JPH0262824A - 脳血流増加剤 - Google Patents
脳血流増加剤Info
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- JPH0262824A JPH0262824A JP1126432A JP12643289A JPH0262824A JP H0262824 A JPH0262824 A JP H0262824A JP 1126432 A JP1126432 A JP 1126432A JP 12643289 A JP12643289 A JP 12643289A JP H0262824 A JPH0262824 A JP H0262824A
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- cerebral blood
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野］
本発明は、後述する特定のジヒドロピリジン誘導体を有
効成分とする脳血流増加剤に関する。
効成分とする脳血流増加剤に関する。
本発明にて使用されるジヒドロピリジン誘導体に類似の
化合物としては、たとえばニフェジピン、ニカルジピン
などが知られている。これらの化合物は抗高血圧剤、末
梢および脳の血管拡張剤ならびに冠動脈治療剤（狭心症
）として有用であることが知られている。
化合物としては、たとえばニフェジピン、ニカルジピン
などが知られている。これらの化合物は抗高血圧剤、末
梢および脳の血管拡張剤ならびに冠動脈治療剤（狭心症
）として有用であることが知られている。
本発明者らはさらに優れた薬理作用を有するジヒドロピ
リジン誘導体について各種研究を進めてきた（特開昭６
３−１０７９７５号、同６３−１１２５６０号、同６３
−２２５３５６号、特願昭６３二３９８４号）。
リジン誘導体について各種研究を進めてきた（特開昭６
３−１０７９７５号、同６３−１１２５６０号、同６３
−２２５３５６号、特願昭６３二３９８４号）。
このように新しく創製された化合物についてその薬理作
用を検討したところ、後述する特定のジヒドロピリジン
誘導体（１）が前述の既知化合物に比べて特異的な脳血
流増加作用を有することを見出し、さらに研究を重ねて
本発明を完成した。
用を検討したところ、後述する特定のジヒドロピリジン
誘導体（１）が前述の既知化合物に比べて特異的な脳血
流増加作用を有することを見出し、さらに研究を重ねて
本発明を完成した。
本発明は、一般式
〔式中、Ｒ，、Ｒ，およびＲ３は同一または異なってア
ルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルを、
Ｒ１およびＲ５は同一または異なって水素原子、ハロゲ
ン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン
化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルホニ
ル、アルキルスルフィニル、ニトロ、シアノ、アルコキ
シカルボニルまたはアルキルチオを（ただし、Ｒ４およ
びＲ１は同時に水素原子ではない）、Ｘはビニレンまた
はアゾメチンで表わされる基を、Ａはアルキレンを、Ａ
ｒは置換基を有していてもよいフェニルをそれぞれ示す
〕で表わされるジヒドロピリジン誘導体またはその酸付
加塩を有効成分とする脳血流増加剤に関する。
ルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルを、
Ｒ１およびＲ５は同一または異なって水素原子、ハロゲ
ン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン
化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルホニ
ル、アルキルスルフィニル、ニトロ、シアノ、アルコキ
シカルボニルまたはアルキルチオを（ただし、Ｒ４およ
びＲ１は同時に水素原子ではない）、Ｘはビニレンまた
はアゾメチンで表わされる基を、Ａはアルキレンを、Ａ
ｒは置換基を有していてもよいフェニルをそれぞれ示す
〕で表わされるジヒドロピリジン誘導体またはその酸付
加塩を有効成分とする脳血流増加剤に関する。
本発明のジヒドロピリジン誘導体（１）は、従来具体的
に知られているジヒドロピリジン系化合物に比較して特
異な構造を有するものであり、この構造の特異性に起因
して特異な活性を有するものである。即ち、本発明のジ
ヒドロピリジン誘導体（１）およびその酸付加塩は特に
血管拡張作用において、臓器、組織選択性が高く、しか
もその急性毒性値が極めて低く、安全性の極めて高いも
のである点に大きな特徴を有している。
に知られているジヒドロピリジン系化合物に比較して特
異な構造を有するものであり、この構造の特異性に起因
して特異な活性を有するものである。即ち、本発明のジ
ヒドロピリジン誘導体（１）およびその酸付加塩は特に
血管拡張作用において、臓器、組織選択性が高く、しか
もその急性毒性値が極めて低く、安全性の極めて高いも
のである点に大きな特徴を有している。
上記式中、Ｒ，、Ｒ，およびＲ１で示されるアルキルは
直鎖状、分岐状のいずれでもよく、特に低級アルキル（
Ｃ、、）が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル
、ヘキシルなどが挙げられ、とりわけＣ＋−ｍのものが
好ましい。これらアルキルの末端にさらに低級シクロア
ルキル（Ｃ３−６）を有してもよい（例えばシクロプル
ピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチ
ル）。
直鎖状、分岐状のいずれでもよく、特に低級アルキル（
Ｃ、、）が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル
、ヘキシルなどが挙げられ、とりわけＣ＋−ｍのものが
好ましい。これらアルキルの末端にさらに低級シクロア
ルキル（Ｃ３−６）を有してもよい（例えばシクロプル
ピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチ
ル）。
シクロアルキルとしては、低級（Ｃｚ−Ｊシクロアルキ
ルが好ましく、たとえばシクロプルピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。また
アルコキシアルキルとしては、炭素数の合計が３〜７の
ものが好ましく、たとえばメトキシエチル、エトキシエ
チル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ブト
キシエチル、メトキシプロピル、２−メトキシ−１−メ
チルエチル、２−エトキシ−１−メチルエチルなどが挙
げられる。
ルが好ましく、たとえばシクロプルピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。また
アルコキシアルキルとしては、炭素数の合計が３〜７の
ものが好ましく、たとえばメトキシエチル、エトキシエ
チル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ブト
キシエチル、メトキシプロピル、２−メトキシ−１−メ
チルエチル、２−エトキシ−１−メチルエチルなどが挙
げられる。
Ｒ４およびＲ１で示される置換基は同一でも異なってい
てもよく、また環上のいずれの位置に置換していてもよ
いが、とくにジヒドロピリジン環との結合位置に対して
２または／および３位であるものが好ましい。Ｒ４およ
びＲ１におけるハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素の各原子が挙げられ、とりわけフッ素原子または
塩素原子が好ましく、アルキル、シクロアルキルとして
はＲ１−Ｒ１として例示したものが好ましい。アルコキ
シ及びアルキルチオとしてはそれぞれ低級アルキル（Ｃ
１１）を有するものが好ましく、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ及びメチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオがそれぞれの例と
して挙げられる。
てもよく、また環上のいずれの位置に置換していてもよ
いが、とくにジヒドロピリジン環との結合位置に対して
２または／および３位であるものが好ましい。Ｒ４およ
びＲ１におけるハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素の各原子が挙げられ、とりわけフッ素原子または
塩素原子が好ましく、アルキル、シクロアルキルとして
はＲ１−Ｒ１として例示したものが好ましい。アルコキ
シ及びアルキルチオとしてはそれぞれ低級アルキル（Ｃ
１１）を有するものが好ましく、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ及びメチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオがそれぞれの例と
して挙げられる。
アルコキシカルボニルとしてはメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニルなど炭素数２〜４のものが挙げられる
。ハロゲン化物のハロゲンも上記と同様であり、ハロゲ
ン化アルキルはその一部の水素原子がハロゲン化された
もの（（ＣＦ、） ２ＣＨＣ１１□−１ＣＦ３ＣＩＩｚ
−等）、その全部の水素原子がハロゲン化されたもの（
トリフルオロメチル等）であってもよい。また、ハロゲ
ン化アルコキシもその一部の水素原子がハロゲン化され
たものであっても全部の水素原子がハロゲン置換された
ものであってもよい。アルキルスルホニルおよびアルキ
ルスルフィニルにおけるアルキルとしては前記Ｒ９〜Ｒ
３で例示したものが挙げられる。
トキシカルボニルなど炭素数２〜４のものが挙げられる
。ハロゲン化物のハロゲンも上記と同様であり、ハロゲ
ン化アルキルはその一部の水素原子がハロゲン化された
もの（（ＣＦ、） ２ＣＨＣ１１□−１ＣＦ３ＣＩＩｚ
−等）、その全部の水素原子がハロゲン化されたもの（
トリフルオロメチル等）であってもよい。また、ハロゲ
ン化アルコキシもその一部の水素原子がハロゲン化され
たものであっても全部の水素原子がハロゲン置換された
ものであってもよい。アルキルスルホニルおよびアルキ
ルスルフィニルにおけるアルキルとしては前記Ｒ９〜Ｒ
３で例示したものが挙げられる。
Ｒ４およびＲ２としては、ニトロ、シアノ、ハロゲン化
アルキル（特に、トリフルオロメチル）が好ましい。
アルキル（特に、トリフルオロメチル）が好ましい。
Ａｒで表わされるフェニルは任意の位置に同一または異
なる置換基を有していてもよい。置ｔＡ基の例としては
、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素）などが挙げ
られる。
なる置換基を有していてもよい。置ｔＡ基の例としては
、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素）などが挙げ
られる。
Ａで示されるアルキレンとしてはＣ２−４のものが好ま
しく、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、１．２で表わされる環と
しては、Ｘがビニレン（〜ＣＴｏＣＩ＋−）である場合
はベンゼン環を示し、アゾメチン（−Ｃ１ｌ・Ｎ−）の
時はピリジンをそれぞれ意味し、これらはその任意の位
置でジヒドロピリジンの４位と結合していてよい。
しく、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、１．２で表わされる環と
しては、Ｘがビニレン（〜ＣＴｏＣＩ＋−）である場合
はベンゼン環を示し、アゾメチン（−Ｃ１ｌ・Ｎ−）の
時はピリジンをそれぞれ意味し、これらはその任意の位
置でジヒドロピリジンの４位と結合していてよい。
Ｗ１ｍ基Ｒ４、Ｒｓはジヒドロピリジンの４位に結合す
る炭素原子に対してオルト、メタ、パラ位のいずれで置
換してもよく、好ましくはオルト位又は／及びメタ位で
置換している。
る炭素原子に対してオルト、メタ、パラ位のいずれで置
換してもよく、好ましくはオルト位又は／及びメタ位で
置換している。
ジヒドロピリジン誘導体（１）として具体的には以下の
表に挙げたような化合物が例示される。
表に挙げたような化合物が例示される。
ＲｚＲｔＲａ Ｒｓ Ｘ Ａ
ＡｒＭｅ Ｍｅ Ｎｏｗ １１ Ｍｅ Ｍｅ ＮＯ２Ｈ Ｍｅ Ｍｅ Ｎｏｒ Ｈ Ｍｅ Ｍｅ ＣＮ Ｉｔ Ｍｅ Ｍｅ ＣＦ３ ＩＩ ビニレン エチレン ビニレン エチレン ビニ し ン トリメチレン アゾメチン エチレン アゾメチン エチレン フェニル ρ−フルオＵフェニル フェニル フェニル フェニル ジヒドロピリジン誘導体（１）は、当８亥ジヒドロピリ
ジン誘導体（１）を構成する任意の部分と残余成分とを
自体公知の手段で反応させること、特に脱水閉環反応に
付すことにより製造することができる。具体的には特開
昭６３−１０７９７５号、同６３−１１２５６０号、同
６３−２２５３５６号、同５Ｅｌ−２０１７６５号、同
６１９９０４２号、同６３−１５２３５１号等で開示し
た製法を用いて調製される。
ＡｒＭｅ Ｍｅ Ｎｏｗ １１ Ｍｅ Ｍｅ ＮＯ２Ｈ Ｍｅ Ｍｅ Ｎｏｒ Ｈ Ｍｅ Ｍｅ ＣＮ Ｉｔ Ｍｅ Ｍｅ ＣＦ３ ＩＩ ビニレン エチレン ビニレン エチレン ビニ し ン トリメチレン アゾメチン エチレン アゾメチン エチレン フェニル ρ−フルオＵフェニル フェニル フェニル フェニル ジヒドロピリジン誘導体（１）は、当８亥ジヒドロピリ
ジン誘導体（１）を構成する任意の部分と残余成分とを
自体公知の手段で反応させること、特に脱水閉環反応に
付すことにより製造することができる。具体的には特開
昭６３−１０７９７５号、同６３−１１２５６０号、同
６３−２２５３５６号、同５Ｅｌ−２０１７６５号、同
６１９９０４２号、同６３−１５２３５１号等で開示し
た製法を用いて調製される。
かぐして製造されるジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は、
公知の分離精製手段、たとえば４縮、抽出、クロマトグ
ラフィー、再沈澱、再結晶などを適宜用いることにより
任意の純度のものとして採取できる。
公知の分離精製手段、たとえば４縮、抽出、クロマトグ
ラフィー、再沈澱、再結晶などを適宜用いることにより
任意の純度のものとして採取できる。
またジヒドロピリジン誘導体（１）は塩基性基を有する
ので、公知の手段により酸付加塩とすることもできる。
ので、公知の手段により酸付加塩とすることもできる。
かかる塩としては、薬理学的に許容され得る無毒性のも
のであれば特に制限されず、例えば無機酸との塩（塩酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸と
の塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩など）などがあげられ、これ
らは自体既知の方法にて製造することができる。
のであれば特に制限されず、例えば無機酸との塩（塩酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸と
の塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩など）などがあげられ、これ
らは自体既知の方法にて製造することができる。
ジヒドロピリジン誘導体Ｎ）は１［！を単独で使用して
もよく、また２種以上を併用してもよい。
もよく、また２種以上を併用してもよい。
本発明にて使用されるジヒドロピリジン誘導体（１）お
よびその酸付加塩は極めて低毒性で、哺乳動物（例、マ
ウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒト）において強
力かつ持続性の脳血管拡張作用を有し、脳血管拡張剤、
たとえば脳循環障害（脳梗塞、−過性脳虚血発作等）あ
るいは脳循環障害により生じる後遺症（意識障害、呼吸
異常、感覚障害、言語障害、麻痺、視力障害、自覚症状
や精神機能の低下等）の予防および治療剤などとして有
用である。
よびその酸付加塩は極めて低毒性で、哺乳動物（例、マ
ウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒト）において強
力かつ持続性の脳血管拡張作用を有し、脳血管拡張剤、
たとえば脳循環障害（脳梗塞、−過性脳虚血発作等）あ
るいは脳循環障害により生じる後遺症（意識障害、呼吸
異常、感覚障害、言語障害、麻痺、視力障害、自覚症状
や精神機能の低下等）の予防および治療剤などとして有
用である。
本発明にて使用されるジヒドロピリジン誘導体（１）は
、その脳血管に対する薬理作用の特異性、選択性、作用
の持続性ともに、従来のジヒドロピリジン誘導体（例、
ニフェジピン、ニカルジピン）に比べて著しく優れてい
る。
、その脳血管に対する薬理作用の特異性、選択性、作用
の持続性ともに、従来のジヒドロピリジン誘導体（例、
ニフェジピン、ニカルジピン）に比べて著しく優れてい
る。
ジヒドロピリジン誘導体（１）は、適宜の薬理的に許容
される添加側（たとえば、担体、賦形剤、希釈剤など）
なと製薬上必要な成分と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カ
プセル剤、注射剤などの製剤の態様で経口的または非経
口的に投与することができる。上記製剤中にはジヒドロ
ピリジン誘導体（１）はその有効量が配合される。ジヒ
ドロピリジン誘導休日）の投与量は投与ルート、症状、
患者の体重あるいは年令などによって変わりうるが、た
とえば成人の患者に経口投与する場合は、０．０５〜２
０簿ｇ／ｋｇ体重／日、特に０．１〜４悄ｇ／ｋｇ体Ｍ
／日を１日１〜数回に分けて投与することが望ましい。
される添加側（たとえば、担体、賦形剤、希釈剤など）
なと製薬上必要な成分と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カ
プセル剤、注射剤などの製剤の態様で経口的または非経
口的に投与することができる。上記製剤中にはジヒドロ
ピリジン誘導体（１）はその有効量が配合される。ジヒ
ドロピリジン誘導休日）の投与量は投与ルート、症状、
患者の体重あるいは年令などによって変わりうるが、た
とえば成人の患者に経口投与する場合は、０．０５〜２
０簿ｇ／ｋｇ体重／日、特に０．１〜４悄ｇ／ｋｇ体Ｍ
／日を１日１〜数回に分けて投与することが望ましい。
以下、実施例を以て本発明を説明するが、これらの実施
例によって本発明は何ら制限されるものではない。
例によって本発明は何ら制限されるものではない。
実施例１：錠剤
（１）後記化合物２−２ １０ｇ（
２）直打用微粒Ｎ（１２０９（富士化学社製）
１１０ｇメタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２０％ト
ウモロコシデンプン ３０％乳＄ｊ！
５０％（３）結晶セル
ロース ６０ｇ（４１ＣＭ Ｃ
力ルソウム １８ｇ（５）ステア
リン酸マグネシウム ２ｇ（１）、（３）
および（４）はいずれも予め１００メツシユの篩に通す
。この（１１、（３）、（４）と（２）をそれぞれ乾燥
して一定含水率にまで下げた後、上記の重量割合で混合
機を用いて混合する。金賞均等にした混合末に（５）を
添加して短時間（３０秒間）混合し、混合末を打錠して
、１錠２００ｍｇの錠剤とした。
２）直打用微粒Ｎ（１２０９（富士化学社製）
１１０ｇメタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２０％ト
ウモロコシデンプン ３０％乳＄ｊ！
５０％（３）結晶セル
ロース ６０ｇ（４１ＣＭ Ｃ
力ルソウム １８ｇ（５）ステア
リン酸マグネシウム ２ｇ（１）、（３）
および（４）はいずれも予め１００メツシユの篩に通す
。この（１１、（３）、（４）と（２）をそれぞれ乾燥
して一定含水率にまで下げた後、上記の重量割合で混合
機を用いて混合する。金賞均等にした混合末に（５）を
添加して短時間（３０秒間）混合し、混合末を打錠して
、１錠２００ｍｇの錠剤とした。
この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃溶性フィルム
コーティング剤（たとえば、ポリビニルアセクールジエ
チルアミノアセテート）や食用性着色剤でコーティング
してもよい。
コーティング剤（たとえば、ポリビニルアセクールジエ
チルアミノアセテート）や食用性着色剤でコーティング
してもよい。
実施例２：カプセル剤
（１）後記化合物２−２ ５０ｇ（
２）乳糖 ９５０ｇ（
３）ステアリン酸マグネシウム ２０ｇ上記
成分をそれぞれ秤量した後均−に混合し、混合粉体をハ
ードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填した。
２）乳糖 ９５０ｇ（
３）ステアリン酸マグネシウム ２０ｇ上記
成分をそれぞれ秤量した後均−に混合し、混合粉体をハ
ードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填した。
実施例３：注射剤
（１）後記化合物２−２ ５■（２）
フ゛ドウ卆唐 １００
ｍｇ（３）生理食塩水 １Ｍ
上記の混合液をメンブランフィルタ−でｌｌ通過後再び
除菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。
フ゛ドウ卆唐 １００
ｍｇ（３）生理食塩水 １Ｍ
上記の混合液をメンブランフィルタ−でｌｌ通過後再び
除菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。
実験例Ｉ （脳血流増加作用の選択性）各種ジヒドロピ
リジン誘導体について冠血流量および脳血流量の増加度
を調べることにより脳血流増加作用の選択性を検討した
。
リジン誘導体について冠血流量および脳血流量の増加度
を調べることにより脳血流増加作用の選択性を検討した
。
成人（体重９〜１６ｋｇ、１群４匹）に各種ジヒドロピ
リジン誘導体を用ｆｆ１１〜１００μｇ／ｋｇ体重で静
脈内投与した後、■、３．５．１０．３０．６０．９０
および１２０分後に冠血流量および脳血流量を測定し、
血流量増加度を算出した。
リジン誘導体を用ｆｆ１１〜１００μｇ／ｋｇ体重で静
脈内投与した後、■、３．５．１０．３０．６０．９０
および１２０分後に冠血流量および脳血流量を測定し、
血流量増加度を算出した。
冠血流は左冠動脈回旋技に電磁流量計プローブを装着し
て測定し、ポリグラフ上に記録した。
て測定し、ポリグラフ上に記録した。
脳血流は、左椎骨動脈に電磁流量計プローブを装着して
測定し、ポリグラフ上に連続記録した。
測定し、ポリグラフ上に連続記録した。
その結果を第１表に示す。Ｅ Ｄ ｔ。。（μｇ／ｋｇ
体重）は、増加度が２００％となる用量を示す。
体重）は、増加度が２００％となる用量を示す。
（以下、余白）
本発明にて使用されるジヒドロピリジン誘導体（１）と
既知化合物とを比較した場合、第１表に示したように、
脳血流増加度ではほとんど差がないものの、冠血流増加
度では、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）の方が既知化合
物に比べてＥＤ２゜。
既知化合物とを比較した場合、第１表に示したように、
脳血流増加度ではほとんど差がないものの、冠血流増加
度では、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）の方が既知化合
物に比べてＥＤ２゜。
値が高い。つまり、ジヒドロピリジン誘導体（１）では
脳血流増加作用に比べて冠血流増加作用はそれほど強く
ない。従って、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は選択的
な脳血流増加作用を有することが判明した。
脳血流増加作用に比べて冠血流増加作用はそれほど強く
ない。従って、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は選択的
な脳血流増加作用を有することが判明した。
実験例２（脳血流増加作用の持続性）
各種ジヒドロピリジン誘導体について脳血流量の増加度
を経時的に調べることにより脳血流増加作用の持続性を
検討した。
を経時的に調べることにより脳血流増加作用の持続性を
検討した。
実験方法は実験例１に準したが、その用量は３０μｇ／
ｋｇ体重のみとした。その結果を第２表に示す。
ｋｇ体重のみとした。その結果を第２表に示す。
（以下、余白）
第２表に示したように、ジヒドロピリジンｍＳ体（１）
は既知化合物に比べて脳血流増加作用が強く、しかもそ
の作用が長く持続することが判明した。
は既知化合物に比べて脳血流増加作用が強く、しかもそ
の作用が長く持続することが判明した。
実験例３（急性毒性）
１０〜１１週令の体重１４〜１６ｇの雄性マウス（−群
３〜５匹）を使用して、ＬＤｓ。を求めた。
３〜５匹）を使用して、ＬＤｓ。を求めた。
その値はいずれも＞１４００■／ｋｇ体重であった。
従って、本発明にて使用されるジヒドロピリジン誘導体
（１）は、既知化合物より有意に急性毒性値が高く、よ
り安全性の高いものである。
（１）は、既知化合物より有意に急性毒性値が高く、よ
り安全性の高いものである。
実験例４（ラット両側総頚動脈結紮モデルに対する症状
発現防止効果） １）使用動物 自然発症高血圧ラット（ＳＩＩＲ−５Ｒ，日本チャール
スリハー■）を１群９〜１０匹として使用した。
発現防止効果） １）使用動物 自然発症高血圧ラット（ＳＩＩＲ−５Ｒ，日本チャール
スリハー■）を１群９〜１０匹として使用した。
２）方法
動物に本発明化合物２−２を１０ｄ／ｋｇの容量で強制
経口投与した。コントロール群には０．３％Ｔｗｅｅｎ
８０のみを１０ｍ／ｋｇの容量で投与した。
経口投与した。コントロール群には０．３％Ｔｗｅｅｎ
８０のみを１０ｍ／ｋｇの容量で投与した。
１時間後、動物の頚部を切開し、両側の総頚動脈を縫合
糸を用いてほぼ同時に結紮した。皮膚を縫合後２時間目
に、動物の神経症状および／または死亡を観察し、その
結果を下に示す５段階のスコアーとして表わした。
糸を用いてほぼ同時に結紮した。皮膚を縫合後２時間目
に、動物の神経症状および／または死亡を観察し、その
結果を下に示す５段階のスコアーとして表わした。
スコアー 神経症状
３ ） ８吉果
本発明化合物の前投与は第３表に示されるように自然発
症高血圧う７）の両側総頚動脈結紮による虚血症状を有
意に改善した。
症高血圧う７）の両側総頚動脈結紮による虚血症状を有
意に改善した。
第３表
箪
２．８
〔参考例〕
参考例
（１１２−−ビベージノフェニル エ ノール２００１
ｄのナスフラスコに２−〔ｐ−アミノフェニル）エタノ
ール（１０，１５３ｇ、７４．０ ｍｎ＋ｏｌ ）およ
びビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（６、６０５
ｇ、３７． Ｄ １１１１０１ ）を入れ、ｎ−ブタノ
ール（６６ｄ）を加え、ヘジムロート冷却器を装着し、
２３．５時間加熱還流した。反応液を室温付近まで冷却
後、５００ｄのビーカーに入れた水（２１８ｍｆｌ）中
に加えた。水冷下、１５％水酸化ナトリウム水溶液を加
え１．ｐＨ１０〜１１とした後、クロロホルムで抽出（
３０（ｌｔｔで５回）した。クロロホルム層を水洗（１
５０ｍｌ１で２回）し、乾燥後、減圧留去し、残渣（１
３，４８５ｇ）をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲ
ル、クロロホルム−メタノール（１：１））により分離
精製し、標記のピペラジン体５．９９６ ｇを得た（収
率ニア９％）。
ｄのナスフラスコに２−〔ｐ−アミノフェニル）エタノ
ール（１０，１５３ｇ、７４．０ ｍｎ＋ｏｌ ）およ
びビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（６、６０５
ｇ、３７． Ｄ １１１１０１ ）を入れ、ｎ−ブタノ
ール（６６ｄ）を加え、ヘジムロート冷却器を装着し、
２３．５時間加熱還流した。反応液を室温付近まで冷却
後、５００ｄのビーカーに入れた水（２１８ｍｆｌ）中
に加えた。水冷下、１５％水酸化ナトリウム水溶液を加
え１．ｐＨ１０〜１１とした後、クロロホルムで抽出（
３０（ｌｔｔで５回）した。クロロホルム層を水洗（１
５０ｍｌ１で２回）し、乾燥後、減圧留去し、残渣（１
３，４８５ｇ）をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲ
ル、クロロホルム−メタノール（１：１））により分離
精製し、標記のピペラジン体５．９９６ ｇを得た（収
率ニア９％）。
Ｉ Ｒｖ二ｇ： ｃＩｍ−’ ： ３３００（Ｏｆ（
）＋ｔ−ＮＭＲδニ ア、１５−６．９５ （２Ｈ）、 ６．９５−６．７
（２Ｈ）。
）＋ｔ−ＮＭＲδニ ア、１５−６．９５ （２Ｈ）、 ６．９５−６．７
（２Ｈ）。
３．７７ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６１１ｚ）、 ３
．２−２．８ （８１１）２．７５ （２１１，ｔ
、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ２．１０ （２１１，５）
１００Ｉｄの三ロフラスコに（１）の生成物（ピペラジ
ン体）（５，９９６ｇ、２９．１ ｍｍｏｌ）を入れ、
中央にジムロート冷却器、左右にセプタムラバーを装着
した。フラスコ中にジメチルホルムアミド３３ｄを加え
、内容物を溶解後、炭酸カリウム（８，０３４ｇ、５８
．１ｍｍｏｌ）およびブロモジフェニルメタン（７，５
４３ｇ、３０．５ ｍｍｏｌ ）を加え、室温下２時間
撹拌した。反応液を、２００−の三角フラスコに入れた
水（８０ｄ）中に加え、ジエチルエーテルで抽出（１０
０ｄで４回）した。エーテル層を、水洗（４０ｄで２回
）、乾燥後、減圧留去し、残渣（１０，６１６ｇ ）を
カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（１： ｌ））により分離精製し、標記の
ベンズヒドリルピペラジン体６．１８８ ｇを得た（収
率５７％）。
．２−２．８ （８１１）２．７５ （２１１，ｔ
、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ２．１０ （２１１，５）
１００Ｉｄの三ロフラスコに（１）の生成物（ピペラジ
ン体）（５，９９６ｇ、２９．１ ｍｍｏｌ）を入れ、
中央にジムロート冷却器、左右にセプタムラバーを装着
した。フラスコ中にジメチルホルムアミド３３ｄを加え
、内容物を溶解後、炭酸カリウム（８，０３４ｇ、５８
．１ｍｍｏｌ）およびブロモジフェニルメタン（７，５
４３ｇ、３０．５ ｍｍｏｌ ）を加え、室温下２時間
撹拌した。反応液を、２００−の三角フラスコに入れた
水（８０ｄ）中に加え、ジエチルエーテルで抽出（１０
０ｄで４回）した。エーテル層を、水洗（４０ｄで２回
）、乾燥後、減圧留去し、残渣（１０，６１６ｇ ）を
カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン（１： ｌ））により分離精製し、標記の
ベンズヒドリルピペラジン体６．１８８ ｇを得た（収
率５７％）。
Ｉ Ｒｖ：：旦”ｃｍ −’ ： ３６００（ＯＨ）
’１）−ＮＭＲδ ニ ア、５５−６．９ （１２１））、 ６．９−６．
５５ （２１））、 ４．２３ （Ｉｌｌ。
’１）−ＮＭＲδ ニ ア、５５−６．９ （１２１））、 ６．９−６．
５５ （２１））、 ４．２３ （Ｉｌｌ。
ｓ）、 ３．７２ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６１１ｚ）、
３．３−２．９５ （４Ｈ）２．９５−２．３５ （
６Ｈ）、 １．７１ （ＬＨ，５）（２）ノ生成物
（ベンズヒドリルピペラジン体）（５、９７０ｇ、１６
、ＯｒＢｍｏ＋ ）を２０１の三ロフラスコに入れ、中
央に空冷管、一方に温度計、他方にセプタムラバーを装
着した。フラスコ中にジエチルエーテル（５０ｍＮ）を
加え、内容物を溶解後、１３〜−１２°Ｃに冷却（氷−
食塩）し、ジケテン（１，５３１ｇ、 １８．２１１
１１１０１）およびジメチルアミノピリジン（７ｍｇ、
０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間、室
温下１７．５時間撹拌した。反応液を氷冷し、０．１％
水酸化ナトリウム水溶液（６５ｍｆｆｉ）を加え、洗浄
後、ジエチルエーテル層を分液した。水層をエーテル抽
出（１２０ｍｊ！で３回）し、エーテル層を合わせ、０
．１％水酸化ナトリウム水７８液で洗浄（６５ｓ１で２
回）し、水洗（５０ｍｌで２回）、乾燥後、減圧留去し
、標記のアセト酢酸エステル７、３６４ ｇを定量的に
得た。
３．３−２．９５ （４Ｈ）２．９５−２．３５ （
６Ｈ）、 １．７１ （ＬＨ，５）（２）ノ生成物
（ベンズヒドリルピペラジン体）（５、９７０ｇ、１６
、ＯｒＢｍｏ＋ ）を２０１の三ロフラスコに入れ、中
央に空冷管、一方に温度計、他方にセプタムラバーを装
着した。フラスコ中にジエチルエーテル（５０ｍＮ）を
加え、内容物を溶解後、１３〜−１２°Ｃに冷却（氷−
食塩）し、ジケテン（１，５３１ｇ、 １８．２１１
１１１０１）およびジメチルアミノピリジン（７ｍｇ、
０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間、室
温下１７．５時間撹拌した。反応液を氷冷し、０．１％
水酸化ナトリウム水溶液（６５ｍｆｆｉ）を加え、洗浄
後、ジエチルエーテル層を分液した。水層をエーテル抽
出（１２０ｍｊ！で３回）し、エーテル層を合わせ、０
．１％水酸化ナトリウム水７８液で洗浄（６５ｓ１で２
回）し、水洗（５０ｍｌで２回）、乾燥後、減圧留去し
、標記のアセト酢酸エステル７、３６４ ｇを定量的に
得た。
［ＲｙＢ：ｔｃｍ−’ ： １７４０（Ｃ＝Ｏ）、１
７２０（Ｃ＝０）Ｈ−ＮＭＲδニ ア、６−６．９ （１２１））、 ６．９−６．６５
（２１）Ｌ ４．２９ （２１１゜ｔ＋ Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）＋ ４．２４ （ＬＨ，ｓＬ ３．３９ （２１１
，ｓ）３．３５−３．０ （４１））、 ２．８５ （
２Ｂ、 ｔ、 Ｊ・６．５１１ｚ）２．７−２．４ （
４Ｈ＞、 ２．１８ （３１１，ｓ）５０ｍｌのナスフ
ラスコに４−シアノ−２−ピリジンアルデヒド（６８４
■、５．１８ ｍｍｏｌ ） 、（３）の目的化合物（
２，３６３ｇ、５．１８ ｍｍｏｌ ）およびメチル
３−アミノクロトネート（６１４ｍｇ、５．１８ｍｍｏ
ｌ）を入れ、イソプロパツール（７ｄ）を加え、ジムロ
ート冷却器を装着し、４０〜４５゛ｃで２６時間撹拌し
た。反応溶媒を減圧留去し、残渣（３，５３９ｇ）をカ
ラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（３：１）および（２：１）〕により分離し
て得られた粗生成物を、クロロホルム−メタノールから
再結晶し、化合物１１を１．６４９ ｇ得た（収率４８
％）。
７２０（Ｃ＝０）Ｈ−ＮＭＲδニ ア、６−６．９ （１２１））、 ６．９−６．６５
（２１）Ｌ ４．２９ （２１１゜ｔ＋ Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）＋ ４．２４ （ＬＨ，ｓＬ ３．３９ （２１１
，ｓ）３．３５−３．０ （４１））、 ２．８５ （
２Ｂ、 ｔ、 Ｊ・６．５１１ｚ）２．７−２．４ （
４Ｈ＞、 ２．１８ （３１１，ｓ）５０ｍｌのナスフ
ラスコに４−シアノ−２−ピリジンアルデヒド（６８４
■、５．１８ ｍｍｏｌ ） 、（３）の目的化合物（
２，３６３ｇ、５．１８ ｍｍｏｌ ）およびメチル
３−アミノクロトネート（６１４ｍｇ、５．１８ｍｍｏ
ｌ）を入れ、イソプロパツール（７ｄ）を加え、ジムロ
ート冷却器を装着し、４０〜４５゛ｃで２６時間撹拌し
た。反応溶媒を減圧留去し、残渣（３，５３９ｇ）をカ
ラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（３：１）および（２：１）〕により分離し
て得られた粗生成物を、クロロホルム−メタノールから
再結晶し、化合物１１を１．６４９ ｇ得た（収率４８
％）。
融点（クロロホルム−メタノールから結晶化）：２１８
−２２０’Ｃ Ｉ Ｒｖ：：’、 ｃｍ−’ ： ２２２５（ＣＮ）
、 １７００（Ｃ＝Ｏ）１６６５（Ｃ＝Ｏ） Ｈ−ＮＭＲδ ： ８．６５−８．４５ （ｉｌｌ） ７．６−６．６
５ （１７Ｈ）。
−２２０’Ｃ Ｉ Ｒｖ：：’、 ｃｍ−’ ： ２２２５（ＣＮ）
、 １７００（Ｃ＝Ｏ）１６６５（Ｃ＝Ｏ） Ｈ−ＮＭＲδ ： ８．６５−８．４５ （ｉｌｌ） ７．６−６．６
５ （１７Ｈ）。
５．１６ （ｌＩＩ、 ｓ）、 ４．４−４．０
（３Ｈ）３．５９ （３Ｈ，ｓ）、 ３．３−
２．９５ （４Ｈ）。
（３Ｈ）３．５９ （３Ｈ，ｓ）、 ３．３−
２．９５ （４Ｈ）。
２．９５−２．４５ （６１））
２．２５．２．２２ （それぞれ３Ｈ，ｓ）化合物１−
１ （１，０９２ｇ、 ！、６４ｎａ＋ｏｌ）を１００
ｍｌの三ロフラスコに入れ、中央に空冷管、左右にセ
プタムラバーを装着した。フラスコ中に塩化メチレン（
２１ｍ）を加え、内容物を溶解後、塩化水素のジオキサ
ン溶液（１，２ＯＮ、１．３６３成）を加え、室温下５
時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣にエタノー
ル（１５ｄ）を加え、減圧留去し、化合物１−２を約１
．１５ ｇ得た。
１ （１，０９２ｇ、 ！、６４ｎａ＋ｏｌ）を１００
ｍｌの三ロフラスコに入れ、中央に空冷管、左右にセ
プタムラバーを装着した。フラスコ中に塩化メチレン（
２１ｍ）を加え、内容物を溶解後、塩化水素のジオキサ
ン溶液（１，２ＯＮ、１．３６３成）を加え、室温下５
時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣にエタノー
ル（１５ｄ）を加え、減圧留去し、化合物１−２を約１
．１５ ｇ得た。
ＩＲνＷＢ ｃｎ＋−’ ： ２２２５（ＣＮ）、
１６８０（Ｃ＝Ｏ）’Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒδｙｓｏ−ａｂ＊
ｃｏｃ＋ ３ ＋２＋ １．５１ ：８．７４ （Ｉ
Ｌ ｓ）、 ８．５７ （１８，ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）。
１６８０（Ｃ＝Ｏ）’Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒδｙｓｏ−ａｂ＊
ｃｏｃ＋ ３ ＋２＋ １．５１ ：８．７４ （Ｉ
Ｌ ｓ）、 ８．５７ （１８，ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）。
７．５５−７．１ （１２Ｈ）、 ７．１−６．６ （
４１１Ｌ５．０５ （ＬＨ，ｓ）、 ４．３５−３．９
５ （２８）、。
４１１Ｌ５．０５ （ＬＨ，ｓ）、 ４．３５−３．９
５ （２８）、。
３．７５−２．６ （１４１１）
２．２５．２．２３ （それぞれ３１１．５）１００ｄ
のナスフラスコに、３−ニトロヘンズアルデヒド（１，
１４４ｇ、７．５７闘ｏ１） 、（３）の目的化合物（
３，４６４ｇ、７．５９ ｎｏＩＩｏｌ ）およびメチ
ル ３−アミノクロトネート（８７３１）ｇ、 ７．５
８＋ｕ＋ｏｌ）を入れ、イソプロパツール（１２ｄ）を
加え、ジムロート冷却器を装着し、１６時間加熱還流し
た。反応溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラ
フィー〔シリカゲル、クロロホルムメタノール（４５：
１））およびカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（２：３））により分離して
得られた粗生成物を、高速液体クロマトグラフィーによ
り精製し、上記化合物２−１を２．５０３ ｇ得た（収
率４８％）Ｔ Ｒｖ二：’、 ｃｍ−’ ： １６８
０（Ｃ＝Ｏ）＋ １５２０（Ｎ（ｂ）’Ｉｆ−ＮＭＲδ
： ８．０６ （ｌｉｔ、 ｔ、 Ｊ＝２１１２）７．９７
（ＩＨ，ｄｄｄ、 Ｊ＝８； ２； １ｌｌｚ）７．
１−７．６ （１２Ｈ）、 ７．０３ （２Ｂ、 ｄ、
Ｊ＝８．６１１ｚ）。
のナスフラスコに、３−ニトロヘンズアルデヒド（１，
１４４ｇ、７．５７闘ｏ１） 、（３）の目的化合物（
３，４６４ｇ、７．５９ ｎｏＩＩｏｌ ）およびメチ
ル ３−アミノクロトネート（８７３１）ｇ、 ７．５
８＋ｕ＋ｏｌ）を入れ、イソプロパツール（１２ｄ）を
加え、ジムロート冷却器を装着し、１６時間加熱還流し
た。反応溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラ
フィー〔シリカゲル、クロロホルムメタノール（４５：
１））およびカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（２：３））により分離して
得られた粗生成物を、高速液体クロマトグラフィーによ
り精製し、上記化合物２−１を２．５０３ ｇ得た（収
率４８％）Ｔ Ｒｖ二：’、 ｃｍ−’ ： １６８
０（Ｃ＝Ｏ）＋ １５２０（Ｎ（ｂ）’Ｉｆ−ＮＭＲδ
： ８．０６ （ｌｉｔ、 ｔ、 Ｊ＝２１１２）７．９７
（ＩＨ，ｄｄｄ、 Ｊ＝８； ２； １ｌｌｚ）７．
１−７．６ （１２Ｈ）、 ７．０３ （２Ｂ、 ｄ、
Ｊ＝８．６１１ｚ）。
６．８０ （２ｔ（、ｄ、 Ｊ＝８．６１１ｚ）、 ６
．０２ （Ｉｌｌ、 ｓ）。
．０２ （Ｉｌｌ、 ｓ）。
５．０７ ＣＩＩＬ ｓ）、 ４．２６ （ｉｌｌ、
ｓ）４．２２ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ・７Ｈｚ）、 ３．６
４ （３ｔｌ、 ｓ）。
ｓ）４．２２ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ・７Ｈｚ）、 ３．６
４ （３ｔｌ、 ｓ）。
３．１５ （４１１，ｄｄ、 Ｊ’＝５； ４．７Ｈｚ
）。
）。
２．８１ （２Ｂ、 ｔ＋ ＪエフＨｚ） 。
２．５５ （４１１，ｄｄ、 Ｊ＝５； ４．７Ｈｚ）
。
。
２．３３．２．２８ （それぞれ３Ｈ，ｓ）この化合物
２−１（２，１２４ｇ、３．１６ ｍｍｏｌ ）を２０
０ｍのナスフラスコに入れ、セプタムラバーを装着した
。フラスコ中に塩化メチレン（１００戚）を加え、内容
物を溶解後、塩化水素のジオキサン溶液（］、２ＯＮ、
２．６４ｄ）を加え、室温下、３０分間撹拌した０反応
溶媒を減圧留去し、標記化合物２−２を約２．２２ ｇ
得た。
２−１（２，１２４ｇ、３．１６ ｍｍｏｌ ）を２０
０ｍのナスフラスコに入れ、セプタムラバーを装着した
。フラスコ中に塩化メチレン（１００戚）を加え、内容
物を溶解後、塩化水素のジオキサン溶液（］、２ＯＮ、
２．６４ｄ）を加え、室温下、３０分間撹拌した０反応
溶媒を減圧留去し、標記化合物２−２を約２．２２ ｇ
得た。
Ｔ ＲシＷ：ｘ Ｃ１１−魁２４５０（＞Ｎ″Ｈ−ＣＩ
）１６８０（Ｃ・Ｏ）、 １５２０（ＮＯ２）’Ｈ−Ｎ
Ｍ ＲδＤｎｓｏ−ａｈ： ９．１７ （ＬＨ，ｓ）、 ８．１−７．９．７．５−
７．３ （１４８）。
）１６８０（Ｃ・Ｏ）、 １５２０（ＮＯ２）’Ｈ−Ｎ
Ｍ ＲδＤｎｓｏ−ａｈ： ９．１７ （ＬＨ，ｓ）、 ８．１−７．９．７．５−
７．３ （１４８）。
７．０８ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）。
６．８５ （２１１，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）。
５．７３ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、 ４．９７
（ＩＩＩ、 ｓ）。
（ＩＩＩ、 ｓ）。
４．１４ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ３．８’３
．５５ （７１１）。
．５５ （７１１）。
３．２．３ （４Ｈ，ｂｒｓ）、 ２．７７ （２ｔｌ
、 ｔ、 Ｊ＝６１１ｚ）。
、 ｔ、 Ｊ＝６１１ｚ）。
Claims (8)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は同一または異な
ってアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキ
ルを、Ｒ＿４およびＲ＿５は同一または異なって水素原
子、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ
、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキ
ルスルホニル、アルキルスルフィニル、ニトロ、シアノ
、アルコキシカルボニルまたはアルキルチオを（ただし
、Ｒ＿４およびＲ＿５は同時に水素原子ではない）、Ｘ
はビニレンまたはアゾメチンで表わされる基を、Ａはア
ルキレンを、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル
をそれぞれ示す〕で表わされるジヒドロピリジン誘導体
またはその酸付加塩を有効成分とする脳血流増加剤。 - （２）Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３が同一のアルキルで
ある請求項（１）記載の脳血流増加剤。 - （３）Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３がメチルである請求
項（２）記載の脳血流増加剤。 - （４）Ｒ＿４がニトロ、シアノまたはトリフルオロメチ
ルである請求項（１）記載の脳血流増加剤。 - （５）Ｒ＿５が水素原子である請求項（１）記載の脳血
流増加剤。 - （６）Ａがエチレンである請求項（１）記載の脳血流増
加剤。 - （７）Ａｒがフェニルである請求項（１）記載の脳血流
増加剤。 - （８）ジヒドロピリジン誘導体が、２−〔ｐ−（４−ベ
ンズヒドリルピペラジノ）フェニル〕エチルメチル２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート、２−
〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニル〕エ
チルメチル２，６−ジメチル−４−（４−シアノ−２−
ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレートおよびそれらの酸付加塩である請求項（
１）記載の脳血流増加剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-122612 | 1988-05-19 | ||
| JP12261288 | 1988-05-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=14840258
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1126432A Expired - Lifetime JP2577994B2 (ja) | 1988-05-19 | 1989-05-18 | 脳血流増加剤 |
Country Status (6)
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| JP (1) | JP2577994B2 (ja) |
| KR (1) | KR0137141B1 (ja) |
| CA (1) | CA1328076C (ja) |
| DE (1) | DE68929177T2 (ja) |
| ES (1) | ES2143453T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995005825A1 (en) * | 1993-08-25 | 1995-03-02 | The Green Cross Corporation | Circulatory disturbance ameliorant |
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1989
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