(%) 35.04 2.86 20.32 18.57 Br 計算値(%) 23.21 実測値(%) 23.17 実施例 15 ５−〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−
チアゾリル〕２−フラミド K1236 メチル５−〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕
−４−チアゾリル〕−２−フロエート臭化水素酸
塩1.0ｇをメタノール30ml、アンモニア水40ml中
で８時間加熱還流したのち、溶媒を減圧濃縮し析
出する結晶をメタノール−酢酸エチルにて再結晶
すると融点267〜268℃を示す目的物0.6ｇが得ら
れる。 元素分析値（C9H9N5O2Sとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 43.02 3.61 27.87 実測値(%) 43.27 3.50 27.85 Mass ｍ／ｚ 251（M+）、234，209 同様にして次の化合物の合成を行つた。 実施例 16 ５−〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−
チアゾリル〕−Ｎ−メチル−フラン−２−カルボ
キサミド K1237 mp 228〜229℃ 元素分析値（C10H11N5O2Sとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 45.28 4.18 26.40 実測値(%) 45.21 4.20 26.24 Mass ｍ／ｚ 265（M+）、248 実施例 17 ５−〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−
チアゾリル〕−Ｎ−プロピル−フラン−２−カル
ボキサミド K1238 mp 263〜265℃ 元素分析値（C12H15N5O2Sとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 49.13 5.15 23.87 実測値(%) 48.99 5.33 23.81 Mass ｍ／ｚ 293（M+）、276，251，234 実施例 18 ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−５−（ジメ
チルアミノメチル）−４−（２−フリル）チアゾー
ル・１塩酸・１臭化水素酸塩 K1239 ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−（２−
フリル）チアゾール臭化水素酸塩3.0ｇ、ジメチ
ルアミン塩酸塩1.26ｇ、パラホルムアルデヒド
0.47ｇをエタノール30ml中で18時間加熱還流し、
ジメチルアミン塩酸塩1.26ｇおよびパラホルムア
ルデヒド0.47ｇを加えて更に８時間加熱還流後、
溶媒を減圧濃縮し、得られる結晶をエタノール−
酢酸エチルにて再結晶すると融点167〜169℃を示
す目的物3.0ｇが得られる。 元素分析値（C11H17N5OSClBrとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 32.97 4.78 17.48 実測値(%) 33.37 4.92 17.68 NMR（DMSO−d6）、δ 2.79（ｓ、6H）、4.77
（ｓ、2H）、6.68（ｍ、1H）、7.28（dd、
1H）、7.85（ｍ、1H）、8.34（bs、4H） Mass ｍ／ｚ 265（M+）、221，204 同様にして次の化合物の合成を行つた。 実施例 19 ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−５−（ジメ
チルアミノメチル）−４−（２−チエニル）チアゾ
ール・１塩酸・１臭化水素酸塩 K1240 mp 203〜206℃（dec） NMR（DMSO−d6）、δ 2.76（ｓ、6H）、4.70
（ｓ、2H）、7.20（dd、1H）、7.74（ｍ、
2H）、8.36（bs、4H） Mass ｍ／ｚ 281（M+）、237，220，195 実施例 20 ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−５−（ジメ
チルアミノメチル）−４−（３−チエニル）チアゾ
ール・１塩酸・１臭化水素酸塩 K1241 mp 188〜189℃ NMR（DMSO−d6）、δ 2.71（ｓ、6H）、4.62
（ｓ、2H）、7.50〜7.80（ｍ、2H）、8.08
（ｍ、1H）8.28（bs、4H） Mass ｍ／ｚ 281（M+）、237，220，195 実施例 21 ２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４−（５−
ジメチルアミノメチル−２−フリル）−５−メチ
ルチアゾール・１塩酸・１臭化水素酸塩 K1242 mp 237〜239℃ NMR（DMSO−d6）、δ 2.64（ｓ、3H）、2.74
（ｓ、6H）、4.46（ｓ、2H）、6.86（ｄ、
1H）、7.06（ｄ、1H）、8.33（ds、4H） Mass ｍ／ｚ 279（M+）、262，235，218 参考例 １ ２−（３−メチルチオウレイド）−４−（２−ピ
リジル）チアゾール K1243 ２−アミノ−４−（２−ピリジル）チアゾール
3.0ｇとメチルイソチオシアナート1.36ｇをジメ
チルホルムアミド30ml中で20時間100℃に加熱し
たのち、溶媒を減圧留去し残渣をエタノールにて
洗うと融点210〜213℃を示す目的物3.35ｇが得ら
れる。 NMR（DMSO−d6）、δ 3.08（ｄ、3H）、7.20〜
7.50（ｍ、1H）、7.68（ｓ、1H）、7.70〜8.10
（ｍ、2H）、8.50〜8.70（ｍ、1H） Mass ｍ／ｚ 250（M+）、219，217、177 同様にして次の化合物の合成を行つた。 参考例 ２ ２−（３−アリルチオウレイド）−４−（２−ピ
リジル）チアゾール K1244 mp 186〜188℃ NMR（DMSO−d6）、δ 4.25（ｍ、2H）、5.00〜
5.50（ｍ、2H）、5.70〜6.30（ｍ、1H）、7.20
〜7.50（ｍ、1H）、7.71（ｓ、1H）、7.80〜
8.10（ｍ、2H）、8.50〜8.70（ｍ、1H） Mass ｍ／ｚ 276（M+）、261，220 参考例 ３ ２−（２，３−ジメチルイソチオウレイド）−４
−（２−ピリジル）チアゾール K1245 ２−（３−メチルチオウレイド）−４−（２−ピ
リジル）チアゾール3.3ｇをメタノール100ml中で
ヨードメチル2.8ｇと２時間加熱還流したのち、
溶媒を減圧濃縮すると融点191〜193℃を示す目的
物4.7ｇが得られる。 Mass ｍ／ｚ 264（M+）、217 同様にして次の化合物が得られた。 参考例 ４ ２−（３−アリル−２−メチルイソチオウレイ
ド）−４−（２−ピリジル）チアゾール K1246 mp 174〜176℃ Mass ｍ／ｚ 290（M+）、243 実施例 22 １−メチル−３−〔２−（２−ピリジル）エチ
ル〕−２−〔４−（２−ピリジル）−２−チアゾリ
ル〕グアニジン・３塩酸塩 K1247 ２−（２，３−ジメチルイソチオウレイド）−４
−（２−ピリジル）チアゾール・ヨウ化水素酸塩
1.0ｇと２−（２−アミノエチル）ピリジン3.1ｇ
をエタノール30ml中で48時間加熱還流したのち溶
媒を減圧留去し残渣をクロロホルム−メタノール
混合溶媒を展開溶媒としてシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで精製し、塩酸塩としてエタノー
ル酢酸エチルで再結晶すると融点218〜222℃を示
す目的物0.8ｇが得られる。 NMR（D2O）、δ 3.12（ｓ、3H）、3.52（ｔ、
2H）、4.07（ｔ、2H）、7.70〜8.20（ｍ、
3H）、8.38（ｓ、1H）、8.40〜8.80（ｍ、5H） 元素分析値（C17H21N6SCl3として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 45.60 4.73 18.77 7.16 実測値(%) 45.74 4.78 18.67 7.25 Cl 計算値(%) 23.75 実測値(%) 23.52 Mass ｍ／ｚ 338（M+）、305 同様にして次の化合物の合成を行つた。 実施例 23 １−メチル−３−フエネチル−２−〔４−（２−
ピリジル）−２−チアゾリル〕グアニジン K1248 mp 161〜162℃ NMR（DMSO−d6）、δ 2.80（ｄ、3H）、2.90
（ｔ、2H）、3.52（ｍ、2H）、7.10（ｍ、
6H）、7.40（ｓ、1H）、7.50〜7.90（ｍ、
2H）、8.50（ｍ、1H） Mass ｍ／ｚ 337（M+）、304 元素分析値（C8H19N5S・１／５H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 63.39 5.73 20.53 9.40 実測値(%) 63.23 5.51 20.51 9.51 実施例 24 １−イソプチル−３−メチル−２−〔４−（２−
ピリジル）−２−チアゾリル〕グアニジン K1249 mp 165〜166℃ NMR（DMSO−d6）δ 0.97（ｄ、6H）、1.60〜
2.10（ｍ、1H）、2.78（ｄ、3H）、3.08（ｍ、
2H）、7.25（ｑ、1H）、7.40（ｓ、1H）、7.70
〜7.90（ｍ、2H）、8.54（ｍ、1H）、 Mass ｍ／ｚ 289（M+）、256，246 実施例 25 １−メチル−３−（２−ピリジルメチル）−２
〔４−（２−ピリジル）−２−チアゾリル〕グアニ
ジン K1250 mp 148〜149℃ NMR（DMSO−d6）δ 2.90（ｄ、3H）、4.63
（ｄ、2H）、7.20〜7.40（ｍ、3H）、7.44
（ｓ、1H）、7.70〜8.00（ｍ、2H）、8.00〜
8.20（ｍ、1H）、8.59（ｍ、2H） Mass ｍ／ｚ 324（M+）、293 元素分析値（C16H16N6Sとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 59.24 4.97 25.91 実測値(%) 59.15 4.81 25.83 実施例 26 １−アリル−３−メチル−２−〔４−（２−ピリ
ジル）−２−チアゾリル〕グアニジン・２塩酸塩 K1251 mp 148〜151℃ NMR（D2S）δ 3.10（ｓ、3H）、4.15（ｍ、2H）、
5.20〜5.50（ｍ、2H）、5.80〜6.20（ｍ、
1H）、7.80〜8.00（ｍ、1H）、8.28（ｓ、
1H）、8.30〜8.80（ｍ、3H） Mass ｍ／ｚ 273（M+）、258，240 参考例 ５ Ｎ−メチル−５−〔２−（Ｓ−メチルイソチオウ
レイド）４−チアゾリル〕フラン−２−カルボキ
サミド・ヨウ化水素酸塩 K1252 １ メチル フロエート118.7ｇ及び酢酸無水物
240ｇの混合液に85％リン酸11.5ｇを加え130〜
140℃にて１昼夜撹拌する。室温まで冷却後、
氷水500ｇにあけ、メチレンクロリド（400ml×
３）にて抽出する。有機層を飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液（500ml×２）にて洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残
留油状物を蒸留することにより、メチル ５−
アセチル−フロエート23ｇを得た。 K1253 b.p.85〜95℃／５mmHg 1HNMR（CDCl3）δ 2.55（ｓ、3H） 3.92（ｓ、3H） 7.18（ｓ又はｍ、2H） ２ メチル ５−アセチルフロエート16.8ｇを乾
燥塩化メチレン200mlに溶解し、触媒量の臭化
水素−酢酸溶液を加える。氷水で冷却しなが
ら、臭素16ｇをゆつくり滴下する。20分間撹拌
を続けた後、冷水150ml、塩化メチレン100mlを
加える。有機層を分離し、水で洗浄し（PH＝６
〜７になるまで）、乾燥後、溶媒を留去する。
得られた白黄色固体を乾燥エタノール200mlに
溶解し、チオウレア（細かくつぶす）7.0ｇを
加え、２時間還流する。冷却後析出沈殿物を
取し、炭酸カリウム14ｇを溶かした水溶液200
mlに加え撹拌する。この溶液を酢酸エチル
（200ml×３）で抽出し、溶媒を留去後、再結晶
（水−エタノール）することによつて、メチル
５−（２−アミノ−４−チアゾリル）−フロエ
ート14ｇを得た。 K1254 mp 187〜189℃／EtOH−H2O Mass ｍ／ｚ 208（M+）1 HNMR（DMSO−d6）δ 3.80（ｓ、3H）、6.68
（ｄ、1H）、6.98（ｓ、1H）、7.30（ｄ、2H） ３ メチル ５−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−フロエート14.0ｇを乾燥アセトン300mlに溶
解し、ベンゾイルチオイソシアナート11.7ｇを
加え３時間還流する。冷却後、析出結晶を取
し、メチルアミン30％メタノール溶液250mlに
加え、室温で１日撹拌する。濃縮後、析出結晶
を温エタノールで洗浄することにより、Ｎ−メ
チル−５−〔２−チオウレイド−４−チアゾリ
ル〕フラン−２−カルボキサミド15.5ｇを得
た。 K1255 mp 258〜261℃ Mass ｍ／ｚ 282（M+）1 HNMR（DMSO−d6）δ 2.76（ｄ、3H）、6.74
（ｄ、1H）、7.08（ｄ、1H）、7.44（ｓ、1H） ４ Ｎ−メチル−５−〔２−チオウレイド−４−
チアゾリル〕フラン−２−カルボキサミド14.4
ｇを乾燥ジメチル ホルムアミド500mlに溶解
し、ヨウ化メチル14.5ｇを加え、１時間還流す
る。冷却後、クロロホルムを加えることにより
析出する結晶を取、乾燥し、Ｎ−メチル−５
−〔２−（Ｓ−メチル イソチオウレイド）−４
−チアゾリル〕フラン−２−カルボキサミド・
ヨウ化水素酸塩19.1ｇを得た。 K1256 mp 245〜249℃ Mass ｍ／ｚ 296（M+）1 HNMR（DMSO−d6）δ 2.62（ｓ、3H）、2.70
〜2.94（ｍ、3H）、7.04（ｄ、1H）、7.14
（ｄ、1H）、7.66（ｓ、1H） 実施例 27 ２−〔４−〔５−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２
−フリル〕−２−チアゾリル〕−１−プロピルグア
ニジン・マレイン酸塩 K1257 Ｎ−メチル−５−〔２−（Ｓ−メチル−イソチオ
ウレイド）−４−チアゾリル〕フラン−２−カル
ボキサミド・ヨウ化水素酸塩1.0ｇを乾燥エタノ
ール30mlに加える。この懸濁液にｎ−プロピルア
ミン5.1ｇを加え、室温で１日、還流下で１日撹
拌する。冷却後、溶媒を留去し残留物をカラムク
ロマト（シリカゲル、クロロホルム−メタノー
ル）で製精したのち、エタノール30mlに溶解す
る。これに、当量のマレイン酸−アセトン溶液を
加え、析出する結晶を取することによつて目的
物1.0ｇを得た。 mp 229〜231℃／エタノール−アセトン Mass ｍ／ｚ 307（M+） 元素分析値（C13H17N5O2S・C4H4O4として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 48.22 5.00 16.54 7.57 実測値(%) 47.98 4.98 16.30 7.40 同様にして以下の化合物を得た。 実施例 28 ２−〔４−〔５−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２
−フリル〕−２−チアゾリル〕−１−〔２−（２−ピ
リジル）エチル〕グアニジン・４／３マレイン酸塩。 K1258 mp 195〜196.5℃／メタノール−エタノール Mass ｍ／ｚ 370（M+） 元素分析値（C17H18N6O2S・４／３（C4H4O4）と して） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 51.08 4.48 16.00 6.11 実測値(%) 51.00 4.53 16.24 6.03 実施例 29 １−シクロヘキシルメチル−２−〔４−〔５−
（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−フリル〕−２−
チアゾリル〕グアニジン・マレイン酸塩。 K1259 mp 241〜243℃／エタノール−アセトン Mass ｍ／ｚ 361（M+） 元素分析値（C17H23N5O2S・C4H4O4として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 52.82 5.70 14.67 6.71 実測値(%) 52.58 5.72 14.57 6.59 実施例 30 １−ヘキシル−２−〔４−〔５−（Ｎ−メチルカ
ルバモイル）−２−フリル〕−２−チアゾリル〕グ
アニジン・マレイン酸塩。 K1260 mp 216〜218℃／エタノール−アセトン Mass ｍ／ｚ 349（M+） 元素分析値（C16H23N5O2S・C4H4O4として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 51.60 5.85 15.04 6.89 実測値(%) 51.60 5.93 15.09 6.70 実施例 31 ２−〔４−〔５−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２
−フリル〕−２−チアゾリル〕−１−フエネチルグ
アニジン・マレイン酸塩。 K1261 mp 220〜222℃／エタノール−アセトン Mass ｍ／ｚ 369（M+） 元素分析値（C18H19N5O2S・C4H4O4として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 54.43 4.77 14.42 6.60 実測値(%) 54.59 4.67 14.59 6.68 実施例 32 １−（２−ジメチルアミノエチル）−２−〔４−
〔５−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−フリル〕−
２−チアゾリル〕グアニジン・ヨウ化水素酸塩。 K1262 mp 235〜236.5℃／メタノール−エタノール Mass ｍ／ｚ 336（M+） 元素分析値（C14H20N6O2S・HIとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 36.21 4.56 18.10 6.90 実測値(%) 36.39 4.60 18.37 6.83 Ｉ 計算値(%) 27.33 実測値(%) 27.16 実施例 33 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−〔４
−〔５−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２−フリル〕
−２−チアゾリル〕グアニジン・ヨウ化水素酸
塩。 K1263 mp 190〜191.5℃／メタノール−エタノール−酢
酸エチル Mass ｍ／ｚ 350（M+） 元素分析値（C15H22N6O2S・HIとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 37.66 4.85 17.57 6.70 実測値(%) 37.70 4.88 17.82 6.73 Ｉ 計算値(%) 26.53 実測値(%) 26.63 実施例 34 ２−〔４−〔５−（Ｎ−メチルカルバモイル）−２
−フリル〕−２−チアゾリル〕−１−ペンチルグア
ニジン・マレイン酸塩。 K1264 mp 227〜229℃／エタノール−アセトン Mass ｍ／ｚ 335（M+） 元素分析値（C15H21N5O2S・C4H4O4として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 50.55 5.58 15.51 7.10 実測値(%) 50.38 5.50 15.42 6.96 実施例 35 １−ブチル−２−〔４−〔５−（Ｎ−メチルカル
バモイル）−２−フリル〕−２−チアゾリル〕グア
ニジン・マレイン酸塩。 K1265 mp 230〜232℃／エタノール−アセトン Mass ｍ／ｚ 321（M+） 元素分析値（C14H19N5O2S・C4H4O4として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 49.42 5.30 16.01 7.33 実測値(%) 49.29 5.24 15.90 7.05 実施例 36 １−イソブチル−２−〔４−〔５−（Ｎ−メチル
カルバモイル）−２−フリル〕−２−チアゾリル〕
グアニジン・マレイン酸塩 K1266 mp 232〜234℃／アセトン Mass ｍ／ｚ 321（M+） 元素分析値（C14H19N5O2S・C4H4O4・１／２H2O として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 48.42 5.42 15.69 7.18 実測値(%) 48.71 5.02 15.63 7.10 実施例 37 １−イソプロピル−２−〔４−〔５−（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）−２−フリル〕−２−チアゾリ
ル〕グアニジン・マレイン酸塩 K1267 mp 245℃（dec）／アセトン Mass ｍ／ｚ 307（M+） 元素分析値（C13H17N5O2S・C4H4O4・１／２H2O として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 47.22 5.13 16.19 7.41 実測値(%) 47.21 4.79 16.17 7.47 実施例 38 １−エチル−２−〔４−〔５−（Ｎ−メチルカル
バモイル）−２−フリル〕−２−チアゾリル〕グア
ニジン・マレイン酸塩 K1268 mp 213〜215℃／エタノール−アセトン Mass ｍ／ｚ 293（M+） 元素分析値（C12H15N5O2S・C4H4O4・１／２H2O として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 45.93 4.82 16.74 7.66 実測値(%) 45.82 4.65 16.57 7.62 実施例 39 １−メチル−２−〔４−〔５−（Ｎ−メチルカル
バモイル）−２−チアゾリル〕グアニジン・マレ
イン酸塩 K1269 mp 220〜222℃／アセトン Mass ｍ／ｚ 279（M+） 元素分析値（C11H13N5O2S・C4H4O4・１／２H2O として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 44.55 4.49 17.32 7.93 実測値(%) 44.71 4.14 17.31 8.13
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 K1197 （式中の記号は下記の意味を有する。 R1は水素原子、炭素原子が１〜10個の直鎖又
は分枝状アルキル基、アリル基（CH2＝CHCH2
−）又は置換基として（モノ−若しくはジ−）低
級アルキルアミノ基、シクロヘキシル基、フエニ
ル基若しくはピリジル基を有する低級アルキル
基、R2は水素原子又は低級アルキル基、R3は水
素原子又は置換基として（モノ−若しくはジ−）
低級アルキルアミノ基を有していてもよい低級ア
ルキル基、Hetは式【式】で示される基又 は式【式】で示される基、Ｘは酸素 原子、窒素原子、硫黄原子又は式−CH＝Ｎ−で
示される基、R4は水素原子、ハロゲン原子、置
換基としてシアノ基若しくは（モノ−若しくはジ
−）低級アルキルアミノ基を有していてもよい低
級アルキル基、置換基として低級アルキル基を有
していてもよいカルバモイル基又は低級アルコキ
シカルボニル基） で示される新規なグアニジノチアゾール誘導体又
はその塩。 ２ 一般式 K1200 ［ここに式中の記号は下記の意味を有する。 R1は水素原子、炭素数が１〜10個の直鎖又は
分枝状アルキル基、アリル基（CH2＝CHCH2−）
又は置換基として（モノ−若しくはジ−）低級ア
ルキルアミノ基、シクロヘキシル基、フエニル基
若しくはピリジル基を有する低級アルキル基、
R2は水素原子又は低級アルキル基］ で示されるアミジノチオウレア誘導体と、一般式 K1201 ［ここに式中の記号は下記の意味を有する。 R3は水素原子又は置換基として（モノ−若し
くはジ−）低級アルキルアミノ基を有していても
よい低級アルキル基、Hetは式【式】で示 される基、又は式【式】で示される 基、Ｘは酸素原子、窒素原子、又は式−CH＝Ｎ
−で示される基、R4は水素原子、ハロゲン原子、
置換基としてシアノ基若しくは（モノ−若しくは
ジ−）低級アルキルアミノ基を有していてもよい
低級アルキル基、置換基として低級アルキル基を
有していてもよいカルバモイル基又は低級アルコ
キシカルボニル基、Ｙはハロゲン原子］ で示されるα−ハロゲノケトンとを反応させるこ
とを特徴とする一般式 K1204 で示される新規なグアニジノチアゾール誘導体の
製造方法 ３ 一般式 K1205 ［式中の記号は下記の意味を有する。 R2は水素原子又は低級アルキル基、R3は水素
原子又は置換基として（モノ−若しくはジ−）低
級アルキルアミノ基を有していてもよい低級アル
キル基、R10は低級アルキル基、Hetは式
【式】で示される基又は式 【式】で示される基、Ｘは酸素原 子、窒素原子、硫黄原子又は式−CH＝Ｎ−で示
される基、R4は水素原子、ハロゲン原子、置換
基としてシアノ基若しくは（モノ−若しくはジ
−）低級アルキルアミノ基を有していてもよい低
級アルキル基、置換基として低級アルキル基を有
していてもよいカルバモイル基又は低級アルコキ
シカルボニル基］ で示される２−（Ｓ−低級アルキルイソチオウレ
イド）チアゾール誘導体と一般式 R1−NH2 （式中R1は、水素原子、炭素数が１〜10個の
直鎖又は分枝状アルキル基、アリル基（CH2＝
CHCH2−）又は置換基として（モノ−若しくは
ジ−）低級アルキルアミノ基、シクロヘキシル
基、フエニル基、若しくはピリジル基を有する低
級アルキル基を意味する。） で示されるアミンとを反応させることを特徴とす
る一般式 K1208 で示される新規なグアニジノチアゾール誘導体の
製造法。 ４ 一般式 K1209 （式中の記号は下記の意味を有する。 R1は水素原子、炭素原子が１〜10個の直鎖又
は分枝状アルキル基、アリル基（CH2＝CHCH2
−）又は置換基として（モノ−若しくはジ−）低
級アルキルアミノ基、シクロヘキシル基、フエニ
ル基若しくはピリジル基を有する低級アルキル
基、R2は水素原子又は低級アルキルR3は水素原
子又は置換基として（モノ−若しくはジ−）低級
アルキルアミノ基を有していてもよい低級アルキ
ル基、Hetは式【式】で示される基、又は 式【式】で示される基、Ｘは酸素原 子、窒素原子、硫黄原子、又は式−CH＝Ｎ−で
示される基、R4は水素原子、ハロゲン原子、置
換基としてシアノ基若しくは（モノ−若しくはジ
−）低級アルキルアミノ基を有していてもよい低
級アルキル基、置換基として低級アルキル基を有
していてもよいカルバモイル基又は低級アルコキ
シカルボニル基］ で示される新規なグアニジノチアゾール誘導体又
はその塩を有効成分とする胃疾患治療剤。 ５ 抗潰瘍剤である特許請求の範囲第４項記載の
胃疾患治療剤。 ６ 胃酸分泌抑制剤である特許請求の範囲第４項
記載の胃疾患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8695583A JPS59225186A (ja) | 1983-05-18 | 1983-05-18 | 新規なグアニジノチアゾ−ル誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8695583A JPS59225186A (ja) | 1983-05-18 | 1983-05-18 | 新規なグアニジノチアゾ−ル誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59225186A JPS59225186A (ja) | 1984-12-18 |
| JPH0261954B2 true JPH0261954B2 (ja) | 1990-12-21 |
Family
ID=13901290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8695583A Granted JPS59225186A (ja) | 1983-05-18 | 1983-05-18 | 新規なグアニジノチアゾ−ル誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59225186A (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4814341A (en) * | 1986-08-26 | 1989-03-21 | Reiter Lawrence A | 2-guanidino-4-(2-furyl) thiazoles as antiulcer agents |
| ATE66477T1 (de) * | 1986-08-29 | 1991-09-15 | Pfizer | 2-guanidino-4-aryl-thiazole fuer die behandlung von peptischen geschwueren. |
| IL91152A0 (en) * | 1988-08-15 | 1990-03-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Furylthiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| IL95548A0 (en) * | 1989-09-15 | 1991-06-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Thiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
| DE102004008141A1 (de) | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US50458A (en) * | 1865-10-17 | Improved machine for rolling car-axles | ||
| JPS5936674A (ja) * | 1982-08-25 | 1984-02-28 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Ｎ−置換グアニジノチアゾ−ル誘導体およびその製造法 |
-
1983
- 1983-05-18 JP JP8695583A patent/JPS59225186A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59225186A (ja) | 1984-12-18 |
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