JPH0262547B2 - - Google Patents
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- JPH0262547B2 JPH0262547B2 JP1302281A JP30228189A JPH0262547B2 JP H0262547 B2 JPH0262547 B2 JP H0262547B2 JP 1302281 A JP1302281 A JP 1302281A JP 30228189 A JP30228189 A JP 30228189A JP H0262547 B2 JPH0262547 B2 JP H0262547B2
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、ヒスタミンＨ−２拮抗剤の中間体で
あるグアニジン誘導体に関する。 〔従来の技術〕 天然に動物体内で生じる生物学的活性化合物で
あるヒスタミンは、その作用の発揮の過程で、少
なくとも２個の明瞭でかつ別個の型の特異の受容
器と結合することができると仮定されている。そ
の第１のものは、Ｈ−１受容器と称され（Ash及
びSchild、“Brit.J.pharmac.”1966年27巻427頁
参照）、ヒスタミンの作用はこの受容器の所で、、
典型的な抗ヒスタミン剤例えばメピラミンにより
遮断される（拮抗される）。第２のヒスタミン受
容器は、Ｈ−２受容器と称され（Black等による
“Nature”1972年、236巻、385頁参照）、ヒスタ
ミンの作用はこの受容器の所でシメチジンのよう
な薬剤で遮断される。Ｈ−２受容器の所でのヒス
タミン作用の遮断の１つの結果は、胃酸の分泌の
抑制であり、従つてこの能力を有する化合物は、
消化性潰瘍及び胃酸により起こされるか悪化され
る他の症状の治療に有用である。 英国特許第1338169号及び第1397436号には、４
位に側鎖を有し、その末端にたとえば尿素、チオ
尿素、グアニジン又はＮ−シアノグアニジンが結
合しているイミダゾール及びチアゾール誘導体が
記載されている。 特開昭55−160067号には、式： K0249 〔式中R1は弗素、塩素及び臭素原子から選択
された１個以上のハロゲン原子によつて置換され
ている炭素原子数１〜10の分枝又は非分枝のアル
キル基であり；環Ｘは場合により１個の置換基を
有していてもよいフエニル環、ピリジン環、ピリ
ミジン環、チアゾール環、ピラゾール環、チアジ
アゾール環、ピラジン環又はトリアジン環であ
り、場合により環Ｘに存在する置換基はハロゲン
原子、炭素原子数１〜６のアルキル基及びアミノ
基であり；Ｙは酸素原子又は硫黄原子、単結合又
は式：NR4（式中R4は水素原子である）の基であ
り；ｍは０又は１であり；ｎは２〜５であり；
R3は式：−Ａ−Ｂの基｛ここでＡは３，４−ジ
オキソシクロブテン−１，２−ジイル基であるか
又は式：Ｃ＝Ｚ（Ｚは酸素原子又は硫黄原子であ
る）の基であるか、又は式：NCN、NNO2、
CHNO2、Ｃ（CN）2、NSO2R5（R5は炭素原子数１
〜６のアルキル又はハロアルキル基である）の
基、又はNR6（R6は炭素原子数１〜６のハロアル
キル基である）の基であり；Ｂは炭素原子数１〜
６のアルキル又はアルキルチオ基であるか、又は
式：NR7R8（R7は水素原子であり、R8は水素原子
又は炭素原子数１〜６のアルキル基、又は炭素原
子数３〜６のアルキニル基であり、該基中の三重
結合はNR7R8の窒素原子から少なくとも１個の
炭素原子だけ分離されている）の基である｝であ
るか；又は−R3は式： −A1−NH−（CH2）ｑ−Y1−（CH2）ｐ−Het
（） の基｛式中Y1は硫黄原子又は単結合であり、ｐ
は０又は１であり、ｑは１〜５であり、A1は
式：Ｃ＝Ｚ（Ｚは硫黄原子である）の基又は式：
CHNO2の基であり、Hetは式： K0250 の基（ここでR1及びR2は前記のものを表わし、
Ｘは場合により上記に定義したように置換された
チアゾール環又はイミダゾール環である）であ
る｝か、又はR3は式： K0251 の基（ここでR13は炭素原子数６までのアルキル
基であり、R14及びR15は水素原子である）の基
であるか；又はR3は式：
あるグアニジン誘導体に関する。 〔従来の技術〕 天然に動物体内で生じる生物学的活性化合物で
あるヒスタミンは、その作用の発揮の過程で、少
なくとも２個の明瞭でかつ別個の型の特異の受容
器と結合することができると仮定されている。そ
の第１のものは、Ｈ−１受容器と称され（Ash及
びSchild、“Brit.J.pharmac.”1966年27巻427頁
参照）、ヒスタミンの作用はこの受容器の所で、、
典型的な抗ヒスタミン剤例えばメピラミンにより
遮断される（拮抗される）。第２のヒスタミン受
容器は、Ｈ−２受容器と称され（Black等による
“Nature”1972年、236巻、385頁参照）、ヒスタ
ミンの作用はこの受容器の所でシメチジンのよう
な薬剤で遮断される。Ｈ−２受容器の所でのヒス
タミン作用の遮断の１つの結果は、胃酸の分泌の
抑制であり、従つてこの能力を有する化合物は、
消化性潰瘍及び胃酸により起こされるか悪化され
る他の症状の治療に有用である。 英国特許第1338169号及び第1397436号には、４
位に側鎖を有し、その末端にたとえば尿素、チオ
尿素、グアニジン又はＮ−シアノグアニジンが結
合しているイミダゾール及びチアゾール誘導体が
記載されている。 特開昭55−160067号には、式： K0249 〔式中R1は弗素、塩素及び臭素原子から選択
された１個以上のハロゲン原子によつて置換され
ている炭素原子数１〜10の分枝又は非分枝のアル
キル基であり；環Ｘは場合により１個の置換基を
有していてもよいフエニル環、ピリジン環、ピリ
ミジン環、チアゾール環、ピラゾール環、チアジ
アゾール環、ピラジン環又はトリアジン環であ
り、場合により環Ｘに存在する置換基はハロゲン
原子、炭素原子数１〜６のアルキル基及びアミノ
基であり；Ｙは酸素原子又は硫黄原子、単結合又
は式：NR4（式中R4は水素原子である）の基であ
り；ｍは０又は１であり；ｎは２〜５であり；
R3は式：−Ａ−Ｂの基｛ここでＡは３，４−ジ
オキソシクロブテン−１，２−ジイル基であるか
又は式：Ｃ＝Ｚ（Ｚは酸素原子又は硫黄原子であ
る）の基であるか、又は式：NCN、NNO2、
CHNO2、Ｃ（CN）2、NSO2R5（R5は炭素原子数１
〜６のアルキル又はハロアルキル基である）の
基、又はNR6（R6は炭素原子数１〜６のハロアル
キル基である）の基であり；Ｂは炭素原子数１〜
６のアルキル又はアルキルチオ基であるか、又は
式：NR7R8（R7は水素原子であり、R8は水素原子
又は炭素原子数１〜６のアルキル基、又は炭素原
子数３〜６のアルキニル基であり、該基中の三重
結合はNR7R8の窒素原子から少なくとも１個の
炭素原子だけ分離されている）の基である｝であ
るか；又は−R3は式： −A1−NH−（CH2）ｑ−Y1−（CH2）ｐ−Het
（） の基｛式中Y1は硫黄原子又は単結合であり、ｐ
は０又は１であり、ｑは１〜５であり、A1は
式：Ｃ＝Ｚ（Ｚは硫黄原子である）の基又は式：
CHNO2の基であり、Hetは式： K0250 の基（ここでR1及びR2は前記のものを表わし、
Ｘは場合により上記に定義したように置換された
チアゾール環又はイミダゾール環である）であ
る｝か、又はR3は式： K0251 の基（ここでR13は炭素原子数６までのアルキル
基であり、R14及びR15は水素原子である）の基
であるか；又はR3は式：
【式】又は
本発明によれば式：
K0254
〔式中R1，Ｘ，Ｙ，ｍ及びｎは前記のものを
表わす〕で示される、式で示されるグアニジン
誘導体の製造において使用するための中間体及び
その酸付加塩が提供される。 上記式中及び本明細書を通じて、１個の側鎖
中の二重結合は特別な位置に挿入されているが、
他の互変異性形が可能であり、本発明はかかる互
変異性形を、本発明の化合物に関して及び製造方
法に関してその範囲内に包含することは明らかで
ある。 R1の詳細な例は、２，２，２−トリフルオル
エチル、２，２，２−トリクロルエチル、２−ク
ロル−２，２−ジフルオルエチル、２，２−ジク
ロル−２−フルオルエチル、２−ブロム−２，２
−ジフルオルエチル、２，２−ジブロム−２−フ
ルオルエチル、２−フルオルエチル、２−クロル
エチル、２，２−ジフルオルエチル、２，２−ジ
クロルエチル、２−クロル−２−フルオルエチ
ル、２−ブロム−２−フルオルエチル、２，２，
３，３−テトラフルオルプロピル、２，２，３，
３，３−ペンタフルオルプロピル、１，１，１，
３，３，３−ヘキサフロオルイソプロピル、１，
３−ジクロル−１，１，３，３−テトラフルオル
イソプロピル、１−クロル−１，１，３，３，３
−ペンタフルオルイソプロピル、１，３−ジフル
オルイソプロピル又は２，２，３，３，４，４，
４−ヘプタフルオルブチル基である。 R1のとくに望ましいものは、２，２−ジフル
オルエチル、２，２，２−トルフルオルエチル、
２，２，２−トリクロルエチル、２−クロル−
２，２−ジフルオルエチル、１，１，２，２−テ
トラフルオルエチル、２，２，３，３−テトラフ
ルオルプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフ
ルオルプロピル及び２，２，２−トリフルオル−
１−メチルエチル基である。 式のグアニジン誘導体の適当な酸付加塩は、
たとえば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、酢酸、
クエン酸又はマレイン酸で形成される塩である。 とくに望ましい化合物は、Ｘが硫黄原子であ
り、ｍが１であり、R2が水素原子である式で
示されるものである。 式の化合物は、環Ｘの種類及びＹの種類（そ
れぞれが本発明の特徴を形成する）に依存して多
数の方法で製造することができる。一般的に、環
Ｘに結合している２つの側鎖は、適当に置換され
た環Ｘから出発するか又は環Ｘ自体をサブフラグ
メントから構成することにより、Ｘのどちら側に
構成されていてもよい。Ｙが単結合である場合に
は一般に、末端窒素原子が適当に保護されている
この側鎖を有する環Ｘ（たとえばフタルイミド基
の形）で出発するか又はかかる側鎖が同時に挿入
されているように環Ｘを構成するのが有利であ
る。他面において、Ｙが酸素又は環黄原子である
か、又は式：NR4の基である場合には一般に、
合成の最後の工程でＹを導入するのが有利であ
る。これらの一般的原理は、特殊な環系の合成に
つき説明することができる。 環Ｘが、グアニジンが４位に結合し、他の側鎖
が２位に結合しており、Ｙが単結合、メチレン又
はビニレン基であるピリミジンである場合、式
の化合物は、次のようにして得ることができる。
式： K0255 で示される化合物と場合により置換された２−ク
ロルアクリロニトリルとを反応させて２−置換−
４−アミノピリミジンを得、次いでこの化合物を
式：R1NCSの化合物と反応させて相応するチオ
尿素をつくり、これを酸化水銀の存在でアンモニ
アで処理してグアニジン（中間体としてカルボジ
イミド経由）を得る。最後に、アミンから保護基
を除去する。 環Ｘが、グアニジンが４位に結合し、他の側鎖
が２位に結合しており、Ｙが硫黄又は酸素原子で
あるか又は式：NR4の基であるピリミジンであ
る場合、式の化合物は次のようにして得ること
ができる。式： K0256 〔式中R24はジ置換可能基であり、R30は環Ｘ
に場合により存在する置換基である〕で示される
化合物を式： K0257 で示される化合物と反応させて式： K0258 で示される化合物を得る。 次いで遊離アミノ基に上述したようにして置換
グアニジンを形成し、最後にアミンから保護基を
除去する。 環Ｘが、グアニジンが２位に結合し、他の側鎖
が４位に結合しており、Ｙが硫黄又は酸素原子で
あるか又は式：NR4の基であるチアゾール環で
ある場合、式の化合物は次のようにして得るこ
とができる。式：R1NH2のアミンをナトリウム
ジシアナミドと反応させて式： K0259 で示される化合物を得、これをチオアセトアミド
および酸（H2Sの生成源）と反応させて式： K0260 で示されるアミジノチオ尿素を得る。 次いで、このアミジノチオ尿素を式： ClCHR31CO（CH2）mCl 〔式中R31は水素原子又は環Ｘに場合により存
在する置換基である〕で示される化合物と反応さ
せて式： K0261 で示される化合物を得る。 次いで、この化合物を式： Ｈ−Ｙ−（CH2）ｎ−NH2 （） で示される化合物と反応させて式の化合物を得
る。 環Ｘが、グアニジンが２位に結合し、他の側鎖
が４位に結合しており、Ｙが単結合であるチアゾ
ール環である場合、式の化合物は次のようにし
て得ることができる。式の化合物を式： K0262 〔式中R31は水素原子又は場合により環に存在
する置換基である〕で示される化合物と反応させ
て式： K0263 で示される化合物を得る。 次いで、保護基を除去して所望の生成物を得
る。 環Ｘが、グアニジンが５位に結合し、他の側鎖
が３位に結合しており、ｍが１〜４であり、Ｙが
硫黄又は酸素原子であるか又は式：NR4の基で
ある１，２，４−チアジアゾール環である場合、
式の化合物は次のようにして得ることができ
る。式の化合物を臭素と反応させて式： K0264 で示される化合物を得、この化合物を次いで式： K0265 〔式中THPOはテトラヒドロピラニルエーテ
ル保護基を表わす〕で示される化合物と反応させ
て式： K0266 で示される化合物を得る。保護基を除去し、側鎖
を標準化学的方法によつて形成する。 上記の一般的方法は、同じ環Ｘ系内の他の置換
パターンにも適用することができる。また、一般
式： K0267 で示される多数の異なる化合物中の、（CH2）ｎ
に結合したアミノ基が環Ｘに結合しているものよ
りも大きい塩基性を有し、従つて前者は選択的に
保護基と反応させうることも公知である。次い
で、グアニジン基を上記方法のいずれかによつて
形成し、最後に保護基を除去して式の化合物を
得ることができる。 次に本発明を実施例によつて詳述するが、本発
明はこれに限定されるものではない。すべての生
成物は核磁気共鳴分光分析によつて十分に確認さ
れた。 〔実施例〕 例 １ ２，２，２−トリフルオルエチルアミン塩酸塩
（4.07ｇ）、ブタン−１−オール（20ml）及びナト
リウムジシアナミド（2.7ｇ）から成る混合物を
還流下に撹拌しながら６時間加熱した。熱溶液を
濾過し、濾液を蒸発乾涸した。水（10ml）及び濃
塩酸（3.5ml）の混合物中の残留ゴム状物を激し
く撹拌し、10分間に数回に分けてチオアセトアミ
ド（2.25ｇ）を加えた。混合物を室温で30分間撹
拌し、１時間にわたつて蒸気浴上で加熱し、次い
で室温で16時間保つた。混合物を酢酸エチルで洗
浄し、水性相を飽和水性炭酸カルシウムで塩基化
し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽
出物を乾燥し、蒸発乾涸すると、融点164〜166℃
の酸性マレエートとして特定される２，２，２−
トリフルオルエチルアミジノチオ尿素が生じた。 アセトン（10ml）中の１，３−ジクロルアセト
ン（0.254ｇ）と２，２，２−トリフルオルエチ
ルアミジノチオ尿素（0.4ｇ）との混合物を室温
で16時間撹拌し、次いで蒸発乾涸した。エタノー
ル（５ml）中の残渣の溶液を０℃に冷却し、エタ
ノール（10ml）中の２−アミノエタンチオール塩
酸塩（0.227ｇ）とナトリウムエトキシド（0.41
ｇ）との混合物を加えながら５分間にわたつて撹
拌した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、
次いで濾過した。濾液を蒸発乾涸し、残渣を水
（５ml）で処理し、混合物を酢酸エチル（３×20
ml）で抽出した。合した酢酸エチル抽出物を乾燥
し、蒸発乾涸するとゴム状物として２−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−４−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾ
ール（0.55ｇ）が生じた。 例 ２ エタノール中のＮ−（６−クロル−５−オクソ
ヘキシル）フタルイミド（3.4ｇ）の溶液に、エ
タノール（30ml）中のＮ−（２，２，２−トリフ
ルオルエチルアミジノ）チオ尿素（2.75ｇ）を加
えた。混合物を還流下に２時間加熱し、反応混合
物を蒸発させて少容量に濃縮した。得られた溶液
を、この溶液が濁るまでエーテルで処理すると、
結晶２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−４−（４−フタルイミドブチ
ル）チアゾール塩酸塩（3.6ｇ）が沈殿した。エ
タノール（20ml）及び水（５ml）中でこの物質
（2.1ｇ）を加熱沸騰させ、溶液のPHを、2N−水
酸化ナトリウムを加えて12に調節した。蒸気浴上
で10分間加熱した後、溶液のPHを濃塩酸で３に調
節し、更に0.5時間連続して加熱した。溶液を冷
却し、2N−水酸化ナトリウムでPH12に調節し、
酢酸エチル（２×30ml）で抽出した。洗浄
（H2O）し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた抽
出物を蒸発させると、淡黄色のゴム状物として２
−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グア
ニジノ〕−４−（４−アミノブチル）−チアゾール
が生じた。 例 ３ エタノール中のＮ−（６−クロル−５−オクソ
ヘキシル）−フタルイミド（3.4ｇ）の溶液に、エ
タノール（30ml）中のＮ−（２，２，２−トリフ
ルオルエチルアミジノ）チオ尿素（2.75ｇ）を加
えた。混合物を還流下に２時間加熱し、反応混合
物を蒸発により少容量に濃縮した。生じる溶液を
溶液が濁るまでエーテルで処理すると、結晶２−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）−グア
ニジノ〕−４−（４−フタルイミドブチル）チアゾ
ール塩酸塩（3.6ｇ）が沈殿した。エタノール
（20ml）及び水（５ml）中の物質（2.1ｇ）を加熱
沸騰させ、溶液のPHを2N−水酸化ナトリウムを
加えることにより12に調節した。蒸気浴上で10分
間加熱した後、溶液のPHを濃塩酸で３に調整し、
加熱を更に0.5時間続けた。溶液を冷却し、2N−
水酸化ナトリウムでPH12に調節し、酢酸エチル
（２×30ml）で抽出した。洗浄（H2O）し、乾燥
（硫酸マグネシウム）した抽出物を蒸発させると、
淡黄色のゴム状物として２−〔２−（２，２，２−
トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（４−ア
ミノブチル）チアゾールが生じた。 例 ４ チオシトシン（248mg）、１，５−ジアザビシク
ロ−〔５，４，０〕ウンデセ−５−エン（300mg）、
エタノール（10ml）及びＮ−３−ブロムプロピル
フタルイミド（536mg）に混合物を室温で２時間
撹拌し、次いで蒸発乾涸した。残渣を水と酢酸エ
チルとの間で分配し、酢酸エチル抽出物を乾燥
し、蒸発乾涸した。残渣（700mg）、アセトニトリ
ル（３ml）及び２，２，２−トリフルオルエチル
イソチオシアネート（420mg）の混合物を70℃で
18時間撹拌し、次いで冷却し、濾過すると、エタ
ノール及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合
物から再結晶させた後、融点214〜215℃の４−
〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウ
レイド〕−２−〔（３−フタルイミド）プロピルチ
オ〕ピリミジン（480mg）が生じた。 ４−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
チオウレイド〕−〔（３−フタルイミド）プロピル
チオ〕ピリミジン（0.4ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（５ml）、飽和エタノール性アンモニ
ウム（10ml）及び黄色酸化水銀（280mg）の混合
物を室温で３時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を
蒸発乾涸した。エタノール（10ml）中の残渣の溶
液をヒドラジン水和物（１ml）で処理し、混合物
を還流下に１時間加熱し、次いで蒸発乾涸した。
残渣を1N−塩酸で撹拌し、次いで濾過し、濾液
を17N−NaOHで塩基化した。混合物をエーテル
で抽出し、合したエーテル抽出物を乾燥し、蒸発
乾涸すると、４−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ルエチル）グアニジノ〕−２−〔（３−アミノ）プ
ロピルチオ〕−ピリミジンが生じた。 例 ５ アセトニトリル（20ml）中の２−クロルアクリ
ルニトリル（15.7ｇ）及びアセトニトリル（20
ml）中の１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕
−ウンデセ−５−エン（27ｇ）の溶液を、アセト
ニトリル（200ml）中の２−クロルアセトアミジ
ン塩酸塩（19.2ｇ）及び１，５−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデセ−５−エン（22.5ｇ）の
撹拌氷冷溶液に、温度を30℃以下に保ちながら30
分間に同時に加え、混合物を、添加完了後室温で
更に４時間撹拌した。生じる混合物を水（100ml）
及び酢酸エチル（200ml）の混合物と撹拌し、次
いで珪藻土のパツドを通して濾過し、酢酸エチル
相を単離した。水性相を更に酢酸エチル（２×
100ml）で抽出し、合した酢酸エチル抽出物を乾
燥し、蒸発乾涸すると、４−アミノ−２−クロル
メチルピリミジン（14.5ｇ）が生じ、これを更に
精製することなく使用した。 メタノール（20ml）中の４−アミノ−２−クロ
ルメチルピリミジン（11.6ｇ）の溶液を、ナトリ
ウムメトキシド（7.32ｇ）、Ｎ−（２−メルカプト
エチル）フタルイミド（16.6ｇ）及びメタノール
（100ml）の撹拌混合物に15分間にわたつて加え、
添加完了後混合物を１時間撹拌し、次いで蒸発乾
涸した。残渣を1N−塩酸と酢酸エチルとの間で
分配し、水性相を単離し、重炭酸ナトリウムを加
えることによつて中和した。混合物を酢酸エチル
で抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発乾涸し、残渣を
アセトニトリルから再結晶すると、融点131〜133
℃の４−アミノ−２−〔（２−フタルイミドエチ
ル）チオメチル）ピリミジンが生じた。 ４−アミノ−２−〔（２−フタルイミドエチル）
−チオメチル〕ビリミジン（5.9ｇ）、２，２，２
−トリフルオルエチル−イソチオシアネート
（3.9ｇ）及びアセトニトリル（20ml）の混合物を
70℃で72時間撹拌した。反応混合物を冷却し、結
晶沈殿を集めると、融点178〜179℃の４−〔３−
（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウレイ
ド〕−２−〔（２−フタルイミドエチル）チオメチ
ル〕ピリミジン（5.35ｇ）が生じた。 ４−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
−チオウレイド〕−２−〔（２−フタルイミドエチ
ル）チオメチル〕ピリミジン（6.8ｇ）、ジメチル
ホルムアミド（30ml）、飽和エタノール性アンモ
ニア（５ml）及び黄色酸化水銀（6.5ｇ）の混合
物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液
を蒸発乾涸し、残渣をエーテルで粉枠し、濾過す
ると、エタノールから結晶後融点167〜168℃の４
−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グア
ニジノ〕−２−〔（２−フタルイミドエチル）チオ
メチル〕ビリミジン（5.6ｇ）が生じた。 ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−２−〔（２−フタルイミドエチル）
チオメチル〕ピリミジン（5.4ｇ）、エタノール
（30ml）及び99％ヒドラジン水和物（３ml）の混
合物を還流下に１時間加熱し、次いで蒸発乾涸し
た。残渣を1N−塩酸で撹拌し、次いで濾過し、
濾液を17N NaOHで塩基化した。混合物をエー
テルで抽出し、エーテル抽出物を乾燥し、蒸発乾
涸すると４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアニジノ〕−２−〔（２−アミノエチル）
チオメチル〕ピリミジン（2.93ｇ）が生じた。 例 ６ ２−チオシトシン（0.25ｇ）、１，５−ジアザ
ビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ−５−エン
（0.33ｇ）、エタノール（10ml）及びＮ−（４−ブ
ロムブチル）フタルイミド（0.62ｇ）の混合物を
室温で18時間撹拌し、次いで蒸発乾涸した。残渣
を水及び酢酸エチルの間で分配し、酢酸エチル相
を乾燥し、蒸発乾涸した。残渣をアセトニトリル
から再結晶させると、融点164〜167℃の４−アミ
ノ−２−（４−フタルイミドブチルチオ）ピリミ
ジン（0.56ｇ）が生じた。 ４−アミノ−２−（４−フタルイミドブチルチ
オ）ピリミジン（0.49ｇ）、アセトニトリル（５
ml）及び２，２，２−トリフルオルエチルイソチ
オシアネート（0.28ｇ）の混合物を70℃で48時間
撹拌した。更に２，２，２−トリフルオルエチル
イソチオシアネート0.28ｇを加え、混合物を70℃
で48時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過
し、残渣をＮ酢酸水溶液で撹拌し、不溶の固体を
集め、エタノール及びジメチルホルムアミドの混
合物から再結晶した後、融点201〜202℃の４−
〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウ
レイド〕−２−（４−フタルイミドブチルチオ）ピ
リミジン（0.49ｇ）が生じた。 ４−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
チオウレイド〕−２−（４−フタルイミドブチル）
ピリミジン（0.45ｇ）、ジメチルホルムアミド
（20ml）、飽和エタノール性アンモニア（２ml）及
び黄色酸化水銀（0.32ｇ）の混合物を室温で５時
間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発乾涸した。エタノ
ール（20ml）中の残渣（0.35ｇ）の懸濁液を99％
ヒドラジン水和物（１ml）で処理し、混合物を還
流下に１時間加熱し、次いで蒸発乾涸した。残渣
を2N−塩酸で撹拌し、濾過し、濾液を17N−
NaOHで塩基化し、次いでエーテルで４回抽出
した。合したエーテル抽出物を乾燥し、蒸発乾涸
すると、４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアニジノ〕−２−（４−アミノブチルチ
オ）ピリミジン（0.17ｇ）が生じた。 例 ７ ６−アミノピリジン−２−カルボン酸（5.0ｇ）
及びテトラヒドロフラン（100ml）中の硼素の
1.35M溶液の混合物をアルゴン下に還流で48時間
撹拌した。混合物を冷却し、2N−NaOH（50ml）
で処理し、混合物を室温で18時間撹拌した。水性
相を塩化ナトリウムで飽和し、有機相を単離し
た。水性相を酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチ
ル抽出物をテトラヒドロフラン溶液で合し、全体
を蒸発乾涸した。残渣を酢酸エチル（100ml）に
溶かし、溶液を塩化ナトリウムの飽和水溶液（５
ml）で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発乾涸すると粗
製２−アミノ−６−ヒドロキシメチルピリジン
（2.3ｇ）が生じ、これを更に精製することなく使
用した。 ２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシア
ネート（2.82ｇ）をアセトニトリル（20ml）中の
２−アミノ−６−ヒドロキシメチルピリジン
（2.1ｇ）の溶液に加え、溶液を室温で18時間保
ち、次いで蒸発乾涸した。残渣を酢酸エチル及び
水の間で分割し、酢酸エチル相を単離し、乾燥
し、蒸発乾涸した。残渣をエタノールから再結晶
すると、融点173〜175℃の２−〔３−（２，２，２
−トリフルオルエチル）チオウレイド〕−６−〔Ｎ
−（２，２，２−トリフルオルエチル）−チオカル
バモイルオキシメチル〕ピリジン（0.8ｇ）が生
じた。 ２−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
チオウレイド〕−６−〔Ｎ−（２，２，２−トリフ
ルオルエチル）チオカルバモイルオキシメチル〕
ピリジン（0.73ｇ）、ジメチルホルムアミド（20
ml）、飽和エタノール性アンモニア（５ml）及び
黄色酸化水銀の混合物を室温で18時間撹拌した。
混合物を濾過し、濾液を蒸発乾涸した。残渣を濃
アンモニア水（20ml）に溶かし、溶液を90℃で２
時間加熱し、次いで蒸発乾涸した。残渣をＮ酢酸
水溶液及びエーテルの間で分配し、水性相を単離
し、17N−NaOHで塩基化した。混合物を酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル抽出物を乾燥し、蒸発
乾涸すると、２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ルエチル）グアニジノ〕−６−ヒドロキシメチル
ピリジンが生じ、これを更に精製することなく使
用した。 塩化チオニル（0.2ml）をテトラヒドロフラン
（５ml）中の２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ルエチル）グアニジノ〕−６−ヒドロキシメチル
ピリジン（0.2ｇ）の溶液に加え、混合物を室温
で0.5時間放置し、次いで蒸発乾涸した。メタノ
ール（２ml）中の残渣の溶液を２−アミノエタン
チオール塩酸塩（0.14ｇ）、ナトリウムメトキシ
ド（0.22ｇ）及びメタノール（15ml）の混合物に
加え、混合物を室温で18時間撹拌し、次いで蒸発
乾涸した。残渣を1N−酢酸水溶液とエーテルと
の間で分配し、水性相を単離し、17N−NaOHで
塩基性にした。混合物をエーテルで３回抽出する
と、２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−６−（２−アミノエチルチオメ
チル）ピリジンが生じた。 例 ８ ４−アミノ−２−メチルチオピリミジン（2.1
ｇ）２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシ
アネート（2.8ｇ）及びアセトニトリル（５ml）
の混合物を70℃で72時間撹拌し、次いで冷却し、
結晶した固体を集めると、４−〔３−（２，２，２
−トリフルオルエチル）チオウレイド〕−２−メ
チルチオピリミジン（2.15ｇ）が生じ、これを更
に精製することなく使用した。 ４−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
チオウレイド〕−２−メチルチオピリミジン
（2.15ｇ）、メタノール（100ml）、飽和エタノール
性アンモニア（10ml）及び黄色酸化水銀（4.3ｇ）
の混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過し
た。濾液を蒸発乾涸し、残渣をエタノールから再
結晶させると、融点201〜202℃の４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２
−メチルチオピリミジン（1.5ｇ）が生じた。 ３−クロル過安息香酸（0.8ｇ）をエタノール
（50ml）中の４−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ルエチル）グアニジノ〕−２−メチルチオピリミ
ジン（0.5ｇ）の溶液に加え、溶液を室温で18時
間放置し、次いで蒸発乾涸した。残渣を酢酸エチ
ルに溶かし、溶液を炭酸カリウム水溶液で洗浄
し、次いで乾燥し、蒸発乾涸すると、４−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−２−メチルスルフイニルピリミジン（0.5ｇ）
が生じ、これを更に精製することなく使用した。 ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
−グアニジノ〕−２−メチルスルフイニルピリミ
ジン（0.3ｇ）及び１，３−ジアミノプロパン
（１ml）の混合物を90℃で３時間加熱した。混合
物を蒸発乾涸し、残渣を2N−酢酸水溶液に取つ
た。溶液をエーテルで洗浄し、17N−NaOHで塩
基化し、混合物をエーテルで５回抽出した。合し
たエーテル抽出物を乾燥し、蒸発乾涸すると、ア
セトンから再結晶した後、融点159℃のトリス酸
性マレエートとして特定される４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２
−（３−アミノプロピルアミノ）ピリミジン
（0.27ｇ）が生じた。 例 ９ ２−チオシトシン（0.51ｇ）、ジメチルホルム
アミド（５ml）、Ｎ−（２−ブロムエチル）フタル
イミド（1.12ｇ）及び１，８−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデセ−５−エン（0.67ｇ）の
混合物を室温で６時間撹拌し、次いで蒸発乾涸し
た。残渣を水及び酢酸エチルの混合物で撹拌し、
不溶性の物質を集めると、４−アミノ−２−（２
−フタルイミドエチルチオ）ピリミジンが生じ、
これを更に精製することなく使用した。 ４−アミノ−２−（２−フタルイミドエチルチ
オ）ピリミジン（0.8ｇ）、２，２，２−トリフル
オルエチルイソチオシアネート（0.56ｇ）及びジ
メチルホルムアミド（２ml）の混合物を70℃で72
時間撹拌した。混合物を冷却し、アセトニトリル
で稀釈し、濾過すると、融点238〜241℃の４−
〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウ
レイド〕−２−〔２−フタルイミドエチルチオ）ピ
リミジン（0.7ｇ）が生じた。 ４−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
チオウレイド〕−２−（２−フタルイミドエチルチ
オ）ピリミジン（0.65ｇ）、ジメチルホルムアミ
ド（10ml）、エタノール性アンモニア溶液（５ml）
及び黄色酸化水銀の混合物を室温で４時間撹拌し
た。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾涸すると、融
点192〜195℃の４−〔２−（２，２，２−トリフル
オルエチル）グアニジノ〕−２−（２−フタルイミ
ドエチルチオ）−ピリミジン（0.62ｇ）が生じた。 ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
−グアニジノ〕−２−（２−フタルイミドエチルチ
オ）ピリミジン（0.6ｇ）、エタノール（20ml）及
び99％ヒドラジン水和物（0.5ml）の混合物を、
還流下に１時間加熱し、次いで蒸発乾涸した。残
渣を1N−塩酸で撹拌し、混合物を濾過した。濾
液を17N−NaOHで塩基化し、混合物をエーテル
で３回抽出した。合したエーテル抽出物を乾燥
し、次いで蒸発乾涸すると、４−〔２−（２，２，
２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２−（２
−アミノエチルチオ）ピリミジン（0.25ｇ）が生
じた。 例 10 ２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシア
ネート（3.4ｇ）をアセトニトリル（10ml）中の
３−アミノ−１−（２−シアノエチル）−ピラゾー
ル（2.72ｇ）の溶液に加え、溶液を室温で18時間
放置した。混合物を蒸発乾涸し、残渣をエタノー
ルから再結晶すると、融点164〜165℃の３−〔３
−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウレ
イド〕−１−（２−シアノエチル）ピラゾールが生
じた。 ３−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
−チオウレイド〕−１−（２−シアノエチル）ピラ
ゾール（2.8ｇ）、黄色酸化水銀（4.0ｇ）、エタノ
ール（100ml）及び飽和エタノール性アンモニア
溶液（10ml）の混合物を室温で２時間撹拌し、次
いで濾過した。濾液を蒸発乾涸し、残渣をエーテ
ルと水との間で分割した。エーテル相を乾燥し、
蒸発させると、アセトンからの再結晶後、融点
141〜142℃の酸性マレエートとして特定される３
−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グア
ニジノ〕−１−（２−シアノエチル）ピラゾールが
生じた。 ３−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−１−（２−シアノエチル）ピラゾー
ル（0.32ｇ）、飽和エタノール性アンモニア（10
ml）及びラネー・ニツケル（0.2ｇ）の混合物を、
水素雰囲気下に室温及び大気圧で３時間激しく撹
拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾涸する
と、３−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−１−（３−アミノプロピル）ピ
ラゾールが生じた。 例 11 Ｎ−（６−クロロ−５−オクソヘプチル）フタ
ルイミド（0.7ｇ）、２，２，２−トリフルオルエ
チルアミジノチオ尿素（0.48ｇ）及びエタノール
（10ml）の混合物を還流下に15分間加熱し、大気
温度に冷却した。生じた無色の溶液を開放容器中
で６日間放置した。その際２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（フタ
ルイミドブチル）−５−メチルチアゾール塩酸塩
（0.60ｇ）の白色の結晶ロゼツトが沈殿した。 水（２ml）及びエタノール（２ml）中の２−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）−グア
ニジノ〕−４−（４−フタルイミドブチル）−５−
メチルチアゾール塩酸塩（0.60ｇ）の混合物に水
酸化ナトリウムペレツト（0.2ｇ）を加えた。生
じた黄色溶液を蒸気浴上で10分間加熱し、次いで
大気温度に冷却した。反応混合物を、2N−塩酸
を加えることによつてPH３に調節し、次いで蒸気
浴上で１時間再加熱した。大気温度に冷却した
後、混合物を酢酸エチルの等量で３回抽出した。
水性相を蒸発乾涸し、トルエンで２回共沸蒸留
し、残渣をメタノール（10ml）に溶かし、溶液を
濾過した。濾液を蒸発乾涸すると、２−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−４−（４−アミノブチル）−５−メチルチアゾー
ル二塩酸塩（0.31ｇ）が油状物として生じ、これ
は更に精製することなく使用された。 例 12 例２の２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアジニノ〕−４−（４−アミノブチル）チ
アゾールについて記載したと同様にして、但し出
発物質としてＮ−（６−クロル−５−オキソヘキ
シル）フタルイミドの代りに、Ｎ−（７−クロル
−６−オキソヘプチル）フタルイミドを使用し
て、２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアジニノ〕−４−（５−アミノペンチル）チ
アゾールが得られた。 例 13 ブタノール（100ml）中の２，２，３，３，３
−ペンタフルオルプロピルアミンヒドロクロリド
（5.0ｇ）及びナトリウムジシアナミド（2.4ｇ）
の混合物を還流下に６時間加熱した。懸濁液を冷
却し、濾過しかつ蒸発乾涸した。残留ゴム状物及
びチオアセトアミド（2.25ｇ）を水（50ml）中に
懸濁させかつ5°に冷却した。濃塩酸（３ml）を、
懸濁液を撹拌する間滴加しかつ生成混合物を100゜
で１時間加熱した。混合物を濾過しかつ濾液を飽
和炭酸カリウム水溶液で塩基性にしかつ酢酸エチ
ル（２×100ml）で抽出した。酢酸エチル層を乾
燥させ（硫酸ナトリウム）かつ蒸発乾涸した。ア
セトン（10ml）中のマレイン酸（3.1ｇ）の溶液
を残留ゴム状物に加えかつ生成固体を濾取しかつ
1N−水酸化ナトリウム溶液に添加した。混合物
を酢酸エチル（100ml）で抽出し、これを乾燥さ
せ（硫酸ナトリウム）かつ蒸発乾涸した。残留ゴ
ム状物及び１，３−ジクロルアセトン（1.5ｇ）
をアセトン（50ml）中に溶解し、濃塩酸（0.1ml）
で処理しかつ室温で40時間撹拌した。混合物を蒸
発乾涸しかつ残留ゴム状物をエーテルで擦りかつ
生成固体（1.6ｇ）を濾取した。固体及び２−ア
ミノエタンチオ−ルヒドロクロリド（１ｇ）をエ
タノール（30ml）中に溶解し、水（15ml）中の水
酸化ナトリウム（１ｇ）の溶液と混合しかつ室温
で16時間撹拌した。混合物を蒸発乾涸しかつ残留
ゴム状物を酢酸エチル（100ml）と水（100ml）と
の間に分配し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）か
つ蒸発乾涸すると２−〔２−（２，２，３，３，３
−ペンタフルオルプロピル）グアニジノ〕−４−
〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾールが
ゴム状物（1.5ｇ）として生成した。 例 14 ブタノール（100ml）中の２，２，２−トリク
ロルエチルアミン塩酸塩（４ｇ）及びナトリウム
ジシアナミド（1.95ｇ）の混合物を還流下に６時
間加熱した。懸濁液を冷却し、濾過しかつ濾液を
蒸発乾涸した。残留ゴム状物及びチオアセトアミ
ド（1.8ｇ）を水（100ml）と混合しかつ5゜に冷却
した。濃塩酸（2.2ml）を、懸濁液を撹拌しなが
ら滴加しかつ生成混合物を100゜で１時間加熱し
た。溶液を濾過しかつ濾液を10N−水酸化ナトリ
ウム溶液塩基性にしかつ酢酸エチル（２×100ml）
で抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウ
ム）かつ蒸発させた。残留ゴム状物をアセトン
（10ml）中に溶解しかつアセトン（20ml）中のマ
レイン酸（2.55ｇ）の溶液に添加した。沈澱固体
を濾取し、1N−水酸化ナトリウム溶液に添加し
かつ生成物を酢酸エチル（100ml）で抽出した。
酢酸エチルを乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ
溶剤を蒸発させた。 残留ゴム状物及び１，３−ジクロルアセトン
（1.41ｇ）をアセトン（20ml）中に溶解し、濃塩
酸（0.01ml）で処理しかつ室温で40時間撹拌し
た。懸濁液を濾過しかつクリーム状固体をエタノ
ール（30ml）中に溶解した。２−アミノエタンチ
オール（0.5ｇ）をこの溶液に加えかつこの混合
物を水（15ml）中の水酸化ナトリウム（0.45ｇ）
の溶液に添加しかつ室温で16時間撹拌した。溶剤
を蒸発させかつ残留ゴム状物を酢酸エチル（100
ml）と水（100ml）との間で分配した。酢酸エチ
ル層を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）かつ蒸発させると２−〔２−（２，２，２−ト
リクロルエチル）グアニジノ〕−４−〔（２−アミ
ノエチル）チオメチル〕チアゾールがゴム状物
（0.11ｇ）として得られた。 例 15 水素化アルミニウムリチウム（4.5ｇ）をアル
ゴン雰囲気下に撹拌されているエーテル（150ml）
に加えた。懸濁液を5゜に冷却しかつエーテル（50
ml）中のクロルジフルオルアセトアミド（13.1
ｇ）の溶液を滴加した。混合物を室温で２時間撹
拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液（15ml）を滴加
した。反応混合物を濾過しかつ固体残渣をエーテ
ル（２×100ml）で洗浄した。エーテル溶液を合
し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつエーテル
中の塩化水素の飽和溶液過剰量で処理した。沈澱
を濾取すると２−クロル−２，２−ジフルオルエ
チルアミンヒドロクロリド（6.0ｇ）が得られた、
融点224〜226゜（昇華）。 ２−クロロ−２，２−ジフルオルエチルアミン
ヒドロクロリド（４ｇ）及びナトリウムジシアナ
ミド（2.5ｇ）をブタノール（20ml）中に懸濁さ
せかつ還流下に６時間加熱した。懸濁液を冷却
し、濾過しかつ蒸発乾涸した。残留ゴム状物及び
チオアセトアミド（2.5ｇ）を水（30ml）中に懸
濁させかつ5゜に冷却した。濃塩酸（３ml）を滴加
しかつ混合物を100゜で30分間加熱した。混合物を
冷却しかつ酢酸エチル（50ml）で抽出した。酢酸
エチル層を1N−塩酸で抽出しかつ水性抽出物を
合し、10N−水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし
かつ酢酸エチル（100ml）で抽出した。酢酸エチ
ル層を乾燥（硫酸マグネシウム）させかつこの溶
液に酢酸エチル（50ml）中のマレイン酸（2.5ｇ）
の溶液を添加した。生成沈澱を濾過しかつ1N−
水酸化ナトリウム溶液に添加した。混合物を酢酸
エチル（100ml）で抽出し、その後これを乾燥さ
せ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発乾涸した。残留
ゴム状物及び１，３−ジクロルアセトン（1.35
ｇ）をアセトン（15ml）中に溶解しかつ室温で40
時間撹拌した。混合物を蒸発させかつエーテルで
擦ると結晶沈澱が生成した。固体を濾取しかつエ
タノール（50ml）中に溶解した。この溶液に２−
アミノエタンチオール（1.7ｇ）を、次いで水
（25ml）中の水酸化ナトリウム（1.5ｇ）の溶液を
添加しかつ混合物を室温で１時間撹拌した。混合
物を蒸発乾涸しかつ残渣を酢酸エチル（100ml）
と水（100ml）との間で分配した。酢酸エチル層
を乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発乾涸す
ると２−〔２−（２−クロル−２，２−ジフルオル
エチル）グアニジノ〕−４−〔（２−アミノエチル）
チオメチル〕チアゾールがゴム状物（2.8ｇ）と
して得られた。 例 16 ブタノール（25ml）中の２，２，３，３−テト
ラフルオルプロピルアミンヒドロクロリド（５
ｇ）及びナトリウムジシアナミド（2.8ｇ）の混
合物を６時間還流下に加熱した。懸濁液を冷却
し、濾過しかつ蒸発乾涸した。残留ゴム状物及び
チオアセトアミド（2.8ｇ）を水（50ml）中に懸
濁させかつ5゜に冷却した。濃塩酸（３ml）を、懸
濁液を撹拌しかつ生成混合物を100゜で30分間加熱
する間滴加した。混合物を酢酸エチル（50ml）で
抽出しかつ有機層を1N−塩酸（25ml）で再抽出
した。水層を合し、10N−水酸化ナトリウム溶液
で塩基性にしかつ生成物を酢酸エチル（100ml）
で抽出した。酢酸エチル層を乾燥させ（硫酸マグ
ネシウム）かつ酢酸エチル中のマレイン酸（2.5
ｇ）の溶液と混合した。生じた沈澱を濾取しかつ
1N−水酸化ナトリウム溶液（50ml）に添加しか
つ酢酸エチル（50ml）で抽出した。酢酸エチル相
を乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発乾涸し
た。残留ゴム状物及び１，３−ジクロルアセトン
（2.2ｇ）をアセトン（50ml）中に溶解し、濃塩酸
（0.1ml）で処理しかつ室温で21時間撹拌した。混
合物を蒸発乾涸した。残留ゴム状物及び２−アミ
ノエタンチオールヒドロクロリド（３ｇ）をエタ
ノール（60ml）中に溶解しかつこの溶液に水（30
ml）中の水酸化ナトリウム（３ｇ）の溶液を加え
た。混合物を室温で16時間撹拌しかつ蒸発乾涸し
た。残留ゴム状物を酢酸エチル（100ml）と水
（100ml）との間に分配した。酢酸エチル層を水
（50ml）で洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）
かつ蒸発乾涸した。残留ゴム状物を、溶離剤とし
てクロロホルム／メタノール／アンモニア９：
１：0.1v／ｖ／ｖを使用してカラムクロマトグラ
フイーにより精製すると２−〔２−（２，２，３，
３−テトラフルオルプロピル）グアニジノ〕−４
−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾール
がゴム状物（1.05ｇ）として生成した。 例 17 ブタノール（60ml）中の２，２−ジフルオルエ
チルアミンヒドロクロリド（５ｇ）及びナトリウ
ムジシアナミド（3.8ｇ）の混合物を６時間還流
下に加熱した。懸濁液を冷却し、濾過しかつ濾液
を蒸発乾涸した。残留混合物及びチオアセトアミ
ド（3.8ｇ）を水（50ml）と混合しかつ5゜に冷却
した。懸濁液を撹拌しながら濃塩酸（４ml）を滴
加し、混合物を100゜で30分間加熱した。反応混合
物を酢酸エチル（50ml）で抽出しかつ酢酸エチル
を1N−塩酸（50ml）で再抽出した。合した水性
抽出物を10N−水酸化ナトリウム溶液で塩基性に
しかつ酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機層
を乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ酢酸エチル
（50ml）中のマレイン酸（６ｇ）の溶液に添加し
た。石油エーテル（沸点60〜80゜）を加えかつ塩
を結晶させた。固体を濾過し、1N−水酸化ナト
リウム溶液に加えかつ酢酸エチル（100ml）で抽
出した。酢酸エチル層を乾燥させ（硫酸マグネシ
ウム）かつ蒸発乾涸した。残留ゴム状物及び１，
３−ジクロルアセトン（1.5ｇ）をアセトン（20
ml）中に溶解しかつ室温で21時間撹拌した。溶剤
を蒸発させかつ残渣をエーテルで擦りかつ濾過し
て固体（1.6ｇ）を生成した。この固体及び２−
アミノエタンチオール（1.7ｇ）をエタノール
（25ml）中に溶解しかつ水（12ml）中の水酸化ナ
トリウム（1.6ｇ）の溶液に添加した。混合物を
室温で２時間撹拌しかつ溶剤を蒸発により除去し
た。残渣を酢酸エチル（100ml）と水（100ml）と
の間で分配しかつ酢酸エチル層を乾燥させ（硫酸
マグネシウム）かつ蒸発乾涸すると２−〔２−
（２，２−ジフルオルエチル）グアニジノ〕−４−
〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾールが
ゴム状物（1.5ｇ）として得られた。 例 18 ブタノール（20ml）中の１，１，１−トリフル
オルイソプロピルアミンヒドロクロリド（２ｇ）
及びナトリウムジシアナミド（1.2ｇ）を還流下
に６時間加熱した。懸濁液を冷却し、濾過しかつ
濾液を蒸発乾涸した。残留ゴム状物及びチオアセ
トアミド（1.2ｇ）を水（20ml）と混合しかつ5゜
に冷却した。濃塩酸（２ml）を滴加し、その間懸
濁液を撹拌し、生成混合物を100゜で30分間加熱し
た。反応混合物を酢酸エチル（50ml）で抽出しか
つ有機層を1N−塩酸で再抽出した。水性抽出物
を合し、10N−水酸化ナトリウム溶液で塩基性に
しかつ酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機層
を乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発乾涸し
た。残留ゴム状物及び１，３−ジクロルアセトン
（0.6ｇ）をアセトン（10ml）中に溶解しかつ室温
で88時間滞留させた。溶剤を蒸発させて乾涸しか
つエタノール（20ml）中に溶解した。２−アミノ
エタンチオール（0.6ｇ）を添加しかつこの混合
物を水（10ml）中の水酸化ナトリウム（0.5ｇ）
の溶液に添加した。室温で２時間撹拌した後、混
合物を蒸発乾涸しかつ残留ゴム状物を酢酸エチル
（50ml）及び水（50ml）との間で分配した。有機
層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発乾涸
すると２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−４−〔（２−アミノエチル）チ
オメチル〕チアゾールがゴム状物（0.4ｇ）とし
て得られた。 例 19 温アセトニトリル（15ml）中の２−アミノ−６
−クロルピラジン（１ｇ）の溶液を室温に冷却し
た。トリフルオルエチルイソチオシアネート
（1.6ｇ）を添加しかつ混合物を一晩撹拌した。更
にトリフルオルエチルイソチオシアネート（1.6
ｇ）を加え、混合物を蒸気浴上で徐々に２時間加
温し、還流下に２時間加熱した。混合物を冷却さ
せかつ蒸発乾涸すると褐色固体が生成した。これ
を水、2N−HCl溶液、再度水で洗浄しかつ吸引
乾燥させた。石油エーテル（沸点60〜80゜）で稀
釈した沸騰トルエンからの再結晶により２−〔３
−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウレ
イド〕−６−クロルピラジン（融点170〜172゜）の
無色の針状物（0.77ｇ）が生成した。 アルコール性アンモニア（35ml）中の２−〔３
−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウレ
イド〕−６−クロルピラジン（0.7ｇ）の溶液に室
温で撹拌しながら赤色酸化水銀（0.65ｇ）を添加
した。一晩撹拌した後、黒色混合物を濾取しかつ
黒色固体をアルコールで洗浄した。生成黄色濾液
を蒸発させると黄色固体（0.7ｇ）が生成した。
石油エーテル（沸点60〜80゜）で稀釈した熱いト
ルエンから再結晶させることにより２−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−６−クロルピラジン（融点139〜140゜）の無色
の針状物（0.5ｇ）が得られた。 水素化ナトリウム（50％ｖ／ｖの油中分散液；
0.114ｇ）を少量ずつエタノール（２ml）に添加
した。生成溶液に２−アミノエタンチオールヒド
ロクロリド（0.134ｇ）を添加しかつ混合物を室
温で撹拌した。２−〔２−（２，２，２−トリフル
オルエチル）グアニジノ〕−６−クロルピラジン
（0.1ｇ）を添加しかつ混合物を蒸気浴上で22時間
還流加熱した。混合物を冷却し、蒸発させ、水を
加えかつ酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濾過しかつ濾液を蒸発
乾涸させると２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ルエチル）グアニジノ〕−６−〔（２−アミノエチ
ル）チオ〕ピラジンがゴム状物（0.16ｇ）として
生じた。 例 20 水素化ナトリウム（50％ｗ／ｗ−油中分散液；
0.57ｇ）をエタノール（10ml）に少量ずつ添加し
た。生成溶液に３−アミノプロパンチオールヒド
ロクロリド（0.75ｇ）を添加しかつ混合物を室温
で撹拌した。２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ルエチル）グアニジノ）−６−クロルピラジン
（0.5ｇ）を一回で加えかつ混合物を蒸気浴上で一
晩還流下に加熱した。混合物を冷却し、蒸発さ
せ、水（10ml）を添加しかつ混合物を酢酸エチル
で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過しかつ蒸発させると油状物が生じ、こ
れをクロマトグラフイー処理にかけメタノール／
塩化メチレン／アンモニア10：40：1v／ｖ／ｖ
で溶離すると２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ルエチル）グアニジノ〕−６−（３−アミノプロピ
ルチオ）ピラジンが淡黄色の固体（0.39ｇ）とし
て生成した。 例 21 ｍ−アミノベンジルアルコール（0.123ｇ）及
び２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシア
ネート（0.141ｇ）をアセトン（５ml）中で２時
間還流下に加熱した。揮発性物質を真空下で蒸発
させかつ粗製残渣をシリカゲルカラム（20cm×直
径１cm）上で分別し、酢酸エチルで溶離すると、
１−（３−ヒドロキシメチルフエニル）−３−（２，
２，２−トリフルオルエチル）チオ尿素が生成し
た。内部標準（δ＝０）としてテトラメチルシラ
ンを使用してCDCl3中のn.m.r.スペクトルは次の
共鳴（δ）を包含した：7.2（4H、多重性）；4.6
（2H、一重線）；4.3（2H、多重線）。 前記のチオ尿素（1.32ｇ）を1.6N−アルコール
性アンモニア（50ml）中で酸化水銀（3.4ｇ）と
17時間20゜で撹拌した。生成混合物を遠心分離器
で澄明化しかつその上澄みを真空中で蒸発させて
シロツプ状物にし、これを更に70゜／0.1mmHgで乾
燥させると１−（３−ヒドロキシメチルフエニル）
−３−（２，２，２−トリフルオルエチル）グア
ニジンが生じた。内部標準（δ＝０）としてテト
ラメチルシランを使用してd6ジメチルスルホキシ
ド中のn.m.r.スペクトルは次の共鳴（δ）を有し
ていた：6.9（4H、多重線）；4.4（2H、一重線）；
3.9（2H、四重線）。 前記のグアニジン（1.121ｇ）を無水テトラヒ
ドロフラン（40ml）中に溶解しかつ塩化チオニル
（0.7ml）を添加した。30〜40゜で45分後に揮発性
物質を真空中で蒸発させると１−（３−クロルメ
チルフエニル）−３−（２，２，２−トリフルオル
エチル）グアニジンがシロツプ状物として生成し
た。 前記の粗製グアニジンを無水アルコール（６
ml）中に溶解しかつ２−アミノエタンチオールヒ
ドロクロリド（0.51ｇ）を添加した。混合物を撹
拌しかつ0゜に冷却した。10.8N−水酸化ナトリウ
ム（0.9ml）を２分間にわたつて加えかつ混合物
を0゜で2.75時間撹拌した。生じた混合物を遠心分
離機で澄明化しかつ上澄みを真空中で蒸発させシ
ロツプ状物にしこれを水（15ml）及び酢酸エチル
（30ml）と振盪した。酢酸エチル層を分離しかつ
2N−塩酸（30ml）で抽出しかつ酸抽出物を2N−
水酸化ナトリウムで塩基性にしかつ酢酸エチル
（３×10ml）で再抽出した。抽出物を乾燥させ
（MgSO4）かつ真空中で蒸発させると１−〔３−
（２−アミノエチル）チオメチルフエニル〕−３−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジン
が油状物として生じた。 例 22 エタノール（160ml）中の〔Ｎ−（２，２，２−
トリフルオルエチル）アミジノ〕チオ尿素マレエ
ート（33.2ｇ）の懸濁液に臭素（5.27ml）を10分
間にわたつて添加した。混合物を20゜で１時間撹
拌しかつ真空中で蒸発させて油状物にした。これ
はエーテルで擦る際に晶出した。生成物の３−
（２，２，２−トリフルオルエチル）アミノ−５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾールヒドロブ
ロミドは融点178〜180゜を有した。このヒドロブ
ロミドの水溶液を重炭酸ナトリウムで処理するこ
とにより生成した遊離塩基は融点145〜146゜を有
した。 ３−（２，２，２−トリフルオルエチル）アミ
ノ−５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
（2.0ｇ）及びテトラヒドロピラニルオキシアセト
アミジン塩酸塩（2.0ｇ）をナトリウム（0.46ｇ）
及びアルコール（50ml）から生成したナトリウム
エトキシドの溶液に加えた。生成混合物を20゜で
４時間撹拌し、その後60時間還流下に加熱した。
揮発性物質を真空中で蒸発させかつ残渣を2N−
塩酸（30ml）及び酢酸エチル（30ml）と振盪し
た。更に、水相を酢酸エチル（３×30ml）で抽出
し、その後PHを2N−水酸化ナトリウムで10に調
節した。塩基性混合物を酢酸エチル（６×30ml）
で抽出しかつ合した抽出物を乾燥させ（MgSO4）
かつ真空中で蒸発させると粗製生成物が油状物と
して生じた。シリカゲルカラム上で分別し、酢酸
エチルで溶離することにより精製すると５−〔２
−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジ
ノ〕−３−ヒドロキシメチル−１，２，４−チア
ジアゾールが生じた、融点123〜125゜。 前記の粗製物質の一部（1.28ｇ）を無水テトラ
ヒドロフラン（40ml）中に溶解しかつ再蒸留塩化
チオニル（0.8ml）を添加した。25℃で１時間後、
揮発性物質を蒸発させると５−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−３−クロ
ルメチル−１，２，４−チアジアゾールが生じ
た。このクロルメチル化合物を無水アルコール
（５ml）中に溶解しかつ２−アミノエタンチオー
ル塩酸塩（0.57ｇ）を、次に外部氷冷しながら
10.8N−水酸化ナトリウムを添加した。この混合
物を３時間撹拌しかつ揮発性物質を真空中で蒸発
させた。残渣を2N−塩酸（10ml）及び酢酸エチ
ルと振盪した。水相を2N−水酸化ナトリウムで
塩基性にしかつ酢酸エチル（３×20ml）で抽出し
た。酢酸エチル抽出物を乾燥させ（MgSO4）か
つ真空中で蒸発させると５−〔２−（２，２，２−
トリフルオルエチル）グアニジノ〕−３−〔（２−
アミノ）エチルチオメチル〕−１，２，４−チア
ジアゾールが油状物（0.9ｇ）として生じた。
表わす〕で示される、式で示されるグアニジン
誘導体の製造において使用するための中間体及び
その酸付加塩が提供される。 上記式中及び本明細書を通じて、１個の側鎖
中の二重結合は特別な位置に挿入されているが、
他の互変異性形が可能であり、本発明はかかる互
変異性形を、本発明の化合物に関して及び製造方
法に関してその範囲内に包含することは明らかで
ある。 R1の詳細な例は、２，２，２−トリフルオル
エチル、２，２，２−トリクロルエチル、２−ク
ロル−２，２−ジフルオルエチル、２，２−ジク
ロル−２−フルオルエチル、２−ブロム−２，２
−ジフルオルエチル、２，２−ジブロム−２−フ
ルオルエチル、２−フルオルエチル、２−クロル
エチル、２，２−ジフルオルエチル、２，２−ジ
クロルエチル、２−クロル−２−フルオルエチ
ル、２−ブロム−２−フルオルエチル、２，２，
３，３−テトラフルオルプロピル、２，２，３，
３，３−ペンタフルオルプロピル、１，１，１，
３，３，３−ヘキサフロオルイソプロピル、１，
３−ジクロル−１，１，３，３−テトラフルオル
イソプロピル、１−クロル−１，１，３，３，３
−ペンタフルオルイソプロピル、１，３−ジフル
オルイソプロピル又は２，２，３，３，４，４，
４−ヘプタフルオルブチル基である。 R1のとくに望ましいものは、２，２−ジフル
オルエチル、２，２，２−トルフルオルエチル、
２，２，２−トリクロルエチル、２−クロル−
２，２−ジフルオルエチル、１，１，２，２−テ
トラフルオルエチル、２，２，３，３−テトラフ
ルオルプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフ
ルオルプロピル及び２，２，２−トリフルオル−
１−メチルエチル基である。 式のグアニジン誘導体の適当な酸付加塩は、
たとえば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、酢酸、
クエン酸又はマレイン酸で形成される塩である。 とくに望ましい化合物は、Ｘが硫黄原子であ
り、ｍが１であり、R2が水素原子である式で
示されるものである。 式の化合物は、環Ｘの種類及びＹの種類（そ
れぞれが本発明の特徴を形成する）に依存して多
数の方法で製造することができる。一般的に、環
Ｘに結合している２つの側鎖は、適当に置換され
た環Ｘから出発するか又は環Ｘ自体をサブフラグ
メントから構成することにより、Ｘのどちら側に
構成されていてもよい。Ｙが単結合である場合に
は一般に、末端窒素原子が適当に保護されている
この側鎖を有する環Ｘ（たとえばフタルイミド基
の形）で出発するか又はかかる側鎖が同時に挿入
されているように環Ｘを構成するのが有利であ
る。他面において、Ｙが酸素又は環黄原子である
か、又は式：NR4の基である場合には一般に、
合成の最後の工程でＹを導入するのが有利であ
る。これらの一般的原理は、特殊な環系の合成に
つき説明することができる。 環Ｘが、グアニジンが４位に結合し、他の側鎖
が２位に結合しており、Ｙが単結合、メチレン又
はビニレン基であるピリミジンである場合、式
の化合物は、次のようにして得ることができる。
式： K0255 で示される化合物と場合により置換された２−ク
ロルアクリロニトリルとを反応させて２−置換−
４−アミノピリミジンを得、次いでこの化合物を
式：R1NCSの化合物と反応させて相応するチオ
尿素をつくり、これを酸化水銀の存在でアンモニ
アで処理してグアニジン（中間体としてカルボジ
イミド経由）を得る。最後に、アミンから保護基
を除去する。 環Ｘが、グアニジンが４位に結合し、他の側鎖
が２位に結合しており、Ｙが硫黄又は酸素原子で
あるか又は式：NR4の基であるピリミジンであ
る場合、式の化合物は次のようにして得ること
ができる。式： K0256 〔式中R24はジ置換可能基であり、R30は環Ｘ
に場合により存在する置換基である〕で示される
化合物を式： K0257 で示される化合物と反応させて式： K0258 で示される化合物を得る。 次いで遊離アミノ基に上述したようにして置換
グアニジンを形成し、最後にアミンから保護基を
除去する。 環Ｘが、グアニジンが２位に結合し、他の側鎖
が４位に結合しており、Ｙが硫黄又は酸素原子で
あるか又は式：NR4の基であるチアゾール環で
ある場合、式の化合物は次のようにして得るこ
とができる。式：R1NH2のアミンをナトリウム
ジシアナミドと反応させて式： K0259 で示される化合物を得、これをチオアセトアミド
および酸（H2Sの生成源）と反応させて式： K0260 で示されるアミジノチオ尿素を得る。 次いで、このアミジノチオ尿素を式： ClCHR31CO（CH2）mCl 〔式中R31は水素原子又は環Ｘに場合により存
在する置換基である〕で示される化合物と反応さ
せて式： K0261 で示される化合物を得る。 次いで、この化合物を式： Ｈ−Ｙ−（CH2）ｎ−NH2 （） で示される化合物と反応させて式の化合物を得
る。 環Ｘが、グアニジンが２位に結合し、他の側鎖
が４位に結合しており、Ｙが単結合であるチアゾ
ール環である場合、式の化合物は次のようにし
て得ることができる。式の化合物を式： K0262 〔式中R31は水素原子又は場合により環に存在
する置換基である〕で示される化合物と反応させ
て式： K0263 で示される化合物を得る。 次いで、保護基を除去して所望の生成物を得
る。 環Ｘが、グアニジンが５位に結合し、他の側鎖
が３位に結合しており、ｍが１〜４であり、Ｙが
硫黄又は酸素原子であるか又は式：NR4の基で
ある１，２，４−チアジアゾール環である場合、
式の化合物は次のようにして得ることができ
る。式の化合物を臭素と反応させて式： K0264 で示される化合物を得、この化合物を次いで式： K0265 〔式中THPOはテトラヒドロピラニルエーテ
ル保護基を表わす〕で示される化合物と反応させ
て式： K0266 で示される化合物を得る。保護基を除去し、側鎖
を標準化学的方法によつて形成する。 上記の一般的方法は、同じ環Ｘ系内の他の置換
パターンにも適用することができる。また、一般
式： K0267 で示される多数の異なる化合物中の、（CH2）ｎ
に結合したアミノ基が環Ｘに結合しているものよ
りも大きい塩基性を有し、従つて前者は選択的に
保護基と反応させうることも公知である。次い
で、グアニジン基を上記方法のいずれかによつて
形成し、最後に保護基を除去して式の化合物を
得ることができる。 次に本発明を実施例によつて詳述するが、本発
明はこれに限定されるものではない。すべての生
成物は核磁気共鳴分光分析によつて十分に確認さ
れた。 〔実施例〕 例 １ ２，２，２−トリフルオルエチルアミン塩酸塩
（4.07ｇ）、ブタン−１−オール（20ml）及びナト
リウムジシアナミド（2.7ｇ）から成る混合物を
還流下に撹拌しながら６時間加熱した。熱溶液を
濾過し、濾液を蒸発乾涸した。水（10ml）及び濃
塩酸（3.5ml）の混合物中の残留ゴム状物を激し
く撹拌し、10分間に数回に分けてチオアセトアミ
ド（2.25ｇ）を加えた。混合物を室温で30分間撹
拌し、１時間にわたつて蒸気浴上で加熱し、次い
で室温で16時間保つた。混合物を酢酸エチルで洗
浄し、水性相を飽和水性炭酸カルシウムで塩基化
し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽
出物を乾燥し、蒸発乾涸すると、融点164〜166℃
の酸性マレエートとして特定される２，２，２−
トリフルオルエチルアミジノチオ尿素が生じた。 アセトン（10ml）中の１，３−ジクロルアセト
ン（0.254ｇ）と２，２，２−トリフルオルエチ
ルアミジノチオ尿素（0.4ｇ）との混合物を室温
で16時間撹拌し、次いで蒸発乾涸した。エタノー
ル（５ml）中の残渣の溶液を０℃に冷却し、エタ
ノール（10ml）中の２−アミノエタンチオール塩
酸塩（0.227ｇ）とナトリウムエトキシド（0.41
ｇ）との混合物を加えながら５分間にわたつて撹
拌した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、
次いで濾過した。濾液を蒸発乾涸し、残渣を水
（５ml）で処理し、混合物を酢酸エチル（３×20
ml）で抽出した。合した酢酸エチル抽出物を乾燥
し、蒸発乾涸するとゴム状物として２−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−４−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾ
ール（0.55ｇ）が生じた。 例 ２ エタノール中のＮ−（６−クロル−５−オクソ
ヘキシル）フタルイミド（3.4ｇ）の溶液に、エ
タノール（30ml）中のＮ−（２，２，２−トリフ
ルオルエチルアミジノ）チオ尿素（2.75ｇ）を加
えた。混合物を還流下に２時間加熱し、反応混合
物を蒸発させて少容量に濃縮した。得られた溶液
を、この溶液が濁るまでエーテルで処理すると、
結晶２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−４−（４−フタルイミドブチ
ル）チアゾール塩酸塩（3.6ｇ）が沈殿した。エ
タノール（20ml）及び水（５ml）中でこの物質
（2.1ｇ）を加熱沸騰させ、溶液のPHを、2N−水
酸化ナトリウムを加えて12に調節した。蒸気浴上
で10分間加熱した後、溶液のPHを濃塩酸で３に調
節し、更に0.5時間連続して加熱した。溶液を冷
却し、2N−水酸化ナトリウムでPH12に調節し、
酢酸エチル（２×30ml）で抽出した。洗浄
（H2O）し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた抽
出物を蒸発させると、淡黄色のゴム状物として２
−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グア
ニジノ〕−４−（４−アミノブチル）−チアゾール
が生じた。 例 ３ エタノール中のＮ−（６−クロル−５−オクソ
ヘキシル）−フタルイミド（3.4ｇ）の溶液に、エ
タノール（30ml）中のＮ−（２，２，２−トリフ
ルオルエチルアミジノ）チオ尿素（2.75ｇ）を加
えた。混合物を還流下に２時間加熱し、反応混合
物を蒸発により少容量に濃縮した。生じる溶液を
溶液が濁るまでエーテルで処理すると、結晶２−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）−グア
ニジノ〕−４−（４−フタルイミドブチル）チアゾ
ール塩酸塩（3.6ｇ）が沈殿した。エタノール
（20ml）及び水（５ml）中の物質（2.1ｇ）を加熱
沸騰させ、溶液のPHを2N−水酸化ナトリウムを
加えることにより12に調節した。蒸気浴上で10分
間加熱した後、溶液のPHを濃塩酸で３に調整し、
加熱を更に0.5時間続けた。溶液を冷却し、2N−
水酸化ナトリウムでPH12に調節し、酢酸エチル
（２×30ml）で抽出した。洗浄（H2O）し、乾燥
（硫酸マグネシウム）した抽出物を蒸発させると、
淡黄色のゴム状物として２−〔２−（２，２，２−
トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（４−ア
ミノブチル）チアゾールが生じた。 例 ４ チオシトシン（248mg）、１，５−ジアザビシク
ロ−〔５，４，０〕ウンデセ−５−エン（300mg）、
エタノール（10ml）及びＮ−３−ブロムプロピル
フタルイミド（536mg）に混合物を室温で２時間
撹拌し、次いで蒸発乾涸した。残渣を水と酢酸エ
チルとの間で分配し、酢酸エチル抽出物を乾燥
し、蒸発乾涸した。残渣（700mg）、アセトニトリ
ル（３ml）及び２，２，２−トリフルオルエチル
イソチオシアネート（420mg）の混合物を70℃で
18時間撹拌し、次いで冷却し、濾過すると、エタ
ノール及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合
物から再結晶させた後、融点214〜215℃の４−
〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウ
レイド〕−２−〔（３−フタルイミド）プロピルチ
オ〕ピリミジン（480mg）が生じた。 ４−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
チオウレイド〕−〔（３−フタルイミド）プロピル
チオ〕ピリミジン（0.4ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（５ml）、飽和エタノール性アンモニ
ウム（10ml）及び黄色酸化水銀（280mg）の混合
物を室温で３時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を
蒸発乾涸した。エタノール（10ml）中の残渣の溶
液をヒドラジン水和物（１ml）で処理し、混合物
を還流下に１時間加熱し、次いで蒸発乾涸した。
残渣を1N−塩酸で撹拌し、次いで濾過し、濾液
を17N−NaOHで塩基化した。混合物をエーテル
で抽出し、合したエーテル抽出物を乾燥し、蒸発
乾涸すると、４−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ルエチル）グアニジノ〕−２−〔（３−アミノ）プ
ロピルチオ〕−ピリミジンが生じた。 例 ５ アセトニトリル（20ml）中の２−クロルアクリ
ルニトリル（15.7ｇ）及びアセトニトリル（20
ml）中の１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕
−ウンデセ−５−エン（27ｇ）の溶液を、アセト
ニトリル（200ml）中の２−クロルアセトアミジ
ン塩酸塩（19.2ｇ）及び１，５−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデセ−５−エン（22.5ｇ）の
撹拌氷冷溶液に、温度を30℃以下に保ちながら30
分間に同時に加え、混合物を、添加完了後室温で
更に４時間撹拌した。生じる混合物を水（100ml）
及び酢酸エチル（200ml）の混合物と撹拌し、次
いで珪藻土のパツドを通して濾過し、酢酸エチル
相を単離した。水性相を更に酢酸エチル（２×
100ml）で抽出し、合した酢酸エチル抽出物を乾
燥し、蒸発乾涸すると、４−アミノ−２−クロル
メチルピリミジン（14.5ｇ）が生じ、これを更に
精製することなく使用した。 メタノール（20ml）中の４−アミノ−２−クロ
ルメチルピリミジン（11.6ｇ）の溶液を、ナトリ
ウムメトキシド（7.32ｇ）、Ｎ−（２−メルカプト
エチル）フタルイミド（16.6ｇ）及びメタノール
（100ml）の撹拌混合物に15分間にわたつて加え、
添加完了後混合物を１時間撹拌し、次いで蒸発乾
涸した。残渣を1N−塩酸と酢酸エチルとの間で
分配し、水性相を単離し、重炭酸ナトリウムを加
えることによつて中和した。混合物を酢酸エチル
で抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発乾涸し、残渣を
アセトニトリルから再結晶すると、融点131〜133
℃の４−アミノ−２−〔（２−フタルイミドエチ
ル）チオメチル）ピリミジンが生じた。 ４−アミノ−２−〔（２−フタルイミドエチル）
−チオメチル〕ビリミジン（5.9ｇ）、２，２，２
−トリフルオルエチル−イソチオシアネート
（3.9ｇ）及びアセトニトリル（20ml）の混合物を
70℃で72時間撹拌した。反応混合物を冷却し、結
晶沈殿を集めると、融点178〜179℃の４−〔３−
（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウレイ
ド〕−２−〔（２−フタルイミドエチル）チオメチ
ル〕ピリミジン（5.35ｇ）が生じた。 ４−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
−チオウレイド〕−２−〔（２−フタルイミドエチ
ル）チオメチル〕ピリミジン（6.8ｇ）、ジメチル
ホルムアミド（30ml）、飽和エタノール性アンモ
ニア（５ml）及び黄色酸化水銀（6.5ｇ）の混合
物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液
を蒸発乾涸し、残渣をエーテルで粉枠し、濾過す
ると、エタノールから結晶後融点167〜168℃の４
−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グア
ニジノ〕−２−〔（２−フタルイミドエチル）チオ
メチル〕ビリミジン（5.6ｇ）が生じた。 ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−２−〔（２−フタルイミドエチル）
チオメチル〕ピリミジン（5.4ｇ）、エタノール
（30ml）及び99％ヒドラジン水和物（３ml）の混
合物を還流下に１時間加熱し、次いで蒸発乾涸し
た。残渣を1N−塩酸で撹拌し、次いで濾過し、
濾液を17N NaOHで塩基化した。混合物をエー
テルで抽出し、エーテル抽出物を乾燥し、蒸発乾
涸すると４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアニジノ〕−２−〔（２−アミノエチル）
チオメチル〕ピリミジン（2.93ｇ）が生じた。 例 ６ ２−チオシトシン（0.25ｇ）、１，５−ジアザ
ビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ−５−エン
（0.33ｇ）、エタノール（10ml）及びＮ−（４−ブ
ロムブチル）フタルイミド（0.62ｇ）の混合物を
室温で18時間撹拌し、次いで蒸発乾涸した。残渣
を水及び酢酸エチルの間で分配し、酢酸エチル相
を乾燥し、蒸発乾涸した。残渣をアセトニトリル
から再結晶させると、融点164〜167℃の４−アミ
ノ−２−（４−フタルイミドブチルチオ）ピリミ
ジン（0.56ｇ）が生じた。 ４−アミノ−２−（４−フタルイミドブチルチ
オ）ピリミジン（0.49ｇ）、アセトニトリル（５
ml）及び２，２，２−トリフルオルエチルイソチ
オシアネート（0.28ｇ）の混合物を70℃で48時間
撹拌した。更に２，２，２−トリフルオルエチル
イソチオシアネート0.28ｇを加え、混合物を70℃
で48時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過
し、残渣をＮ酢酸水溶液で撹拌し、不溶の固体を
集め、エタノール及びジメチルホルムアミドの混
合物から再結晶した後、融点201〜202℃の４−
〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウ
レイド〕−２−（４−フタルイミドブチルチオ）ピ
リミジン（0.49ｇ）が生じた。 ４−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
チオウレイド〕−２−（４−フタルイミドブチル）
ピリミジン（0.45ｇ）、ジメチルホルムアミド
（20ml）、飽和エタノール性アンモニア（２ml）及
び黄色酸化水銀（0.32ｇ）の混合物を室温で５時
間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発乾涸した。エタノ
ール（20ml）中の残渣（0.35ｇ）の懸濁液を99％
ヒドラジン水和物（１ml）で処理し、混合物を還
流下に１時間加熱し、次いで蒸発乾涸した。残渣
を2N−塩酸で撹拌し、濾過し、濾液を17N−
NaOHで塩基化し、次いでエーテルで４回抽出
した。合したエーテル抽出物を乾燥し、蒸発乾涸
すると、４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアニジノ〕−２−（４−アミノブチルチ
オ）ピリミジン（0.17ｇ）が生じた。 例 ７ ６−アミノピリジン−２−カルボン酸（5.0ｇ）
及びテトラヒドロフラン（100ml）中の硼素の
1.35M溶液の混合物をアルゴン下に還流で48時間
撹拌した。混合物を冷却し、2N−NaOH（50ml）
で処理し、混合物を室温で18時間撹拌した。水性
相を塩化ナトリウムで飽和し、有機相を単離し
た。水性相を酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチ
ル抽出物をテトラヒドロフラン溶液で合し、全体
を蒸発乾涸した。残渣を酢酸エチル（100ml）に
溶かし、溶液を塩化ナトリウムの飽和水溶液（５
ml）で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発乾涸すると粗
製２−アミノ−６−ヒドロキシメチルピリジン
（2.3ｇ）が生じ、これを更に精製することなく使
用した。 ２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシア
ネート（2.82ｇ）をアセトニトリル（20ml）中の
２−アミノ−６−ヒドロキシメチルピリジン
（2.1ｇ）の溶液に加え、溶液を室温で18時間保
ち、次いで蒸発乾涸した。残渣を酢酸エチル及び
水の間で分割し、酢酸エチル相を単離し、乾燥
し、蒸発乾涸した。残渣をエタノールから再結晶
すると、融点173〜175℃の２−〔３−（２，２，２
−トリフルオルエチル）チオウレイド〕−６−〔Ｎ
−（２，２，２−トリフルオルエチル）−チオカル
バモイルオキシメチル〕ピリジン（0.8ｇ）が生
じた。 ２−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
チオウレイド〕−６−〔Ｎ−（２，２，２−トリフ
ルオルエチル）チオカルバモイルオキシメチル〕
ピリジン（0.73ｇ）、ジメチルホルムアミド（20
ml）、飽和エタノール性アンモニア（５ml）及び
黄色酸化水銀の混合物を室温で18時間撹拌した。
混合物を濾過し、濾液を蒸発乾涸した。残渣を濃
アンモニア水（20ml）に溶かし、溶液を90℃で２
時間加熱し、次いで蒸発乾涸した。残渣をＮ酢酸
水溶液及びエーテルの間で分配し、水性相を単離
し、17N−NaOHで塩基化した。混合物を酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル抽出物を乾燥し、蒸発
乾涸すると、２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ルエチル）グアニジノ〕−６−ヒドロキシメチル
ピリジンが生じ、これを更に精製することなく使
用した。 塩化チオニル（0.2ml）をテトラヒドロフラン
（５ml）中の２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ルエチル）グアニジノ〕−６−ヒドロキシメチル
ピリジン（0.2ｇ）の溶液に加え、混合物を室温
で0.5時間放置し、次いで蒸発乾涸した。メタノ
ール（２ml）中の残渣の溶液を２−アミノエタン
チオール塩酸塩（0.14ｇ）、ナトリウムメトキシ
ド（0.22ｇ）及びメタノール（15ml）の混合物に
加え、混合物を室温で18時間撹拌し、次いで蒸発
乾涸した。残渣を1N−酢酸水溶液とエーテルと
の間で分配し、水性相を単離し、17N−NaOHで
塩基性にした。混合物をエーテルで３回抽出する
と、２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−６−（２−アミノエチルチオメ
チル）ピリジンが生じた。 例 ８ ４−アミノ−２−メチルチオピリミジン（2.1
ｇ）２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシ
アネート（2.8ｇ）及びアセトニトリル（５ml）
の混合物を70℃で72時間撹拌し、次いで冷却し、
結晶した固体を集めると、４−〔３−（２，２，２
−トリフルオルエチル）チオウレイド〕−２−メ
チルチオピリミジン（2.15ｇ）が生じ、これを更
に精製することなく使用した。 ４−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
チオウレイド〕−２−メチルチオピリミジン
（2.15ｇ）、メタノール（100ml）、飽和エタノール
性アンモニア（10ml）及び黄色酸化水銀（4.3ｇ）
の混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過し
た。濾液を蒸発乾涸し、残渣をエタノールから再
結晶させると、融点201〜202℃の４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２
−メチルチオピリミジン（1.5ｇ）が生じた。 ３−クロル過安息香酸（0.8ｇ）をエタノール
（50ml）中の４−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ルエチル）グアニジノ〕−２−メチルチオピリミ
ジン（0.5ｇ）の溶液に加え、溶液を室温で18時
間放置し、次いで蒸発乾涸した。残渣を酢酸エチ
ルに溶かし、溶液を炭酸カリウム水溶液で洗浄
し、次いで乾燥し、蒸発乾涸すると、４−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−２−メチルスルフイニルピリミジン（0.5ｇ）
が生じ、これを更に精製することなく使用した。 ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
−グアニジノ〕−２−メチルスルフイニルピリミ
ジン（0.3ｇ）及び１，３−ジアミノプロパン
（１ml）の混合物を90℃で３時間加熱した。混合
物を蒸発乾涸し、残渣を2N−酢酸水溶液に取つ
た。溶液をエーテルで洗浄し、17N−NaOHで塩
基化し、混合物をエーテルで５回抽出した。合し
たエーテル抽出物を乾燥し、蒸発乾涸すると、ア
セトンから再結晶した後、融点159℃のトリス酸
性マレエートとして特定される４−〔２−（２，
２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２
−（３−アミノプロピルアミノ）ピリミジン
（0.27ｇ）が生じた。 例 ９ ２−チオシトシン（0.51ｇ）、ジメチルホルム
アミド（５ml）、Ｎ−（２−ブロムエチル）フタル
イミド（1.12ｇ）及び１，８−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデセ−５−エン（0.67ｇ）の
混合物を室温で６時間撹拌し、次いで蒸発乾涸し
た。残渣を水及び酢酸エチルの混合物で撹拌し、
不溶性の物質を集めると、４−アミノ−２−（２
−フタルイミドエチルチオ）ピリミジンが生じ、
これを更に精製することなく使用した。 ４−アミノ−２−（２−フタルイミドエチルチ
オ）ピリミジン（0.8ｇ）、２，２，２−トリフル
オルエチルイソチオシアネート（0.56ｇ）及びジ
メチルホルムアミド（２ml）の混合物を70℃で72
時間撹拌した。混合物を冷却し、アセトニトリル
で稀釈し、濾過すると、融点238〜241℃の４−
〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウ
レイド〕−２−〔２−フタルイミドエチルチオ）ピ
リミジン（0.7ｇ）が生じた。 ４−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
チオウレイド〕−２−（２−フタルイミドエチルチ
オ）ピリミジン（0.65ｇ）、ジメチルホルムアミ
ド（10ml）、エタノール性アンモニア溶液（５ml）
及び黄色酸化水銀の混合物を室温で４時間撹拌し
た。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾涸すると、融
点192〜195℃の４−〔２−（２，２，２−トリフル
オルエチル）グアニジノ〕−２−（２−フタルイミ
ドエチルチオ）−ピリミジン（0.62ｇ）が生じた。 ４−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
−グアニジノ〕−２−（２−フタルイミドエチルチ
オ）ピリミジン（0.6ｇ）、エタノール（20ml）及
び99％ヒドラジン水和物（0.5ml）の混合物を、
還流下に１時間加熱し、次いで蒸発乾涸した。残
渣を1N−塩酸で撹拌し、混合物を濾過した。濾
液を17N−NaOHで塩基化し、混合物をエーテル
で３回抽出した。合したエーテル抽出物を乾燥
し、次いで蒸発乾涸すると、４−〔２−（２，２，
２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−２−（２
−アミノエチルチオ）ピリミジン（0.25ｇ）が生
じた。 例 10 ２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシア
ネート（3.4ｇ）をアセトニトリル（10ml）中の
３−アミノ−１−（２−シアノエチル）−ピラゾー
ル（2.72ｇ）の溶液に加え、溶液を室温で18時間
放置した。混合物を蒸発乾涸し、残渣をエタノー
ルから再結晶すると、融点164〜165℃の３−〔３
−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウレ
イド〕−１−（２−シアノエチル）ピラゾールが生
じた。 ３−〔３−（２，２，２−トリフルオルエチル）
−チオウレイド〕−１−（２−シアノエチル）ピラ
ゾール（2.8ｇ）、黄色酸化水銀（4.0ｇ）、エタノ
ール（100ml）及び飽和エタノール性アンモニア
溶液（10ml）の混合物を室温で２時間撹拌し、次
いで濾過した。濾液を蒸発乾涸し、残渣をエーテ
ルと水との間で分割した。エーテル相を乾燥し、
蒸発させると、アセトンからの再結晶後、融点
141〜142℃の酸性マレエートとして特定される３
−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）グア
ニジノ〕−１−（２−シアノエチル）ピラゾールが
生じた。 ３−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）
グアニジノ〕−１−（２−シアノエチル）ピラゾー
ル（0.32ｇ）、飽和エタノール性アンモニア（10
ml）及びラネー・ニツケル（0.2ｇ）の混合物を、
水素雰囲気下に室温及び大気圧で３時間激しく撹
拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾涸する
と、３−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−１−（３−アミノプロピル）ピ
ラゾールが生じた。 例 11 Ｎ−（６−クロロ−５−オクソヘプチル）フタ
ルイミド（0.7ｇ）、２，２，２−トリフルオルエ
チルアミジノチオ尿素（0.48ｇ）及びエタノール
（10ml）の混合物を還流下に15分間加熱し、大気
温度に冷却した。生じた無色の溶液を開放容器中
で６日間放置した。その際２−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−４−（フタ
ルイミドブチル）−５−メチルチアゾール塩酸塩
（0.60ｇ）の白色の結晶ロゼツトが沈殿した。 水（２ml）及びエタノール（２ml）中の２−
〔２−（２，２，２−トリフルオルエチル）−グア
ニジノ〕−４−（４−フタルイミドブチル）−５−
メチルチアゾール塩酸塩（0.60ｇ）の混合物に水
酸化ナトリウムペレツト（0.2ｇ）を加えた。生
じた黄色溶液を蒸気浴上で10分間加熱し、次いで
大気温度に冷却した。反応混合物を、2N−塩酸
を加えることによつてPH３に調節し、次いで蒸気
浴上で１時間再加熱した。大気温度に冷却した
後、混合物を酢酸エチルの等量で３回抽出した。
水性相を蒸発乾涸し、トルエンで２回共沸蒸留
し、残渣をメタノール（10ml）に溶かし、溶液を
濾過した。濾液を蒸発乾涸すると、２−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−４−（４−アミノブチル）−５−メチルチアゾー
ル二塩酸塩（0.31ｇ）が油状物として生じ、これ
は更に精製することなく使用された。 例 12 例２の２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエ
チル）グアジニノ〕−４−（４−アミノブチル）チ
アゾールについて記載したと同様にして、但し出
発物質としてＮ−（６−クロル−５−オキソヘキ
シル）フタルイミドの代りに、Ｎ−（７−クロル
−６−オキソヘプチル）フタルイミドを使用し
て、２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアジニノ〕−４−（５−アミノペンチル）チ
アゾールが得られた。 例 13 ブタノール（100ml）中の２，２，３，３，３
−ペンタフルオルプロピルアミンヒドロクロリド
（5.0ｇ）及びナトリウムジシアナミド（2.4ｇ）
の混合物を還流下に６時間加熱した。懸濁液を冷
却し、濾過しかつ蒸発乾涸した。残留ゴム状物及
びチオアセトアミド（2.25ｇ）を水（50ml）中に
懸濁させかつ5°に冷却した。濃塩酸（３ml）を、
懸濁液を撹拌する間滴加しかつ生成混合物を100゜
で１時間加熱した。混合物を濾過しかつ濾液を飽
和炭酸カリウム水溶液で塩基性にしかつ酢酸エチ
ル（２×100ml）で抽出した。酢酸エチル層を乾
燥させ（硫酸ナトリウム）かつ蒸発乾涸した。ア
セトン（10ml）中のマレイン酸（3.1ｇ）の溶液
を残留ゴム状物に加えかつ生成固体を濾取しかつ
1N−水酸化ナトリウム溶液に添加した。混合物
を酢酸エチル（100ml）で抽出し、これを乾燥さ
せ（硫酸ナトリウム）かつ蒸発乾涸した。残留ゴ
ム状物及び１，３−ジクロルアセトン（1.5ｇ）
をアセトン（50ml）中に溶解し、濃塩酸（0.1ml）
で処理しかつ室温で40時間撹拌した。混合物を蒸
発乾涸しかつ残留ゴム状物をエーテルで擦りかつ
生成固体（1.6ｇ）を濾取した。固体及び２−ア
ミノエタンチオ−ルヒドロクロリド（１ｇ）をエ
タノール（30ml）中に溶解し、水（15ml）中の水
酸化ナトリウム（１ｇ）の溶液と混合しかつ室温
で16時間撹拌した。混合物を蒸発乾涸しかつ残留
ゴム状物を酢酸エチル（100ml）と水（100ml）と
の間に分配し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）か
つ蒸発乾涸すると２−〔２−（２，２，３，３，３
−ペンタフルオルプロピル）グアニジノ〕−４−
〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾールが
ゴム状物（1.5ｇ）として生成した。 例 14 ブタノール（100ml）中の２，２，２−トリク
ロルエチルアミン塩酸塩（４ｇ）及びナトリウム
ジシアナミド（1.95ｇ）の混合物を還流下に６時
間加熱した。懸濁液を冷却し、濾過しかつ濾液を
蒸発乾涸した。残留ゴム状物及びチオアセトアミ
ド（1.8ｇ）を水（100ml）と混合しかつ5゜に冷却
した。濃塩酸（2.2ml）を、懸濁液を撹拌しなが
ら滴加しかつ生成混合物を100゜で１時間加熱し
た。溶液を濾過しかつ濾液を10N−水酸化ナトリ
ウム溶液塩基性にしかつ酢酸エチル（２×100ml）
で抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウ
ム）かつ蒸発させた。残留ゴム状物をアセトン
（10ml）中に溶解しかつアセトン（20ml）中のマ
レイン酸（2.55ｇ）の溶液に添加した。沈澱固体
を濾取し、1N−水酸化ナトリウム溶液に添加し
かつ生成物を酢酸エチル（100ml）で抽出した。
酢酸エチルを乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ
溶剤を蒸発させた。 残留ゴム状物及び１，３−ジクロルアセトン
（1.41ｇ）をアセトン（20ml）中に溶解し、濃塩
酸（0.01ml）で処理しかつ室温で40時間撹拌し
た。懸濁液を濾過しかつクリーム状固体をエタノ
ール（30ml）中に溶解した。２−アミノエタンチ
オール（0.5ｇ）をこの溶液に加えかつこの混合
物を水（15ml）中の水酸化ナトリウム（0.45ｇ）
の溶液に添加しかつ室温で16時間撹拌した。溶剤
を蒸発させかつ残留ゴム状物を酢酸エチル（100
ml）と水（100ml）との間で分配した。酢酸エチ
ル層を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）かつ蒸発させると２−〔２−（２，２，２−ト
リクロルエチル）グアニジノ〕−４−〔（２−アミ
ノエチル）チオメチル〕チアゾールがゴム状物
（0.11ｇ）として得られた。 例 15 水素化アルミニウムリチウム（4.5ｇ）をアル
ゴン雰囲気下に撹拌されているエーテル（150ml）
に加えた。懸濁液を5゜に冷却しかつエーテル（50
ml）中のクロルジフルオルアセトアミド（13.1
ｇ）の溶液を滴加した。混合物を室温で２時間撹
拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液（15ml）を滴加
した。反応混合物を濾過しかつ固体残渣をエーテ
ル（２×100ml）で洗浄した。エーテル溶液を合
し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつエーテル
中の塩化水素の飽和溶液過剰量で処理した。沈澱
を濾取すると２−クロル−２，２−ジフルオルエ
チルアミンヒドロクロリド（6.0ｇ）が得られた、
融点224〜226゜（昇華）。 ２−クロロ−２，２−ジフルオルエチルアミン
ヒドロクロリド（４ｇ）及びナトリウムジシアナ
ミド（2.5ｇ）をブタノール（20ml）中に懸濁さ
せかつ還流下に６時間加熱した。懸濁液を冷却
し、濾過しかつ蒸発乾涸した。残留ゴム状物及び
チオアセトアミド（2.5ｇ）を水（30ml）中に懸
濁させかつ5゜に冷却した。濃塩酸（３ml）を滴加
しかつ混合物を100゜で30分間加熱した。混合物を
冷却しかつ酢酸エチル（50ml）で抽出した。酢酸
エチル層を1N−塩酸で抽出しかつ水性抽出物を
合し、10N−水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし
かつ酢酸エチル（100ml）で抽出した。酢酸エチ
ル層を乾燥（硫酸マグネシウム）させかつこの溶
液に酢酸エチル（50ml）中のマレイン酸（2.5ｇ）
の溶液を添加した。生成沈澱を濾過しかつ1N−
水酸化ナトリウム溶液に添加した。混合物を酢酸
エチル（100ml）で抽出し、その後これを乾燥さ
せ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発乾涸した。残留
ゴム状物及び１，３−ジクロルアセトン（1.35
ｇ）をアセトン（15ml）中に溶解しかつ室温で40
時間撹拌した。混合物を蒸発させかつエーテルで
擦ると結晶沈澱が生成した。固体を濾取しかつエ
タノール（50ml）中に溶解した。この溶液に２−
アミノエタンチオール（1.7ｇ）を、次いで水
（25ml）中の水酸化ナトリウム（1.5ｇ）の溶液を
添加しかつ混合物を室温で１時間撹拌した。混合
物を蒸発乾涸しかつ残渣を酢酸エチル（100ml）
と水（100ml）との間で分配した。酢酸エチル層
を乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発乾涸す
ると２−〔２−（２−クロル−２，２−ジフルオル
エチル）グアニジノ〕−４−〔（２−アミノエチル）
チオメチル〕チアゾールがゴム状物（2.8ｇ）と
して得られた。 例 16 ブタノール（25ml）中の２，２，３，３−テト
ラフルオルプロピルアミンヒドロクロリド（５
ｇ）及びナトリウムジシアナミド（2.8ｇ）の混
合物を６時間還流下に加熱した。懸濁液を冷却
し、濾過しかつ蒸発乾涸した。残留ゴム状物及び
チオアセトアミド（2.8ｇ）を水（50ml）中に懸
濁させかつ5゜に冷却した。濃塩酸（３ml）を、懸
濁液を撹拌しかつ生成混合物を100゜で30分間加熱
する間滴加した。混合物を酢酸エチル（50ml）で
抽出しかつ有機層を1N−塩酸（25ml）で再抽出
した。水層を合し、10N−水酸化ナトリウム溶液
で塩基性にしかつ生成物を酢酸エチル（100ml）
で抽出した。酢酸エチル層を乾燥させ（硫酸マグ
ネシウム）かつ酢酸エチル中のマレイン酸（2.5
ｇ）の溶液と混合した。生じた沈澱を濾取しかつ
1N−水酸化ナトリウム溶液（50ml）に添加しか
つ酢酸エチル（50ml）で抽出した。酢酸エチル相
を乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発乾涸し
た。残留ゴム状物及び１，３−ジクロルアセトン
（2.2ｇ）をアセトン（50ml）中に溶解し、濃塩酸
（0.1ml）で処理しかつ室温で21時間撹拌した。混
合物を蒸発乾涸した。残留ゴム状物及び２−アミ
ノエタンチオールヒドロクロリド（３ｇ）をエタ
ノール（60ml）中に溶解しかつこの溶液に水（30
ml）中の水酸化ナトリウム（３ｇ）の溶液を加え
た。混合物を室温で16時間撹拌しかつ蒸発乾涸し
た。残留ゴム状物を酢酸エチル（100ml）と水
（100ml）との間に分配した。酢酸エチル層を水
（50ml）で洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）
かつ蒸発乾涸した。残留ゴム状物を、溶離剤とし
てクロロホルム／メタノール／アンモニア９：
１：0.1v／ｖ／ｖを使用してカラムクロマトグラ
フイーにより精製すると２−〔２−（２，２，３，
３−テトラフルオルプロピル）グアニジノ〕−４
−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾール
がゴム状物（1.05ｇ）として生成した。 例 17 ブタノール（60ml）中の２，２−ジフルオルエ
チルアミンヒドロクロリド（５ｇ）及びナトリウ
ムジシアナミド（3.8ｇ）の混合物を６時間還流
下に加熱した。懸濁液を冷却し、濾過しかつ濾液
を蒸発乾涸した。残留混合物及びチオアセトアミ
ド（3.8ｇ）を水（50ml）と混合しかつ5゜に冷却
した。懸濁液を撹拌しながら濃塩酸（４ml）を滴
加し、混合物を100゜で30分間加熱した。反応混合
物を酢酸エチル（50ml）で抽出しかつ酢酸エチル
を1N−塩酸（50ml）で再抽出した。合した水性
抽出物を10N−水酸化ナトリウム溶液で塩基性に
しかつ酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機層
を乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ酢酸エチル
（50ml）中のマレイン酸（６ｇ）の溶液に添加し
た。石油エーテル（沸点60〜80゜）を加えかつ塩
を結晶させた。固体を濾過し、1N−水酸化ナト
リウム溶液に加えかつ酢酸エチル（100ml）で抽
出した。酢酸エチル層を乾燥させ（硫酸マグネシ
ウム）かつ蒸発乾涸した。残留ゴム状物及び１，
３−ジクロルアセトン（1.5ｇ）をアセトン（20
ml）中に溶解しかつ室温で21時間撹拌した。溶剤
を蒸発させかつ残渣をエーテルで擦りかつ濾過し
て固体（1.6ｇ）を生成した。この固体及び２−
アミノエタンチオール（1.7ｇ）をエタノール
（25ml）中に溶解しかつ水（12ml）中の水酸化ナ
トリウム（1.6ｇ）の溶液に添加した。混合物を
室温で２時間撹拌しかつ溶剤を蒸発により除去し
た。残渣を酢酸エチル（100ml）と水（100ml）と
の間で分配しかつ酢酸エチル層を乾燥させ（硫酸
マグネシウム）かつ蒸発乾涸すると２−〔２−
（２，２−ジフルオルエチル）グアニジノ〕−４−
〔（２−アミノエチル）チオメチル〕チアゾールが
ゴム状物（1.5ｇ）として得られた。 例 18 ブタノール（20ml）中の１，１，１−トリフル
オルイソプロピルアミンヒドロクロリド（２ｇ）
及びナトリウムジシアナミド（1.2ｇ）を還流下
に６時間加熱した。懸濁液を冷却し、濾過しかつ
濾液を蒸発乾涸した。残留ゴム状物及びチオアセ
トアミド（1.2ｇ）を水（20ml）と混合しかつ5゜
に冷却した。濃塩酸（２ml）を滴加し、その間懸
濁液を撹拌し、生成混合物を100゜で30分間加熱し
た。反応混合物を酢酸エチル（50ml）で抽出しか
つ有機層を1N−塩酸で再抽出した。水性抽出物
を合し、10N−水酸化ナトリウム溶液で塩基性に
しかつ酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機層
を乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発乾涸し
た。残留ゴム状物及び１，３−ジクロルアセトン
（0.6ｇ）をアセトン（10ml）中に溶解しかつ室温
で88時間滞留させた。溶剤を蒸発させて乾涸しか
つエタノール（20ml）中に溶解した。２−アミノ
エタンチオール（0.6ｇ）を添加しかつこの混合
物を水（10ml）中の水酸化ナトリウム（0.5ｇ）
の溶液に添加した。室温で２時間撹拌した後、混
合物を蒸発乾涸しかつ残留ゴム状物を酢酸エチル
（50ml）及び水（50ml）との間で分配した。有機
層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）かつ蒸発乾涸
すると２−〔２−（２，２，２−トリフルオルエチ
ル）グアニジノ〕−４−〔（２−アミノエチル）チ
オメチル〕チアゾールがゴム状物（0.4ｇ）とし
て得られた。 例 19 温アセトニトリル（15ml）中の２−アミノ−６
−クロルピラジン（１ｇ）の溶液を室温に冷却し
た。トリフルオルエチルイソチオシアネート
（1.6ｇ）を添加しかつ混合物を一晩撹拌した。更
にトリフルオルエチルイソチオシアネート（1.6
ｇ）を加え、混合物を蒸気浴上で徐々に２時間加
温し、還流下に２時間加熱した。混合物を冷却さ
せかつ蒸発乾涸すると褐色固体が生成した。これ
を水、2N−HCl溶液、再度水で洗浄しかつ吸引
乾燥させた。石油エーテル（沸点60〜80゜）で稀
釈した沸騰トルエンからの再結晶により２−〔３
−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウレ
イド〕−６−クロルピラジン（融点170〜172゜）の
無色の針状物（0.77ｇ）が生成した。 アルコール性アンモニア（35ml）中の２−〔３
−（２，２，２−トリフルオルエチル）チオウレ
イド〕−６−クロルピラジン（0.7ｇ）の溶液に室
温で撹拌しながら赤色酸化水銀（0.65ｇ）を添加
した。一晩撹拌した後、黒色混合物を濾取しかつ
黒色固体をアルコールで洗浄した。生成黄色濾液
を蒸発させると黄色固体（0.7ｇ）が生成した。
石油エーテル（沸点60〜80゜）で稀釈した熱いト
ルエンから再結晶させることにより２−〔２−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジノ〕
−６−クロルピラジン（融点139〜140゜）の無色
の針状物（0.5ｇ）が得られた。 水素化ナトリウム（50％ｖ／ｖの油中分散液；
0.114ｇ）を少量ずつエタノール（２ml）に添加
した。生成溶液に２−アミノエタンチオールヒド
ロクロリド（0.134ｇ）を添加しかつ混合物を室
温で撹拌した。２−〔２−（２，２，２−トリフル
オルエチル）グアニジノ〕−６−クロルピラジン
（0.1ｇ）を添加しかつ混合物を蒸気浴上で22時間
還流加熱した。混合物を冷却し、蒸発させ、水を
加えかつ酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濾過しかつ濾液を蒸発
乾涸させると２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ルエチル）グアニジノ〕−６−〔（２−アミノエチ
ル）チオ〕ピラジンがゴム状物（0.16ｇ）として
生じた。 例 20 水素化ナトリウム（50％ｗ／ｗ−油中分散液；
0.57ｇ）をエタノール（10ml）に少量ずつ添加し
た。生成溶液に３−アミノプロパンチオールヒド
ロクロリド（0.75ｇ）を添加しかつ混合物を室温
で撹拌した。２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ルエチル）グアニジノ）−６−クロルピラジン
（0.5ｇ）を一回で加えかつ混合物を蒸気浴上で一
晩還流下に加熱した。混合物を冷却し、蒸発さ
せ、水（10ml）を添加しかつ混合物を酢酸エチル
で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過しかつ蒸発させると油状物が生じ、こ
れをクロマトグラフイー処理にかけメタノール／
塩化メチレン／アンモニア10：40：1v／ｖ／ｖ
で溶離すると２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ルエチル）グアニジノ〕−６−（３−アミノプロピ
ルチオ）ピラジンが淡黄色の固体（0.39ｇ）とし
て生成した。 例 21 ｍ−アミノベンジルアルコール（0.123ｇ）及
び２，２，２−トリフルオルエチルイソチオシア
ネート（0.141ｇ）をアセトン（５ml）中で２時
間還流下に加熱した。揮発性物質を真空下で蒸発
させかつ粗製残渣をシリカゲルカラム（20cm×直
径１cm）上で分別し、酢酸エチルで溶離すると、
１−（３−ヒドロキシメチルフエニル）−３−（２，
２，２−トリフルオルエチル）チオ尿素が生成し
た。内部標準（δ＝０）としてテトラメチルシラ
ンを使用してCDCl3中のn.m.r.スペクトルは次の
共鳴（δ）を包含した：7.2（4H、多重性）；4.6
（2H、一重線）；4.3（2H、多重線）。 前記のチオ尿素（1.32ｇ）を1.6N−アルコール
性アンモニア（50ml）中で酸化水銀（3.4ｇ）と
17時間20゜で撹拌した。生成混合物を遠心分離器
で澄明化しかつその上澄みを真空中で蒸発させて
シロツプ状物にし、これを更に70゜／0.1mmHgで乾
燥させると１−（３−ヒドロキシメチルフエニル）
−３−（２，２，２−トリフルオルエチル）グア
ニジンが生じた。内部標準（δ＝０）としてテト
ラメチルシランを使用してd6ジメチルスルホキシ
ド中のn.m.r.スペクトルは次の共鳴（δ）を有し
ていた：6.9（4H、多重線）；4.4（2H、一重線）；
3.9（2H、四重線）。 前記のグアニジン（1.121ｇ）を無水テトラヒ
ドロフラン（40ml）中に溶解しかつ塩化チオニル
（0.7ml）を添加した。30〜40゜で45分後に揮発性
物質を真空中で蒸発させると１−（３−クロルメ
チルフエニル）−３−（２，２，２−トリフルオル
エチル）グアニジンがシロツプ状物として生成し
た。 前記の粗製グアニジンを無水アルコール（６
ml）中に溶解しかつ２−アミノエタンチオールヒ
ドロクロリド（0.51ｇ）を添加した。混合物を撹
拌しかつ0゜に冷却した。10.8N−水酸化ナトリウ
ム（0.9ml）を２分間にわたつて加えかつ混合物
を0゜で2.75時間撹拌した。生じた混合物を遠心分
離機で澄明化しかつ上澄みを真空中で蒸発させシ
ロツプ状物にしこれを水（15ml）及び酢酸エチル
（30ml）と振盪した。酢酸エチル層を分離しかつ
2N−塩酸（30ml）で抽出しかつ酸抽出物を2N−
水酸化ナトリウムで塩基性にしかつ酢酸エチル
（３×10ml）で再抽出した。抽出物を乾燥させ
（MgSO4）かつ真空中で蒸発させると１−〔３−
（２−アミノエチル）チオメチルフエニル〕−３−
（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジン
が油状物として生じた。 例 22 エタノール（160ml）中の〔Ｎ−（２，２，２−
トリフルオルエチル）アミジノ〕チオ尿素マレエ
ート（33.2ｇ）の懸濁液に臭素（5.27ml）を10分
間にわたつて添加した。混合物を20゜で１時間撹
拌しかつ真空中で蒸発させて油状物にした。これ
はエーテルで擦る際に晶出した。生成物の３−
（２，２，２−トリフルオルエチル）アミノ−５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾールヒドロブ
ロミドは融点178〜180゜を有した。このヒドロブ
ロミドの水溶液を重炭酸ナトリウムで処理するこ
とにより生成した遊離塩基は融点145〜146゜を有
した。 ３−（２，２，２−トリフルオルエチル）アミ
ノ−５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
（2.0ｇ）及びテトラヒドロピラニルオキシアセト
アミジン塩酸塩（2.0ｇ）をナトリウム（0.46ｇ）
及びアルコール（50ml）から生成したナトリウム
エトキシドの溶液に加えた。生成混合物を20゜で
４時間撹拌し、その後60時間還流下に加熱した。
揮発性物質を真空中で蒸発させかつ残渣を2N−
塩酸（30ml）及び酢酸エチル（30ml）と振盪し
た。更に、水相を酢酸エチル（３×30ml）で抽出
し、その後PHを2N−水酸化ナトリウムで10に調
節した。塩基性混合物を酢酸エチル（６×30ml）
で抽出しかつ合した抽出物を乾燥させ（MgSO4）
かつ真空中で蒸発させると粗製生成物が油状物と
して生じた。シリカゲルカラム上で分別し、酢酸
エチルで溶離することにより精製すると５−〔２
−（２，２，２−トリフルオルエチル）グアニジ
ノ〕−３−ヒドロキシメチル−１，２，４−チア
ジアゾールが生じた、融点123〜125゜。 前記の粗製物質の一部（1.28ｇ）を無水テトラ
ヒドロフラン（40ml）中に溶解しかつ再蒸留塩化
チオニル（0.8ml）を添加した。25℃で１時間後、
揮発性物質を蒸発させると５−〔２−（２，２，２
−トリフルオルエチル）グアニジノ〕−３−クロ
ルメチル−１，２，４−チアジアゾールが生じ
た。このクロルメチル化合物を無水アルコール
（５ml）中に溶解しかつ２−アミノエタンチオー
ル塩酸塩（0.57ｇ）を、次に外部氷冷しながら
10.8N−水酸化ナトリウムを添加した。この混合
物を３時間撹拌しかつ揮発性物質を真空中で蒸発
させた。残渣を2N−塩酸（10ml）及び酢酸エチ
ルと振盪した。水相を2N−水酸化ナトリウムで
塩基性にしかつ酢酸エチル（３×20ml）で抽出し
た。酢酸エチル抽出物を乾燥させ（MgSO4）か
つ真空中で蒸発させると５−〔２−（２，２，２−
トリフルオルエチル）グアニジノ〕−３−〔（２−
アミノ）エチルチオメチル〕−１，２，４−チア
ジアゾールが油状物（0.9ｇ）として生じた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： K0248 〔式中R1は炭素原子数１〜10の分枝または非
分枝の、弗素原子、塩素原子及び臭素原子から選
択された１個以上のハロゲン原子によつて置換さ
れたアルキル基であり、Ｘの場合により炭素原子
数１〜６のアルキル基及びアミノ基を有していて
もよいフエニル環、ピリジン環、ピリミジン環、
チアゾール環、チアジアゾール環、ピラジン環又
はトリアジン環であり、Ｙは酸素原子又は硫黄原
子、単結合又は式：NR4（ここでR4は水素であ
る）の基であり、ｍは０又は１であり、ｎは２〜
５である〕で示される化合物及びその酸付加塩。
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| US4567191A (en) * | 1983-06-07 | 1986-01-28 | Merck & Co., Inc. | Amino-phenyl-thiadiazoledioxides as gastric secretion inhibitors |
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| US4560690A (en) * | 1984-04-30 | 1985-12-24 | Pfizer Inc. | 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents |
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| KR890014504A (ko) * | 1988-03-11 | 1989-10-24 | 우대규 | 4-(2'-시아노 에틸티오)메틸-2-구아니디노티아졸의 제조방법 |
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| US5028716A (en) * | 1989-01-30 | 1991-07-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3,5-diamino-1,2,4-triazole derivatives |
| FR2647112A1 (fr) * | 1989-05-22 | 1990-11-23 | Atochem | Composes polyfluoralkyle azotes, leurs procedes de preparation et leurs applications |
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| US6066740A (en) * | 1997-11-25 | 2000-05-23 | The Procter & Gamble Company | Process for making 2-amino-2-imidazoline, guanidine and 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| ATE1353T1 (de) * | 1978-05-24 | 1982-08-15 | Imperial Chemical Industries Plc | Anti-sekretion thiadiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
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| US4374836A (en) * | 1978-10-16 | 1983-02-22 | Imperial Chemical Industries Ltd. | Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
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| JPS55118476A (en) | 1979-03-06 | 1980-09-11 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel amidine derivative and its preparation |
| JPS6056143B2 (ja) * | 1979-08-02 | 1985-12-09 | 山之内製薬株式会社 | アミジン誘導体ならびにその製造法 |
| US4242351A (en) * | 1979-05-07 | 1980-12-30 | Imperial Chemical Industries Limited | Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them |
| US4239908A (en) * | 1979-12-10 | 1980-12-16 | G.D. Searle & Co. | N-aralkenyl-N'-cyano-N"-(heterocyclylthioalkyl)-guanidines |
| DE3270716D1 (en) * | 1981-02-27 | 1986-05-28 | Ici Plc | Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine h-2 antagonist activity |
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