JPH0639464B2 - チアゾリル酢酸化合物 - Google Patents
チアゾリル酢酸化合物Info
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- JPH0639464B2 JPH0639464B2 JP2193985A JP19398590A JPH0639464B2 JP H0639464 B2 JPH0639464 B2 JP H0639464B2 JP 2193985 A JP2193985 A JP 2193985A JP 19398590 A JP19398590 A JP 19398590A JP H0639464 B2 JPH0639464 B2 JP H0639464B2
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- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
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- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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Description
【発明の詳細な説明】 この発明は新規なチアゾリル酢酸化合物およびその製法
に関するものであり、さらに詳細には抗菌活性を有する
７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸およびその塩
を製造するための中間体であるチアゾリル酢酸化合物お
よびその製法に関するものである。
に関するものであり、さらに詳細には抗菌活性を有する
７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸およびその塩
を製造するための中間体であるチアゾリル酢酸化合物お
よびその製法に関するものである。
この発明の目的は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌を
含む広範な病原菌に対してすぐれた抗菌活性を有する新
規な７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸およびそ
の塩を製造するための中間体であるチアゾリル酢酸化合
物およびその製法を提供することにある。
含む広範な病原菌に対してすぐれた抗菌活性を有する新
規な７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸およびそ
の塩を製造するための中間体であるチアゾリル酢酸化合
物およびその製法を提供することにある。
この発明により提供される化合物は次の一般式（Ｉ）で
示されるチアゾリル酢酸化合物 ［式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ
２は低級シクロアルキル基を意味する］、もしくはβ−
ラクタム化合物のアミノ基のアシル化反応に使用しう
る、そのカルボキシ基における反応性誘導体またはそれ
らの塩、あるいは該チアゾリル酢酸化合物の低級アルキ
ルエステルである。
示されるチアゾリル酢酸化合物 ［式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ
２は低級シクロアルキル基を意味する］、もしくはβ−
ラクタム化合物のアミノ基のアシル化反応に使用しう
る、そのカルボキシ基における反応性誘導体またはそれ
らの塩、あるいは該チアゾリル酢酸化合物の低級アルキ
ルエステルである。
この発明の原料化合物および目的化合物を表わす式にお
いて式 （ここで、Ｒ１は上記と同じ）で示されるチアゾリル基
は式 （ここで、Ｒ１′はイミノ基または保護されたイミノ基
を意味する）で示されるチアゾリニル基と次の平衡式で
表わされるように互変異性の関係にあることが知られて
いる。
いて式 （ここで、Ｒ１は上記と同じ）で示されるチアゾリル基
は式 （ここで、Ｒ１′はイミノ基または保護されたイミノ基
を意味する）で示されるチアゾリニル基と次の平衡式で
表わされるように互変異性の関係にあることが知られて
いる。
（式中、Ｒ１およびＲ１′は上記と同じ） これらの互変異性をとり得る両異性体は一般には、実質
的に同一の物質として取り扱われている。それ故、この
明細書では便宜上、両異性体を含めて「チアゾリル」と
称し、式 （ここで、Ｒ１は上記と同じ）で表わすが、上記の互変
異性に基づく両異性体ともこの発明の範囲に含まれる。
的に同一の物質として取り扱われている。それ故、この
明細書では便宜上、両異性体を含めて「チアゾリル」と
称し、式 （ここで、Ｒ１は上記と同じ）で表わすが、上記の互変
異性に基づく両異性体ともこの発明の範囲に含まれる。
次に、この発明の原料化合物および目的化合物を表わす
一般式中における種々の定義について、より詳細に説明
する。
一般式中における種々の定義について、より詳細に説明
する。
「低級」とは、特に断りのない限り、炭素数１ないし６
の基を意味する。
の基を意味する。
Ｒ１の「保護されたアミノ基」における保護基として
は、通常のＮ−保護基、例えばベンジル、ベンズヒドリ
ル、トリチル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメト
キシベンジル等の置換もしくは非置換アル（低級）アル
キル基、トリクロロメチル、トリクロロエチル、トリフ
ルオロメチル等のハロ（低級）アルキル基、テトラヒド
ロピラニル基、置換フエニルチオ基、置換アルキリデン
基、置換アラルキリデン基、置換シクロアルキリデン
基、アシル基などが例示される。
は、通常のＮ−保護基、例えばベンジル、ベンズヒドリ
ル、トリチル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメト
キシベンジル等の置換もしくは非置換アル（低級）アル
キル基、トリクロロメチル、トリクロロエチル、トリフ
ルオロメチル等のハロ（低級）アルキル基、テトラヒド
ロピラニル基、置換フエニルチオ基、置換アルキリデン
基、置換アラルキリデン基、置換シクロアルキリデン
基、アシル基などが例示される。
Ｎ−保護基として適したアシル基としては、例えばホル
ミル、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル等の置換もしくは非置換低級アルカノイル基、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔ−ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、トリ
クロロエトキシカルボニル、２−ピリジルメトキシカル
ボニル等の置換もしくは非置換低級アルコキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキ
シカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル等
の置換もしくは非置換アル（低級）アルコキシカルボニ
ル基、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシ
ルオキシカルボニル等の低級シクロアルコキシカルボニ
ル基、８−キノリルオキシカルボニル基、サクシニル
基、フタロイル基などが例示される。
ミル、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル等の置換もしくは非置換低級アルカノイル基、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔ−ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、トリ
クロロエトキシカルボニル、２−ピリジルメトキシカル
ボニル等の置換もしくは非置換低級アルコキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキ
シカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル等
の置換もしくは非置換アル（低級）アルコキシカルボニ
ル基、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシ
ルオキシカルボニル等の低級シクロアルコキシカルボニ
ル基、８−キノリルオキシカルボニル基、サクシニル
基、フタロイル基などが例示される。
さらに、硅素、硼素、アルミニウムまたは燐化合物とア
ミノ素との反応生成物もＮ−保護基に含まれる。そのよ
うな化合物としては、トリメチルシリルクロライド、ト
リメトキシシリルクロライド、３塩化硼素、ブトキシ２
塩化硼素、３塩化アルミニウム、ジエトキシ塩化アルミ
ニウム、２臭化燐、フエニル２臭化燐などが例示され
る。
ミノ素との反応生成物もＮ−保護基に含まれる。そのよ
うな化合物としては、トリメチルシリルクロライド、ト
リメトキシシリルクロライド、３塩化硼素、ブトキシ２
塩化硼素、３塩化アルミニウム、ジエトキシ塩化アルミ
ニウム、２臭化燐、フエニル２臭化燐などが例示され
る。
Ｒ２における「低級シクロアルキル基」とは、炭素数８
以下のシクロアルカンの残基を意味し、その好ましい例
としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルのような低級シクロアルキル基が、
さらに好ましい例としてはシクロヘキシル基が例示され
る。
以下のシクロアルカンの残基を意味し、その好ましい例
としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルのような低級シクロアルキル基が、
さらに好ましい例としてはシクロヘキシル基が例示され
る。
チアゾリル酢酸化合物（Ｉ）のカルボキシ基における反
応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性アミ
ド、活性エステルなどが挙げられ、さらに詳細には酸ク
ロライド、酸ブロマイド等の酸ハライド、ジアルキルり
ん酸混合酸無水物、フエニルりん酸混合酸無水物、ジフ
エニルりん酸混合酸無水物、ジベンジルりん酸混合酸無
水物、ハロゲン化りん酸混合酸無水物等の置換りん酸混
合酸無水物、ジアルキル亜りん酸混合酸無水物、亜硫酸
混合酸無水物、チオ硫酸混合酸無水物、硫酸混合酸無水
物、アルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸（た
とえばピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−
エチルブタン酸、トリクロル酢酸）混合酸無水物、芳香
族カルボン酸（たとえば安息香酸）混合酸無水物、対称
形酸無水物等の酸無水物、イミダゾール、４−置換イミ
ダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラ
ゾールなどとの酸アミド、シアノメチルエステル、メト
キシメチルエステル、ジメチルイミノメチル[(CH3)2N+
＝CH-]エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステ
ル、ｐ−ニトロフエニルエステル、２，４−ジニトロフ
エニルエステル、トリクロロフエニルエステル、ペンタ
クロロフエニルエステル、メシルフエニルエステル、フ
エニルアゾフエニルエステル、フエニルチオエステル、
ｐ−ニトロフエニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエ
ステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエス
テル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キ
ノリルチオエステル、またはＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキ
シルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒ
ドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等と
のエステル等のエステル類等が挙げられる。
応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性アミ
ド、活性エステルなどが挙げられ、さらに詳細には酸ク
ロライド、酸ブロマイド等の酸ハライド、ジアルキルり
ん酸混合酸無水物、フエニルりん酸混合酸無水物、ジフ
エニルりん酸混合酸無水物、ジベンジルりん酸混合酸無
水物、ハロゲン化りん酸混合酸無水物等の置換りん酸混
合酸無水物、ジアルキル亜りん酸混合酸無水物、亜硫酸
混合酸無水物、チオ硫酸混合酸無水物、硫酸混合酸無水
物、アルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸（た
とえばピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−
エチルブタン酸、トリクロル酢酸）混合酸無水物、芳香
族カルボン酸（たとえば安息香酸）混合酸無水物、対称
形酸無水物等の酸無水物、イミダゾール、４−置換イミ
ダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラ
ゾールなどとの酸アミド、シアノメチルエステル、メト
キシメチルエステル、ジメチルイミノメチル[(CH3)2N+
＝CH-]エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステ
ル、ｐ−ニトロフエニルエステル、２，４−ジニトロフ
エニルエステル、トリクロロフエニルエステル、ペンタ
クロロフエニルエステル、メシルフエニルエステル、フ
エニルアゾフエニルエステル、フエニルチオエステル、
ｐ−ニトロフエニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエ
ステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエス
テル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キ
ノリルチオエステル、またはＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキ
シルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒ
ドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等と
のエステル等のエステル類等が挙げられる。
化合物（Ｉ）のカルボキシ基における「低級アルキルエ
ステル」の「低級アルキル」部分としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙
げられる。
ステル」の「低級アルキル」部分としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙
げられる。
化合物（Ｉ）の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等
のアルカリ土類金属塩などの無機塩基との塩、トリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリン塩、ピリジン塩等の３級アミン塩の如き有機塩基
との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸との塩などが
例示される。
等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等
のアルカリ土類金属塩などの無機塩基との塩、トリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリン塩、ピリジン塩等の３級アミン塩の如き有機塩基
との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸との塩などが
例示される。
この発明の目的化合物（Ｉ）は次に示す方法によって製
造することができ、その詳細は実施例により説明され
る。
造することができ、その詳細は実施例により説明され
る。
方法１ 方法２ ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味、Ｘは
ハロゲン、Ｚは低級アルキル基を意味する］ この発明の目的化合物（Ｉ）は、抗菌剤としてすぐれた
７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸およびその塩
を製造する合成中間体として有用であり、例えば、目的
化合物（Ｉ）を原料化合物として、以下に示す方法およ
び参考例に示す方法により該７−置換−３−セフエム−
４−カルボン酸を製造することができる。
ハロゲン、Ｚは低級アルキル基を意味する］ この発明の目的化合物（Ｉ）は、抗菌剤としてすぐれた
７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸およびその塩
を製造する合成中間体として有用であり、例えば、目的
化合物（Ｉ）を原料化合物として、以下に示す方法およ
び参考例に示す方法により該７−置換−３−セフエム−
４−カルボン酸を製造することができる。
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味、Ｒ３
は水素原子または低級アルキル基、Ｒ４は水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基または式：−Ｏ−Ｒ７（こ
こでＲ７は水素原子、低級アルキル基もしくはアシル基
を意味する）で示される基、Ｒ５はカルボキシ基または
そのエステルをそれぞれ意味し、ただし1)Ｒ３が水素原
子のときには、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子または
式：−Ｏ−Ｒ７（ここでＲ７は上記と同じ）で示される
基であり、2)Ｒ３が低級アルキル基のときには、Ｒ４は
低級アルキル基である］ 本発明の目的化合物（Ｉ）を原料として製造される７−
置換−３−セフエム−４−カルボン酸の代表的なものに
ついての抗菌活性試験結果を以下に示す。
は水素原子または低級アルキル基、Ｒ４は水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基または式：−Ｏ−Ｒ７（こ
こでＲ７は水素原子、低級アルキル基もしくはアシル基
を意味する）で示される基、Ｒ５はカルボキシ基または
そのエステルをそれぞれ意味し、ただし1)Ｒ３が水素原
子のときには、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子または
式：−Ｏ−Ｒ７（ここでＲ７は上記と同じ）で示される
基であり、2)Ｒ３が低級アルキル基のときには、Ｒ４は
低級アルキル基である］ 本発明の目的化合物（Ｉ）を原料として製造される７−
置換−３−セフエム−４−カルボン酸の代表的なものに
ついての抗菌活性試験結果を以下に示す。
１試験管内抗菌活性試験 (1)試験方法： 通常の寒天平板希釈法により抗菌活性を測定した。
各被検菌株をトリプティケース−ソィ・ブロス中で一夜
培養した培養液の100希釈液の１白金耳を、試験化合物
を段階毎の濃度で含むハーソ・インフュージョン・アガ
ー(HI-agar)に接種し、37℃で20時間培養した。最低発
育阻止濃度(MIC)を測定し、μｇ／mlで表示する。
培養した培養液の100希釈液の１白金耳を、試験化合物
を段階毎の濃度で含むハーソ・インフュージョン・アガ
ー(HI-agar)に接種し、37℃で20時間培養した。最低発
育阻止濃度(MIC)を測定し、μｇ／mlで表示する。
(2)試験化合物： ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シク
ロヘキシルオキシイミノアセトアミド］−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体） (3)試験結果： この発明の目的化合物（Ｉ）から得られる抗菌剤は、通
常の担体と共にカプセル剤、錠剤、顆粒剤、トローチ
剤、坐剤等の固形製剤、軟膏剤あるいは液剤、懸濁液
剤、乳剤等の液状製剤として、経口投与または直腸投与
もしくは注射等の非経口投与などにより患者に投与され
る。上記で示したような各種製剤には、必要に応じて賦
形剤、結合剤、安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、溶解補助
剤、矯味剤、緩衝剤等の通常の添加剤を添加してもよ
い。
ロヘキシルオキシイミノアセトアミド］−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体） (3)試験結果： この発明の目的化合物（Ｉ）から得られる抗菌剤は、通
常の担体と共にカプセル剤、錠剤、顆粒剤、トローチ
剤、坐剤等の固形製剤、軟膏剤あるいは液剤、懸濁液
剤、乳剤等の液状製剤として、経口投与または直腸投与
もしくは注射等の非経口投与などにより患者に投与され
る。上記で示したような各種製剤には、必要に応じて賦
形剤、結合剤、安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、溶解補助
剤、矯味剤、緩衝剤等の通常の添加剤を添加してもよ
い。
抗菌剤の投与量は、患者の年令、体重等、疾患の種類、
程度等あるいは薬剤の種類等に応じて適宜定められる
が、通常10mg、50mg、100mg、250mg、500mg等を含有する製
剤として投与される。そして、一般的には１回１mg／kg
〜100mg／kgの範囲で、好ましくは５mg／kg〜50mg／kg
の範囲で投与される。
程度等あるいは薬剤の種類等に応じて適宜定められる
が、通常10mg、50mg、100mg、250mg、500mg等を含有する製
剤として投与される。そして、一般的には１回１mg／kg
〜100mg／kgの範囲で、好ましくは５mg／kg〜50mg／kg
の範囲で投与される。
次に、この発明を実施例により説明する。
目的化合物（Ｉ）の製造 実施例１ (1)２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエチルエ
ステル（シン異性体、30g）、炭酸カリウム(39.5g)およ
びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(100ml)の混液に、臭
化シクロヘキシル(31.1g)を３〜４分を要して滴下し、
室温で３時間反応させる。反応液を水(300ml)に注入
し、塩化メチレンで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム
水溶液で洗浄した後乾燥する。溶媒を留去すると、油状
の２−シクロヘキシルオキシイミノ−３−オキソ酪酸の
エチルエステル（シン異性体、41.8g）を得る。
ステル（シン異性体、30g）、炭酸カリウム(39.5g)およ
びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(100ml)の混液に、臭
化シクロヘキシル(31.1g)を３〜４分を要して滴下し、
室温で３時間反応させる。反応液を水(300ml)に注入
し、塩化メチレンで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム
水溶液で洗浄した後乾燥する。溶媒を留去すると、油状
の２−シクロヘキシルオキシイミノ−３−オキソ酪酸の
エチルエステル（シン異性体、41.8g）を得る。
(2)２−シクロヘキシルオキシイミノ−３−オキソ酪酸
のエチルエステル（シン異性体、41.3g）の酢酸(41.3m
l)溶液に塩化スルフリル(23.8g)を滴下し、35-40℃で10
分間、室温で6.5時間、次いで30℃で2.5時間攪拌させ
る。反応液を水に注加し、塩化メチレンで抽出する。抽
出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去すると油状の４−クロロ−３−オキソ−２−
シクロヘキシルオキシイミノ酪酸のエチルエステル（シ
ン異性体、27.8g）を得る。
のエチルエステル（シン異性体、41.3g）の酢酸(41.3m
l)溶液に塩化スルフリル(23.8g)を滴下し、35-40℃で10
分間、室温で6.5時間、次いで30℃で2.5時間攪拌させ
る。反応液を水に注加し、塩化メチレンで抽出する。抽
出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去すると油状の４−クロロ−３−オキソ−２−
シクロヘキシルオキシイミノ酪酸のエチルエステル（シ
ン異性体、27.8g）を得る。
(3)４−クロロ−３−オキソ−２−シクロヘキシルオキ
シイミノ酪酸のエチルエステル（シン異性体、27.8
g）、チオ尿素(7.7g)、酢酸ナトリウムの３水和物(13.7
g)、水(70ml)およびエタノール(140ml)の混液を40℃で
１時間攪拌する。反応液を濃縮し、水を加えた後酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した後乾燥する。溶媒を留去し、得られる油状物をジイ
ソプロピルエーテルで結晶させると、２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−シクロヘキシルオキシイ
ミノ酢酸のエチルエステル（シン異性体、3.6g）を得
る。
シイミノ酪酸のエチルエステル（シン異性体、27.8
g）、チオ尿素(7.7g)、酢酸ナトリウムの３水和物(13.7
g)、水(70ml)およびエタノール(140ml)の混液を40℃で
１時間攪拌する。反応液を濃縮し、水を加えた後酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した後乾燥する。溶媒を留去し、得られる油状物をジイ
ソプロピルエーテルで結晶させると、２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−シクロヘキシルオキシイ
ミノ酢酸のエチルエステル（シン異性体、3.6g）を得
る。
mp125〜126℃ (4)２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シ
クロヘキシルオキシイミノ酢酸のエチルエステル（シン
異性体、3.5g）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(11.8m
l)、メタノール(11.8ml)およびテトラヒドロフラン(11.
8ml)の混液を35℃で６時間反応させる。反応液をpH７に
調整した後濃縮し、残渣を10％塩酸でpH７に調整する。
炭末処理した後10％塩酸でpH3.0に調整し、沈殿する固
体を濾取すると、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−シクロヘキシルオキシイミノ酢酸（シン異性
体、2.1g）を得る。
クロヘキシルオキシイミノ酢酸のエチルエステル（シン
異性体、3.5g）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(11.8m
l)、メタノール(11.8ml)およびテトラヒドロフラン(11.
8ml)の混液を35℃で６時間反応させる。反応液をpH７に
調整した後濃縮し、残渣を10％塩酸でpH７に調整する。
炭末処理した後10％塩酸でpH3.0に調整し、沈殿する固
体を濾取すると、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−シクロヘキシルオキシイミノ酢酸（シン異性
体、2.1g）を得る。
mp148℃（分解） (5)２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シ
クロヘキシルオキシイミノ酢酸（シン異性体、1.5g）
に、蟻酸(1.03g)および無水酢酸(2.27g)を前もって50℃
で１時間攪拌した溶液を氷冷下加え、室温で３時間攪拌
する。反応液から溶媒を留去し、残渣にテトラヒドロフ
ランを加えた後溶媒を留去する。得られる油状物を炭酸
水素ナトリウム水溶液に懸濁し、これを10％塩酸でpH3.
5に調整する。析出物を濾取し、水洗した後乾燥する
と、２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−
２−シクロヘキシルオキシイミノ酢酸（シン異性体、1.
0g）を得る。
クロヘキシルオキシイミノ酢酸（シン異性体、1.5g）
に、蟻酸(1.03g)および無水酢酸(2.27g)を前もって50℃
で１時間攪拌した溶液を氷冷下加え、室温で３時間攪拌
する。反応液から溶媒を留去し、残渣にテトラヒドロフ
ランを加えた後溶媒を留去する。得られる油状物を炭酸
水素ナトリウム水溶液に懸濁し、これを10％塩酸でpH3.
5に調整する。析出物を濾取し、水洗した後乾燥する
と、２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−
２−シクロヘキシルオキシイミノ酢酸（シン異性体、1.
0g）を得る。
mp＞230℃ 目的化合物（Ｉ）を原料とする抗菌剤の製造 参考例１ (1)オキシ塩化燐(557mg)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド(226mg)およびテトラヒドロフラン(1ml)の混液に−５
℃で攪拌下に滴下し、同温度で30分間攪拌する。これに
テトラヒドロフラン(8ml)および２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−シクロヘキシルオキシ
イミノ酢酸（シン異性体、0.9g）を−５℃で加え、同温
度で30分間攪拌する。この溶液を７−アミノ−３−セフ
エム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル
(1.05g)、テトラヒドロフラン(11ml)、アセトン(3ml)お
よび水(3ml)からなる懸濁液に−５〜５℃で15分間を要
して攪拌下に滴下する。この間20％炭酸ナトリウム水溶
液を加えて反応液の液性をpH７〜7.5に保つ。次いでこ
の溶液を30間攪拌する。不溶物を濾去した後、濾液に塩
化ナトリウム飽和水溶液を加え、テトラヒドロフランで
２度抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮する。
残渣をジイソプロピルエーテルを加え結晶化すると、７
−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−
２−シクロヘキシルオキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステ
ル（シン異性体、1.69g）を得る。
ド(226mg)およびテトラヒドロフラン(1ml)の混液に−５
℃で攪拌下に滴下し、同温度で30分間攪拌する。これに
テトラヒドロフラン(8ml)および２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−シクロヘキシルオキシ
イミノ酢酸（シン異性体、0.9g）を−５℃で加え、同温
度で30分間攪拌する。この溶液を７−アミノ−３−セフ
エム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル
(1.05g)、テトラヒドロフラン(11ml)、アセトン(3ml)お
よび水(3ml)からなる懸濁液に−５〜５℃で15分間を要
して攪拌下に滴下する。この間20％炭酸ナトリウム水溶
液を加えて反応液の液性をpH７〜7.5に保つ。次いでこ
の溶液を30間攪拌する。不溶物を濾去した後、濾液に塩
化ナトリウム飽和水溶液を加え、テトラヒドロフランで
２度抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮する。
残渣をジイソプロピルエーテルを加え結晶化すると、７
−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−
２−シクロヘキシルオキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステ
ル（シン異性体、1.69g）を得る。
(2)７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−シクロヘキシルオキシイミノアセトアミド］
−３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジル
エステル（シン異性体、2.0g）、テトラヒドロフラン(2
0ml)、10％パラジウム炭素(0.8g)、メタノール(8ml)、酢
酸(0.14ml)および水(1.4ml)からなる混液を常温常圧で
３時間接触還元に付す。反応液を濾過し、濾取した不溶
物をテトラヒドロフランで洗浄する。濾液と洗液を合
し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナ
トリウム水溶液の混液に溶解した後、不溶物を濾去す
る。酢酸エチル層を分取し、炭酸水素ナトリウム水溶液
で抽出する。水層と抽出液を合し、これを酢酸エチルお
よびジエチルエーテルで順次洗浄した後、10％塩酸でpH
2.0に調整し、次いで30間攪拌する。析出物を濾取し、
水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥すると、７−［２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−シ
クロヘキシルオキシイミノアセトアミド］−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体、0.77g）を得る。
ル）−２−シクロヘキシルオキシイミノアセトアミド］
−３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジル
エステル（シン異性体、2.0g）、テトラヒドロフラン(2
0ml)、10％パラジウム炭素(0.8g)、メタノール(8ml)、酢
酸(0.14ml)および水(1.4ml)からなる混液を常温常圧で
３時間接触還元に付す。反応液を濾過し、濾取した不溶
物をテトラヒドロフランで洗浄する。濾液と洗液を合
し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナ
トリウム水溶液の混液に溶解した後、不溶物を濾去す
る。酢酸エチル層を分取し、炭酸水素ナトリウム水溶液
で抽出する。水層と抽出液を合し、これを酢酸エチルお
よびジエチルエーテルで順次洗浄した後、10％塩酸でpH
2.0に調整し、次いで30間攪拌する。析出物を濾取し、
水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥すると、７−［２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−シ
クロヘキシルオキシイミノアセトアミド］−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体、0.77g）を得る。
(3)７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−シクロヘキシルオキシイミノアセトアミド］
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、0.72
g）、濃塩酸(0.61g)およびメタノール(10.8ml)の混液を
室温で１時間半攪拌する。反応液を濃縮し、残渣に水を
加える。炭酸水素ナトリウムでpH5.5に調整した後アル
ミナのカラムクロマトグラフィに付す。３％酢酸ソーダ
水溶液で溶出し、所望の画分を集める。溶媒を留去する
と、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−シクロヘキシルオキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、0.28g）を得
る。
ル）−２−シクロヘキシルオキシイミノアセトアミド］
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、0.72
g）、濃塩酸(0.61g)およびメタノール(10.8ml)の混液を
室温で１時間半攪拌する。反応液を濃縮し、残渣に水を
加える。炭酸水素ナトリウムでpH5.5に調整した後アル
ミナのカラムクロマトグラフィに付す。３％酢酸ソーダ
水溶液で溶出し、所望の画分を集める。溶媒を留去する
と、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−シクロヘキシルオキシイミノアセトアミド］−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、0.28g）を得
る。
Claims (1)
- 【請求項１】１．一般式 ［式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ
２は低級シクロアルキル基を意味する］ で示されるチアゾリル酢酸化合物もしくはβ−ラクタム
化合物のアミノ基のアシル化反応に使用しうる、そのカ
ルボキシ基における反応性誘導体またはそれらの塩、あ
るいは該チアゾリル酢酸化合物の低級アルキルエステ
ル。 ２．一般式 ［式中、Ｒ２は低級シクロアルキル基、Ｘはハロゲン、
Ｚは低級アルキル基を意味する］ で示される化合物に、一般式 ［式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミノ基を意
味する］ で示される化合物を作用させ、一般式 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺはそれぞれ前と同じ意味］ で示されるチアゾリル酢酸化合物を得ることを特徴とす
る、チアゾリル酢酸化合物の製法。 ３．一般式 ［式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ
２は低級シクロアルキル基、Ｚは低級アルキル基をそれ
ぞれ意味する］ で示される化合物を遊離のカルボキシ基に変換する反応
に付し、一般式 ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味］ で示されるチアゾリル酢酸化合物またはその塩を得るこ
とを特徴とする、チアゾリル酢酸化合物またはその塩の
製法。
Applications Claiming Priority (10)
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|---|---|---|---|
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| GB29245/77 | 1977-07-12 | ||
| GB42315/77 | 1977-10-11 | ||
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| GB7578 | 1978-01-03 | ||
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|---|---|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| US4464369A (en) * | 1977-03-14 | 1984-08-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4399133A (en) * | 1977-03-14 | 1983-08-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Limited | Cephem compounds |
| SE439312B (sv) * | 1977-03-25 | 1985-06-10 | Roussel Uclaf | Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5498795A (en) * | 1978-01-13 | 1979-08-03 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
| FR2432521A1 (fr) * | 1978-03-31 | 1980-02-29 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes o-substituees derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2421907A1 (fr) * | 1978-04-07 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4268509A (en) * | 1978-07-10 | 1981-05-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
| US4284631A (en) * | 1978-07-31 | 1981-08-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them |
| US4372952A (en) | 1978-07-31 | 1983-02-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4305937A (en) * | 1978-08-17 | 1981-12-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds and antibacterial pharmaceutical compositions containing them |
| FR2453161A1 (fr) * | 1978-08-31 | 1980-10-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de derives d'acide thiazolylacetique et nouveaux produits ainsi obtenus |
| US4703046A (en) * | 1978-09-08 | 1987-10-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds and processes for preparation thereof |
| US4341775A (en) * | 1978-09-11 | 1982-07-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| EP0048504B1 (en) | 1978-09-12 | 1988-08-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Intermediate compounds for preparing cephem compounds; processes for their preparation and processes for preparing cephem compounds |
| DE2945248A1 (de) * | 1978-11-13 | 1980-05-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel |
| FR2444032A2 (fr) * | 1978-12-13 | 1980-07-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de l'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) acetique et leur procede de preparation |
| AU536842B2 (en) * | 1978-12-29 | 1984-05-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin antibiotics |
| FR2448543A1 (fr) * | 1979-02-09 | 1980-09-05 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes o-substituees par un radical comportant un ammonium quaternaire et derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2461713A1 (fr) * | 1979-07-19 | 1981-02-06 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes substituees derivees de l'acide 7-(2-amino 4-thiazolyl) acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| EP0025017A1 (de) * | 1979-08-28 | 1981-03-11 | Ciba-Geigy Ag | Polyazathiaverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und Verwendung von letzteren |
| EP0088454B1 (en) * | 1979-09-03 | 1986-03-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New starting compounds for preparing cephem compounds and processes for their preparation |
| CH645906A5 (de) * | 1979-10-02 | 1984-10-31 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporinantibiotika. |
| US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4409215A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| GR78221B (ja) | 1980-02-01 | 1984-09-26 | Ciba Geigy Ag | |
| FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| JPS56131591A (en) * | 1980-02-20 | 1981-10-15 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compound, its salt, preparation thereof and preventing agent and remedy for microbism containing the same as active consitutent |
| JPS5726692A (en) * | 1980-07-22 | 1982-02-12 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Preparation of stable crystal of salt of ceftizoxime |
| DK416681A (da) * | 1980-09-26 | 1982-03-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Femgangsmaade til fremstilling af cephemforbindelser |
| DE3177090D1 (en) * | 1980-12-31 | 1989-09-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| JPS58986A (ja) * | 1981-05-07 | 1983-01-06 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | セフェム化合物 |
| JPS57193489A (en) * | 1981-05-21 | 1982-11-27 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Syn-isomer of 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid ester and its preparation |
| FR2506307A1 (fr) * | 1981-05-22 | 1982-11-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives substitues de l'acide 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acetique et leur procede de preparation |
| US4521413A (en) * | 1981-09-14 | 1985-06-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| JPS5849382A (ja) * | 1981-09-18 | 1983-03-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | β−ラクタム化合物 |
| JPS5874680A (ja) * | 1981-10-01 | 1983-05-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | β−ラクタム化合物 |
| ATE14728T1 (de) * | 1981-11-13 | 1985-08-15 | Glaxo Group Ltd | Thiazol-derivate und ihre verwendung bei der herstellung von beta-lactam-antibiotika. |
| DE3269474D1 (en) * | 1981-11-13 | 1986-04-03 | Glaxo Group Ltd | Thiazole derivatives and their use in the manufacture of beta-lactam antibiotics |
| JPS58135894A (ja) * | 1982-01-22 | 1983-08-12 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ７―置換ブチルアミド―３―ビニルセファロスポラン酸誘導体 |
| JPS58210074A (ja) * | 1982-06-02 | 1983-12-07 | Sankyo Co Ltd | チアゾ−ル酢酸誘導体およびその製造法 |
| FR2532936A1 (fr) * | 1982-09-13 | 1984-03-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 2-amino-thiazolyl-4-yl acetique comportant une fonction oxime substituee et leur procede de preparation |
| JPS59116291A (ja) * | 1982-12-06 | 1984-07-05 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸エステルおよびその製法 |
| EP0115770B2 (en) * | 1983-01-07 | 1996-06-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazole Derivatives |
| US4480120A (en) * | 1983-03-24 | 1984-10-30 | Eastman Kodak Company | Process for the preparation of alkyl-2-alkoxyimino-3-oxo-4-chlorobutyrates |
| GB8318846D0 (en) * | 1983-07-12 | 1983-08-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Prophylactic/therapeutic agent against fish diseases |
| JPS6064986A (ja) * | 1983-09-20 | 1985-04-13 | Toyama Chem Co Ltd | セファロスポリン類の製造法 |
| GB8406231D0 (en) * | 1984-03-09 | 1984-04-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem compounds |
| AT382149B (de) * | 1984-04-10 | 1987-01-12 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von syn-isomeren von thioessigsaeureestern |
| GB8410992D0 (en) * | 1984-04-30 | 1984-06-06 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8410991D0 (en) * | 1984-04-30 | 1984-06-06 | Glaxo Group Ltd | Process |
| JPH0645625B2 (ja) * | 1984-12-28 | 1994-06-15 | 塩野義製薬株式会社 | ヒドロキシセフアムカルボン酸エステルの製造法 |
| DK500285A (da) * | 1984-11-02 | 1986-05-03 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporinantibiotika |
| GB8432295D0 (en) * | 1984-12-20 | 1985-01-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem compounds |
| GB8519606D0 (en) * | 1985-08-05 | 1985-09-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3 7-d substituted-3-cephem compounds |
| CN86107947A (zh) * | 1985-11-22 | 1987-05-27 | 藤沢药品工业株式会社 | 新的头孢烯化合物及其制备方法 |
| JPH0631258B2 (ja) * | 1985-11-29 | 1994-04-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体の製造法 |
| US5373000A (en) * | 1985-12-26 | 1994-12-13 | Eisai Co., Ltd. | 7Beta-(thiadiazolyl)-2-iminoacetamido-3cephem compounds |
| DE3775798D1 (de) | 1986-03-19 | 1992-02-20 | Banyu Pharma Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel. |
| US4777332A (en) * | 1987-06-22 | 1988-10-11 | Tandem Computers Incorporated | Apparatus for controlling the connection of an electrical module to an electrical receptacle |
| JP2003001718A (ja) * | 2001-06-20 | 2003-01-08 | Aron Kasei Co Ltd | ますの製造方法 |
| WO2004083216A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | A process for the preparation of cephalosporins |
| WO2013036783A2 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating intrapulmonary infections |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| CN102993117A (zh) * | 2012-11-28 | 2013-03-27 | 张家港市大伟助剂有限公司 | 2-胺基-5-(4-胺基苯基)-噻唑的制备方法 |
| CN102977121A (zh) * | 2012-12-25 | 2013-03-20 | 菏泽睿智科技开发有限公司 | 一种头孢唑肟酸的合成方法 |
| US20140275000A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| KR102329764B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-11-23 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 세프톨로잔 항균성 조성물 |
| US10376496B2 (en) | 2013-09-09 | 2019-08-13 | Merck, Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| JP6377570B2 (ja) * | 2014-04-28 | 2018-08-22 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ | ２−置換セフェム化合物を含有する医薬組成物 |
| CN105315299B (zh) * | 2015-09-22 | 2017-06-27 | 盐城开元医药化工有限公司 | 一种头孢唑肟母核7‑anca的合成方法 |
| CN114105903B (zh) * | 2021-12-16 | 2023-06-27 | 河北合佳医药科技集团股份有限公司 | 一种高纯度去甲基氨噻肟酸乙酯的制备方法 |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3660396A (en) * | 1970-03-04 | 1972-05-02 | Lilly Co Eli | Cephalosporin intermediates and process therefor |
| AR206201A1 (es) * | 1972-06-29 | 1976-07-07 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de compuestos de acido 7beta-amino-3-cefem-3-01-4-carboxilico0-substituidos |
| SE428022B (sv) * | 1972-06-29 | 1983-05-30 | Ciba Geigy Ag | 7beta-amino-cefam-3-on-4-karboxylsyraforeningar till anvendning for framstellning av cefalosporinderivat |
| AR208068A1 (es) * | 1973-02-23 | 1976-11-30 | Lilly Co Eli | Un procedimiento para preparar derivados de acidos 7-acilamido-3-halo-cefem-4-carboxilico los esteres y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos |
| ES433226A1 (es) | 1973-12-21 | 1977-07-01 | Glaxo Lab Ltd | Un procedimiento para la preparación de compuestos antibióticos de cefalosporina. |
| NZ176206A (en) | 1973-12-25 | 1978-03-06 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporins |
| DK154939C (da) | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| GB1536281A (en) * | 1975-06-09 | 1978-12-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephem compounds |
| AT342197B (de) * | 1975-02-20 | 1978-03-28 | Ciba Geigy Ag | Neues verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen |
| JPS5919114B2 (ja) * | 1975-08-25 | 1984-05-02 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリンの製造法 |
| SE440655B (sv) * | 1976-01-23 | 1985-08-12 | Roussel Uclaf | Sett att framstella nya oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra |
| DE2760123C2 (de) | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| FR2408613A2 (fr) * | 1977-07-19 | 1979-06-08 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2340093A1 (fr) * | 1976-02-05 | 1977-09-02 | Roussel Uclaf | Derives de l'acide 3-carbamoyloxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4299829A (en) * | 1976-03-12 | 1981-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem 4-carboxylic acid compounds |
| FR2345153A1 (fr) * | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4166115A (en) * | 1976-04-12 | 1979-08-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid |
| US4304770A (en) * | 1976-04-12 | 1981-12-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
| DK162391C (da) | 1976-04-12 | 1992-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser |
| FR2361895A1 (fr) * | 1976-08-20 | 1978-03-17 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-carbamoyloxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| JPS6011713B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| JPS53103493A (en) | 1977-02-18 | 1978-09-08 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivatives and process for their preparation |
| SE439312B (sv) | 1977-03-25 | 1985-06-10 | Roussel Uclaf | Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra |
| FR2384779A1 (fr) * | 1977-03-25 | 1978-10-20 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-chloro ou 3-methoxy 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE2714880A1 (de) | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2716677C2 (de) * | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| FR2410655A1 (fr) | 1977-12-05 | 1979-06-29 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4284631A (en) | 1978-07-31 | 1981-08-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them |
| US4379922A (en) * | 1978-09-12 | 1983-04-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cepham compounds |
| JPS5543011A (en) * | 1978-09-20 | 1980-03-26 | Shionogi & Co Ltd | 7-halothiazolylalkoxyiminoacetamido-3-cephem compound |
| FR2448543A1 (fr) | 1979-02-09 | 1980-09-05 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes o-substituees par un radical comportant un ammonium quaternaire et derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2461713A1 (fr) * | 1979-07-19 | 1981-02-06 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes substituees derivees de l'acide 7-(2-amino 4-thiazolyl) acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| JPS56125392A (en) * | 1980-03-06 | 1981-10-01 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Cepham and cephem compound and preparation thereof |
| JPS6238569A (ja) * | 1985-08-13 | 1987-02-19 | Nec Corp | 磁気デイスク制御装置 |
| US5059611A (en) * | 1988-11-18 | 1991-10-22 | Allergan, Inc. | Anti-inflammatory 5-hydroxy-2-furanones |
-
1978
- 1978-03-04 PH PH20877A patent/PH17188A/en unknown
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