JPH0262877A - カルバペネム化合物 - Google Patents

カルバペネム化合物

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JPH0262877A
JPH0262877A JP63212441A JP21244188A JPH0262877A JP H0262877 A JPH0262877 A JP H0262877A JP 63212441 A JP63212441 A JP 63212441A JP 21244188 A JP21244188 A JP 21244188A JP H0262877 A JPH0262877 A JP H0262877A
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compound
formula
carbapenem
methyl
group
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Toshio Kumagai
熊谷　年夫
Sei Tamai
聖 玉井
Takaaki Hayashi
林　貴昭
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Lederle Japan Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野１ 本発明はカルバペネム系抗生物質に関し、さらに詳細に
は、カルバペネム骨格の１位にβ−配置のメチル基が導
入され且つ２位に第四級アンモニウム官能基であるトリ
アゾリウム−２−イル−アルキルチオ基が導入されたｌ
β−メチル−カルバペネム化合物、該化合物を有効成分
として含有する抗菌剤ならびに該化合物の製造方法に関
する。
［従来の技術と問題点］ 従来より、種々の抗菌活性を目的として次式で示される
カルパー２−ベネム−３−カルボン酸を基本骨格とする
カルバペネム系抗生物質は多数提案されている。
例えば初期のカルバペネム系抗生物質は、ストレプトミ
セス・カトレヤ（Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　　ｃａ
ｔｔｌｅｙａ）の発酵より得られる次式（Ｂ） で示されるチェナマイシンのような天然由来のカルバペ
ネム化合物である。このチェナマイシンは広範囲にわた
るグラム陽性菌、グラム陰性菌に対し、優れた抗菌スペ
クトラムを有し、有用性の高い化合物としてその開発が
期待されたものの、化学的安定性が悪く、実用化される
までには至っていない。
そのため多くの研究者は、上記式で示されるチェナマイ
シンの抗菌活性を保有し且つその化学的安定性が確保さ
れたカルバペネム化合物を開発するために努力し、その
結果、チェナマイシンの２位側鎖のアミノ基をホルムイ
ミドイル化した次式で示されるイミペネム（ｉｍｉｐｅ
ｎｅｍ；　Ｉ　Ｎ　Ｎ　）が実用的抗菌剤として登場す
るに至った。
しかし、上記式（Ｃ）で示されるイミペネムは、チェナ
マイシンより優れた抗菌活性を示し、化学的安定性はあ
る程度確保されているものの、生体内において腎デヒド
ロペプチダーゼ（ＤＨＰ）により分解不活性化が短時間
のうちに生じてしまうという欠点を有している。そのた
めイミペネムは単独で投与することができず、ＤＨＰ阻
害剤と併用し、その分解不活性化を抑制してやらなけれ
ばならない。したがって、この化合物の実際的製剤はＤ
　ＨＰ阻害剤の一種であるシラスフチン（ｃｉｌａｓｔ
ａｔｉｎ；ＩＮＮ）と併用したイミペネム、／シラスク
チンの配合地方となっている。
しかしながら臨床的に使用される実用的な抗菌剤として
は、抗菌剤本来の抗菌活性がそのまま発揮されるのが好
ましく、また併用するＤＨＰ阻害剤が生体内の他の組織
において好ましからざる副作用を発揮するおそれがある
ことも考えられるので、配合地方は極力回避した方がよ
いことはいうまでもない。そのため抗菌活性と同時にＤ
ＨＰに対する耐性をも保有するカルバペネム化合物の開
発が強く要望されている。
最近に至り上述の目的を達成させるものとして、カルバ
ペネム骨格の１位にメチル基が導入され且つ２位に単環
式もしくは二環式の第四級ヘテロアリールアルキルチオ
置換基が導入されたｌ−メチルカルバペネム化合物が提
案されており、例えば特開昭６１−６３６７９号公報（
対応アメリカ特許出願６２６８２．２号、１９８４年７
月２日出願）には、下記−数式（Ｄ） Ｙ で示される２−第四級へテロアリールアルキルチオ−１
−メチルカルバペネム類が開示されており、これら化合
物は抗菌活性が優れたものであるとともに、ＤＨＰによ
る分解不活性化に対する抵抗性が著しく改善され、有用
性が高いものであると報告されている。
しかしながら、上記公報には、これら１β−メチル−カ
ルバペネム化合物について上位概念による広い記載はあ
るもののその具体例は少なく、しかも抗菌活性が優れて
いるとの一般的記述はなされているが、具体的抗菌活性
データについての記載は皆無である。特に上記式に包含
されるカルバペネム化合物について上記公報には約３０
０種の多数にわたる化合物が例示されているものの、実
施例においてその製造が確認されている化合物はわずか
１６種にすぎず、本発明によって提供される化合物につ
いては何ら具体的な記載はなされていない。したがって
、上記公報は本明細書において開示しかつクレームする
薬理学的に優れた特性をもつ本発明の化合物について何
ら示唆を与えるものではない。
ｃ問題点を解決するための手段］ 本発明は、強力な抗菌活性ならびにβ−ラクタマーゼ阻
害作用等を有するとともに、腎デヒドロペプチダーゼに
対する優れた耐性を有するカルバペネム化合物を提供す
るものであり、より具体的には、これまで詳細に検討さ
れていない１位がβ−配置でメチル置換されたカルバペ
ネム化合物において、２位側鎖としてトリアゾリウム−
２−イル−アルキルチオ基が導入され且つこの側鎖が３
位のカルボキシレートと分子内四級アンモニウム化合物
を形成している化合物に関するものである。
すなわち、本発明は次式（Ｉ） 式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、ｎは１１２または
３である、 で示される（Ｉ　Ｒ，５Ｓ、６５）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（１−アル
キル−１゜２．４−トリアゾリウム−２−イル）アルキ
ル］チオカルバペネムー３−カルボキシレートを提供す
るものである。
なお、本明細書において、「低級」なる語は、この語が
付された基または化合物の炭素原子数が１〜７個、好ま
しくは１〜４個であることを意味する。
「低級アルキル基」は直鎖状または分岐鎖状のいずれで
あってもよく、例えばメチル、エチル、ｎ〜プロピル、
イソプロピル、ローブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチ
ル、ｔａｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、
ｎ〜ヘキシル、イソヘキシル基等が包含すれる。
本発明の前記式（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物の
中、特に好適な化合物は、次式Ｃｌ−１）Ｒ（またはＣ
１１，） で示す如く表示されているが、これはその第４級アンモ
ニウム基を形成する部位が下記（１）または（２）： で示される（Ｉ　Ｒ，５Ｓ、６５）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［２−（１−
メチル＝１．２．４−トリアゾリウム−２−イル）エチ
ル］チオカルバペネムー３−カルボキシレートでアル。
なお、前記式（Ｉ）および（Ｉ−１）において、２位側
鎖のトリアゾリウム−２−イル基は次式のいずれかの形
態または（１）と（２）が共役した形態で存在すること
を意味する。
また、前記式（Ｉ　−１）で示されるカルバペネム化合
物は、無定形の固体粉末で得られるのみならず、後記実
施例３に示すように結晶形態で得ることもできる。
上記した本発明のカルバペネム化合物は、先行文献（例
えば特開昭６１−６３６７９号公報）に上位概念による
包括的な開示には包含されうるが、具体的には何ら記載
されていない新規な化合物であり、その抗菌力ならびに
ＤＨＰに対する耐性が特異的に優れている点に顕著な特
徴を有するものである。
本発明によれば、前記式（Ｉ）で示されるカルバペネム
化合物は、基本的には以下に述べる方法により製造する
ことができる。
すなわち、式（１）で示されるカルバペネム化合物は、
次式（［） ％式％ 式中、Ｒ５はカルボキシ保護基を表わし、Ｒ６はアシル
基を表わす、 で示される化合物を次式（Ｉｌｌ） 式中、Ｒｃは水素またはアシル基を表わし、Ｒ１および
Ｒ６は各々アミノ基の保護基を表わし、Ｒおよびｎは前
記定義のとおりである、で示されるチオール誘導体と反
応させて次式（ＩＶ）式中、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ＠
およびｎは前記定義のとおりである、 で示される化合物を生成せしめ、該化合物からアミノ基
の保護基Ｒ’、Ｒ・およびカルボキシ保護基Ｒ’を除去
し、さらにホルムイミド酸エステル誘導体と反応させる
ことにより製造することができる。
上記式（Ｉ［）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）において、「
カルボキシル保護基」としては、例えばエステル残基を
例示することができ、かかるエステル残基としてはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、１ｓ
ｏ−、５ｅｃ−、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルエス
テル等の低級アルキルエステル残基：ベンジル、ｐニト
ロベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル等の置換もしくは未置換のアラアルキルエステル残基
；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−
、１ｓｏ−、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチル等の低級脂肪族アシルオキンメチル残基等が挙げ
られる。
「アシル基」には、単に有機カルボン酸のカルボキシル
基からＯＨを除いた残りの原子団のみならず、広義に、
有機スルホン酸や有機リン酸から誘導されるアシル基を
も包含され、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル
等の低級アルカノイル基；メタンスルホニル、トリフル
オロメタンスルホニル基等（７）　（ハロ）低級アルキ
ルスルホニル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベン
ゼンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、トル
エンスルホニル、２．４．６−１−リイソプロピルベン
ゼンスルホニル等の置換もしくは未置換のアリールスル
ホニル基；ジフェニルホスホリル基等が挙げられる。
また、「アミノ基の保護基」は、ペプチド化学の分野に
おいてアミノ基の保護基としてそれ自体既知の任意の保
護基であることができ、例えば、イル、クロロベンゾイ
ル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベン
ゾイル、トルオイルなどのハロゲン、ニトロまたは低級
アルキルで置換されたベンゾイル；ナフトイル；フェニ
ルアセチル；フェノキシアセチル：ベンゼンスルホニル
、ｐ−ｔｅｒｔブチルベンゼンスルホニル、トルエンス
ルホニルなどの低級アルキル置換ベンゼンスルホニル等
、■脂肪族またはハロゲン化脂肪族カルボン酸アシル基
：例エバ、カン７アスルホニル、メタンスルホニル、ア
セチル、バレリル、カプリリル、ｎ−デカノイル、アク
リロイル、ピバロイル、ハロゲノアセチル（例、モノク
ロロアセチル、モノブロモアセチル、ジクロロアセチル
、トリクロロアセチル）等、■エステル化されたカルボ
キシ基：例えば、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル エ二ルオキシカルポニル、トリクロロエトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル等、■カルバモイルまたはチオカルバモ
イル基：例えばメチルカルバモイル、フェニルカルバモ
イル、ナフチルカルノ（モイル等またはこれらに対応す
るチオカルｌ（モイル基等が挙げられる。
式（ｎ）で示される化合物と式（Ｉ［Ｉ）で示されるチ
オール誘導体との反応は、例えば式（１１）で示される
化合物を、テトラヒドロ７ラン、ジクロルメタン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミドなど等の
適当な溶媒中で、はぼ等モル量乃至約１．５倍モル量の
過剰量の式（ＩＩＩ）で示されるチオール誘導体と、好
ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチ
ルアミン、ジイソグロピルエチルアミンなどの塩基の存
在下に約−４０〜約２５℃の範囲内の温度で約３０分〜
約２４時間反応させることにより行なうことができ、こ
れにより前記式（ＩＶ）で示される化合物を生成せしめ
ることができる。
なお、式（ＩＩＩ）で示されるチオール誘導体において
基Ｒ′がアシル基である化合物を使用する場合には、該
化合物を適当なアルコール溶媒中ナトリウムメトキサイ
ド、ナトリウムエトキサイド等の金属アルコキサイド、
あるいはアンモニア等の塩基で処理し、遊離のチオール
誘導体とした後、式（ｎ）で示される化合物と反応させ
ることもできる。
かくして得られる式（ＩＶ）の化合物は２位側鎖中にア
ミノ基の保護基Ｒ’、Ｒ’を有し且つ３位のカルボン酸
がカルボキシ保護基Ｒ１で保護されている。これら保護
基Ｒ’、Ｒ”の除去は、ソルボリシスまたは水素添加分
解のようなそれ自体既知の脱保護基反応により行なうこ
とができる。典型的には、式（ＩＶ）で示される化合物
を例えばｐＨ７のモルホリノプロパンスルホン酸−水酸
化ナトリウム緩衝液、ｐＨ７のリン酸塩緩衝液、リン酸
二カリウム、重炭酸ナトリウムなどを含むテトラヒドロ
７ランー水、テトラヒドロ７ランーエタノールー水、ジ
オキサン−水、ジオキサン−エタノール−水、ｎ−ブタ
ノール−水などのような混合溶媒中で、１〜４気圧の水
素を用い、酸化白金、パラジウム−活性炭、水酸化パラ
ジウム−活性炭などの水添触媒の存、布下に、約０〜約
５０℃の範囲内の温度で約０．２５〜約４時間処理する
ことにより行なうことができる。
上記式（ＩＶ）の保護基Ｒゝ、Ｒ４およびＲ１の脱離反
応により次式（Ｖ） ０　　　　　　　　　ＣＯＯ１１ 式中、Ｒおよびｎは前記定義のとおりである、で示され
る化合物が生成する。
上記の如くして生成する式（Ｖ）の化合物をホルムイミ
ド酸エステル誘導体と反応させることにより本発明の目
的化合物である式（Ｉ）のカルバペネム化合物に誘導す
ることができる。該反応は、例えば、式（Ｙ）の化合物
を中性付近の緩衝液（例えば、ｐＨ７のモルホリノプロ
パンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液ｐＨ７のリン
酸塩緩衝液など）中で、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ
ウム、トリエチルアミンなど塩基の存在下に、ホルムイ
ミド酸エチル塩酸塩、ホルムイミド酸メチル塩酸塩など
のホルムイミド酸アルキル塩あるいはホルムイミド酸ベ
ンジル塩酸塩のようなホルムイミド酸アラルキル塩など
のホルムイミド酸エステル誘導体と、一般に約−１Ｏ℃
〜約８０℃、好ましくは約り℃〜室温の温度で反応させ
ることにより行うことができる。
かくして本発明の目的化合物である式（１）で示される
（ｌ　Ｒ，５Ｓ、６５）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチル−２−［（１−アルキル−１，
２゜４−トリアゾリウム−２−イル）アルキル］チオー
カルバペネム−３−カルボキシレートを好収率で？ｌ　
ルことができ、該化合物は、必要により、適当なイオン
交換樹脂、好ましくはＤｏｗｅｘ　−５０Ｗ　−Ｘ　。
または高分子吸着樹脂、好ましくはＸＡＤ−ＩＩ、ＨＰ
−２０、ＨＰ−４０等の樹脂カラムで精製することによ
り高純度で取得することができる。
本発明の式（Ｉ）で示される（ｌ　Ｒ，５Ｓ、６５）−
６、−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル１−１−メチル
−２−［（ｌ−アルキル−１，２，４−）リアゾリウム
−２イル）アルキル］チオーカルバペネム−３−カルボ
キシレートは、薬剤として実際の使用に際し好適な結晶
状態に導くことができる。この結晶化は、例えば式（１
）の化合物を好ましくは水、水−アルコール、或いは水
−アルコール−アセトン等の水性溶媒中で処理すること
により実施され、得られる結晶は乾燥条件等に依存し無
水物または水和物であることができる。
以上に述べた方法において出発原料として使用される前
記式（ｎ）で示される化合物は、次式（Ｖｌ）０　　　
　　　　　　Ｃ０ＯＲ’ 式中、Ｒ５は前記定義のとおりである、で示される化合
物を次式（■） Ｒ１０Ｈ（■） 式中、Ｒ′は前記定義のとおりである、で示される酸の
反応性誘導体と反応させることにより製造することがで
きる。
、なお、上記式（■）の酸の反応性誘導体には、酸無水
物や酸ハライド等が包含され、具体的には、無水酢酸、
アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ｐ−トルエ
ンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸無
水物、２．４．６−１−リイソプロビルベンゼンスルホ
ン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメ
タンスルホン酸無水物、ジフェニルリン酸クロリド、ト
ルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホ
ニルクロリドなどが挙げられ、特にジフェニルリン酸ク
ロリド（Ｒ１＝ジフェニルホスホリル基）が好適である
。
式（ＶＴ）の化合物と上記酸の反応性誘導体との反応は
、通常のアシル化法と同様にして行なうことができ、例
えば、メチレンクロリド、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド等の不活性溶媒中で、適宜ジイソプロピルエ
チルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピ
リジン等の塩基の存在下に、−２０〜４０℃の温度で約
３０分〜約２４時間処理することにより行なうことがで
きる。
上記反応において原料として使用される式（Ｖｌ）の化
合物は、それ自体既知のものであり、例えば特開昭５６
−１２３９８５号公報に記載の方法により、また好適に
は本発明者らが既に提案した立体選択的方法（例えば、
特開昭６３−１７０３７７号公報明細書参照）に従って
製造することができる。
方、前記式（ＩＩＩ）で示されるチオール誘導体には、
次式（Ｉｌｌ−１）、（ＩＩＩ−２）および（ＩＩＩ−
３）ＲｃＳ−Ｃ１１２−Ｎ−Ｎ−Ｒ（ＩＩＩ　−１）Ｒ
′Ｃ 式中、Ｒ％Ｒｃ％Ｒ４およびＲｅの前記定義のとおりで
ある、 で示される化合物が包含され、より具体的には、ＮＺＰ
ＮＺ 式中、ＰＮＺはｐ−二トロペンジルオキシ力ルポニル基
を表わす、 で示されるチオール誘導体を例示することができる。
なお、上記式（Ｉ［［−２−１）で示されるチオール誘
導体は、後記実施例１または実施例２に記載する方法で
製造することができ、他のチオール誘導体もそれに準じ
て製造することができる。
本発明の前記式（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物は
、既に述べたとおり、従来の文献に具体的には開示され
ていない新規な化合物であって、デヒドロペプチダーゼ
（ＤＨＰ）として知られている腎酵素による攻撃に対し
て極めて安定であり、かつその抗菌作用も優れているこ
とが判明した。
本発明により提供される式（Ｉ）で示される化合物の優
れた抗菌活性及び腎デヒドロペプチダーゼに対する高い
安定性は以下に示す生物活性試験によって立証すること
ができる。
■＝抗菌試験 試験方法： 日本化学療法学会標準法［Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、
　ｖｏＱ２９．７６〜７９　（１９８１）］に準じｔ；
寒天平板希釈法にしたがった。すなわち、被検菌のＭｕ
ｅｌｌｅｒ−Ｈ１ｎｔｏｎ　（Ｍ　Ｈ）寒天液体培地３
７℃、−夜培養液を約１０“ｃｅｌｌｓ／ｍ１２になる
ようにＢｕｆｆｅｒｅｄ　５ａｌｉｎｅ　ｇｅｌａｔｉ
ｎ　（Ｂ　Ｓ　Ｇ）溶液で希釈し、ミクロプランタ−を
用い試験化合物含有ＭＨ寒天培地に約５μＱ接種し、３
７℃、１８時間培養後、被検菌の発育が認められない最
少濃度をもってＭｉｎｉｍｕｍ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｙ
　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　（Ｍ　Ｔ　Ｃ）とした
。
なお、使用菌株は標準菌株を用いた。
結果： 下記第１表に示す。
なお、本発明の試験化合物としては後記実施例３に記載
の化合物（１１）を用いた。また、対照化合物には、臨
床的に広く使用されているカルバペ以上の抗菌活性試験
によれば、本発明のカルバペネム化合物は、優れた抗菌
活性を有していることが明らかである。
■、腎デヒドロペプチダーゼに対する安定性試験１、隻
粗： （１）　　ブタ腎デヒドロペプチダーゼ−Ｉ（ＤＨＰ−
１） ブタ腎臓８ｋｇをホモジナイズし、酵素蛋白を沈殿させ
、結合脂質をアセトンで除去したのちブタノールによる
可溶化を行ない、硫安分画法にて順次精製し、最終的に
７５％硫安分画の精製によりＤＨＰ−１酵素を得た。
なお、酵素濃度は２５ｍｇ／ｌｏｍＱ、ｐＨ−７，１゜
リン酸緩衝液となるように調整し、各１ｍ１２に小分は
後、使用時まで一４０℃以下にて冷凍保存しＩ；。
（２）試験化合物 本発明試験化合物としては後記実施例３に記載の化合物
（ｌ　ｌ）を用いｔ；。
なお、該化合物は５０ミリモル（ｍＭ）リン酸ナトリウ
ム緩衝液（ｐＨ−７、１）にて１１７μＭ濃度となるよ
う用時調整した。
対照化合物としては、グリシルデヒドロフェニルアラニ
ン（Ｇ　１−　ｄｈ−Ｐ　ｈ）ならびにイミペネムを用
い、上記と同様のリン酸ナトリウム緩衝液にて１１７μ
Ｍ濃度となるよう用時調整した。
２、方法： （１）　　レイトアッセイによるＤＨＰ−１酵素の基質
に対する加水分解活性の測定 対照化合物であるＧｌ−ｄｈ−Ｐｈならびにイミベネム
をそれぞれ１１７μＭ含有する５０ｍＭリン酸ナトリウ
ム緩衝液（基質）１．２ｍＱに、上記で得たＤＨＰ−１
酵素２５ｍｇ／　ｌ　ＯｍＱ溶液の０．２ｍＱを加え（
基質の最終濃度：ｌＯＯμＭ）、３７℃にて１０分間イ
ンキュベーションを行ない、各基質に特有のλｍａｘを
用いて吸光度の減少から基質の加水分解の初期速度を求
めた。
なお、ブランクとして上記基質１．２ｍｆｆにｐＨ７，
１リン酸ナトリウム緩衝液０．２ｍ（２を加えて上記と
同様の実験を行ない、ブランク試験とした。
（２）高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）法による
各試験化合物のＤＨＰ−１に対する安定性の測定 本発明の試験化合物ならびに対照化合物であるイミペネ
ムについて上記（１）と同様の操作を行なうが、インキ
ュベーションは３７℃にて４．５時間ならびに２４時間
行ない、それぞれの時間の経過後の化合物の分解をＨＰ
ＬＣ法により測定した。
３、結果ニ レイトアッセイにより、ＤＨＰ−１に対する各基質の加
水分解の初期速度を求めたところ、ｃ　＋−ａｈ−ｐｈ
＝　１７−４μＭ／分イミペネムー０．５６μＭ／分 であった。
ＤＨＰ−１に対するイミペネムならびに本発明の試験化
合物の安定性の測定結果を第３表に示す。
第３表 ＤＨＰ−１による加水分解の程度 （方法：）（Ｐ　Ｌ　Ｃ１基質濃度：１００μＭ、単位
：μＭ） ＊　イミペネムはほとんどないしすべてが分解したもの
と考えられ、残存量は検出できなかった。
以上のＤＨＰ−１に対する安定性試験の結果から明らか
な如く、本発明のカルバペネム化合物はイミペネムに比
較し、約３０倍の安定性を示す。
■、毒性試験 マウスはＣｒｊＣＤ（ＳＤ）系雄性、体重２０〜２３ｇ
を２群ｌＯ匹で使用し、後記実施例３に記載の本発明の
カルバペネム化合物（１１）を含む溶液を皮下投与し、
１週間にわたる観察を行なった。
その結果、本発明のカルバペネム化合物（ｌ　ｌ）は５
００　ｍｇ／　ｋｇ投与量でもすべて異常なく生存した
ことが観察された。
上記した如く、本発明のカルバペネム化合物は、イミペ
ネムに匹敵する優れた抗菌活性を有し、そのうえイミベ
ネムと比較しＤＨＰに対する耐性がはるかに優れている
。更に、マウスにおける感染防御試験においても種々の
試験菌に対し良好な効果を示すことが観察された。
したがって、本発明の式（１）で示されるカルバペネム
化合物は、従来のイミペネムがＤＨＰ阻害剤であるシラ
スフチンと組合せることによってはじめて実用的な抗菌
剤として臨床治療に用いられるようになったのとは対照
的に、単独での使用が可能となり、ＤＨＰ阻害剤との併
用による副作用の心配なく、種々の病原菌による細菌感
染症の治療、予防等のための抗菌剤として極めて有用で
ある。
式（Ｉ）で示されるカルバペネム化合物塩は、それを抗
菌剤として使用するに際して、その抗菌的有効量を含有
する薬剤学的組成物の形で人間をはじめとする哺乳動物
に投与することができる。その投与量は処置すべき患者
の年令、体重、症状、薬剤の投与形態、医師の診断等に
応じて広い範囲にわたり変えることができるが、一般に
、成人に対しては一日当り約２００〜約３．０００ｍｇ
の範囲内の用量が標準的であり、通常これを１日１回ま
たは数回に分けて経口的、非経口的または局所的に投与
することができる。
しかして、上記の薬剤学的組成物は、医薬、特に抗生物
質の製剤において慣用されている無機もしくは有機の固
体または液体の製剤用担体または希釈剤、例えば、でん
ぷん、乳糖、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシ
ウム等の賦形剤ニアカシア、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等
の結合剤ニステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム、タルク、水添植物油等の滑沢
剤；加工でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセルロ
ース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤
；非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤等の溶
解補助剤等とともに、経口的、非経口的または局所的投
与に適した剤層に製剤化することができる。経口投与に
適した剤層には、錠剤、コーティング剤、カプセル剤、
トローチ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ剤
等の固体製剤、あるいはシロップ剤等の液体製剤が挙げ
られ、非経口投与に適した剤層としては、例えば注射剤
、点滴剤、坐剤等が包含される。
また、局所投与に適した剤層には軟膏、チンキ、クリー
ム、ゲル等が挙げられる。これらの製剤は製剤学の分野
でそれ自体周知の方法で調製することができる。
本発明のカルバペネム化合物は殊に注射剤の形態で非経
口的に投与するのが好適である。
［実施例］ 次に実施例により、本発明のカルバペネム化合物の製造
について更に詳細に説明する。
なお、各実施例中の記号は以下の意味を有する。
ｐｈ：フェニル基 ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル基 ＰＮＺ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基＼ 一５ｉ：ｔ−トリメチルシリル基 ／ 実施例１： →　　１１０−ＣＩｌ、Ｃｌ１ｔ−Ｎ−Ｎ−Ｃ１ｌｓ　
　　→　化合物（１）１’ＮＺ　１）ＮＺ （ａ）　　ρ−ニトロベンジルクロロホルメート４゜３
ｇのジオキサン３０ｍＱ溶液に、水冷上炭酸水素ナトリ
ウム１．６６ｇ、水３　ｍ（１，メチルヒドラジン０．
５３ｍｆｆ（ｌ　９ｍ１２）を順次加え、同温で３０分
、さらに室温で１時間撹拌する。反応終了後酢酸エチル
を加え、水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後溶媒を減圧留去し、化合物（２）を淡黄色
固体として３−９ｇ（９６，５％）得た。
ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＱ３）：３．２７（３Ｈ，ｓ）、５
．２７（４Ｈ，ｓ）、６．９０（ｌ　Ｈ％　ｂ　ｓ）、
７．５０（４Ｈ１ｄ、　　Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．２０
（４Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（ｂ）　　次いで上記（ａ）で得られた化合物（２）１
．６１６ｇの無水テトラヒドロフラン２〇−溶液を氷冷
し、６０％、水素化ナトリウム１６０ｍｇを加え同温で
３０分間撹拌した後ブロモ酢酸メチルエステル７６５ｍ
ｇを加え、さらに同温で３０分、室温で３０分間撹拌す
る。反応終了後酢酸エチル７６５ｍｇを加え、水、飽和
食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製する（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ｌ　：　ｌ
）ことにより、化合物（３）を黄色油状物として９７３
．４ｍｇ（５０％）得た。
ＮＭＲ（δ、ＣＯＣＯ２）：３−３０（３Ｈ，ｓ）、３
．５０−４．２０（２Ｈ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、５
．３０（４Ｈ％　ｓ）、７．３０−７．６０（４Ｈ１ｍ
）、８゜００−８．３０（４Ｈ％ｍ）。
（Ｃ）　　さらに上記（ｂ）で得られた化合物（３）９
５０ｍｇのテトラヒドロ７ラン溶液２００ｍｆｆを氷冷
し、水素化ホウ素ナトリウム１２０ｍｇを加え、同温で
１０分間撹拌した後室温に戻し、１時間毎にメタノール
９．５ｍ１２を加えながら７時間撹拌する。
反応終了後クロロホルムを加え、ＩＮ−塩酸、飽和食塩
水にて洗浄した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製する（ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル−１：１）ことにより、化合物（４）を淡黄
色油状物として５４０ｍｇ（６０％）得た。
ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＱｓ）：３−２５（３Ｈ，ｓ）、３
．５０−３．９０（４Ｈ，ｍ）、５．３０（４Ｈ，ｓ）
、７゜３０　７．６０（４Ｈ，ｍ）、８．０−８．３０
（４Ｈ。
ｍ）。
（ｄ）　　次いで上記（ｃ）で得られた化合物（４）８
９５ｍｇのジクロロメタン５ｍ（２溶液を氷冷し、メタ
ンスルホニルクロライド０．１６ｍＱ、トリエチルアミ
ン０．２８ｍＱを滴下し、同温で１５分間撹拌する。反
応終了後クロロホルムを加え、水、飽和食塩水にて洗浄
した後、溶媒を減圧留去する。得られた残渣のアセトン
３０ｍ１２溶液に室温にてチオ酢酸カリウム４５０ｍｇ
を加え、同温で１８時間撹拌する。反応終了後酢酸エチ
ルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した後溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
する（ｎヘキサン：酢酸エチル−１：１）ことにより、
化合物（１）を黄色油状物として８１０ｍｇ（８０％）
得ｔこ　。
ＮＭＲ（δ、ＣＤ　ＣＬ）：２−３３　（３Ｈ，ｓ）、
３．１０（２Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｍ）、３．７
５（２Ｈ，ｍ）、５．２５（４Ｈ，ｍ）、７．３０−７
．６０（４Ｈ，ｍ）、８．００−８．３０（４ＨＳｍ）
。
実施例２：化合物（１）の別法による製造（ａ）　　ｐ
−ニトロベンジルクロロホルメート４゜３ｇのジオキサ
ン１０ｍ１２溶液に、水冷上炭酸水素ナトリウム１．６
６ｇｘ水１　ｍＱ、ヒドロキシエチルヒドラジン７６０
ｍｇの水２−溶液を順次加え、同温で３０分間撹拌する
。反応終了後酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧留去し
、化合物（５）を黄褐色油状物として４．４ｇ（１００
％）得た。
ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＱｓ）：３−７３（４Ｈ，ｓ）、５
．２７（４Ｈ，ｓ）、７．４５（４Ｈ，ｍ）、８．１０
（４Ｈ１ｍ）。
（ｂ）　　次いで上記（ａ）で得られた化合物（５）３
．４８ｇのテトラヒドロフラン２０＋ｎＱ溶液に、水冷
下トリメチルクロロシランｌ−２６ｍ１２．ピリジン０
．８６ｍＱを滴下し、同温で２０分間撹拌する。
反応終了後酢酸エチルを加え、５％炭酸水素ナトリウム
水、水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後溶媒を減圧留去し、化合物（６）を得た。
氷晶は精製することなく次の（ｃ）に使用した。
（Ｃ）　　上記（ｂ）で得た化合物（６）のテトラヒド
ロフラン２５ｍ１２溶液に氷冷下５５％水素化ナトリウ
ム３５０ｍｇを加え同温にて３０分、さらに室温にて３
０分間撹拌する。次いで室温にてヨウ化メチル１ｍ１２
を滴下し１時間撹拌した後、同温にてＩＮ−塩酸４０ｍ
Ｑを加え３０分間撹拌する。反応終了後酢酸エチルを加
え、水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製する（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−
１：１）ことにより、化合物（４）を淡゛黄色油状物と
して２゜５ｇ（７０％）得た。
（ｄ）　　次いで上記（ｃ）で得られた化合物（４）を
用い、実施例１．（ｄ）に記載の方法と同様にして化合
物（１）を得た。氷晶のＮＭＲスペクトルは実施例１で
得た化合物（１）と完全に一致した。
実施例３ により製造１４６５＋ｎｇの無水アセトニトリル５ｍｆ
ｆ溶液に、水冷下ジフェニルリン酸クロライド０゜２８
ｍ１２およびジイソプロピルエチルアミン０．２３ｍ１
２を加え、同温にて３０分間撹拌する。次いで反応液を
濃縮後、残渣をシリカゲルカラムにより精製し、化合物
（８）を白色固体として６３０ｍｇを得た。
ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ２３）：１．２４（３Ｈ，ａ）、
１゜３４（３Ｈ％ｄ）、３．３０（ｌ　Ｈ，ｑ）、３．
５２（ＩＨＳｍ）、−４，１０−４，４０（２Ｈ，ｍ）
、５．２０及び５．３５（２Ｈ％ｑ）、７．２９（ｌ　
ＯＨ，ｍ）、７．５８及び８．１８（４Ｈ，ｄ）。
［Ｂ］　　　化合物（１）　　→　Ｉｔｓ−Ｃ１１２Ｃ
１１，−Ｎ−Ｎ−Ｃ１１，十　化合物（８）ＰＮＺ　Ｐ
ＮＺ 化合物（７）［本発明者ら出願中の立体選択的方法（特
開昭６３−１７０３７７号公報明細書参照）前記実施例
１または実施例２で得た化合物（１）５３２ｍｇをメタ
ノール１０ｎ＋Ｑとテトラヒドロ７ラン３ｍＱに溶解さ
せ、水冷下２Ｎ−ナトリウムメトキサイド／メタノール
０．５３ｍｆｆを加え、同温にて５分間撹拌する。反応
終了後クロロホルムを加え、ＩＮ−塩酸で洗浄後硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物（９
）を得た。
化合物（９）および前項［Ａ］で得た化合物（８）５９
４ｍｇを氷冷下アセトニトリル１５ｍ０．に溶解し、ジ
イソプロピルエチルアミン０．１８ｍｆｆを滴下し同温
にて１時間、さらに室温にて１時間撹拌する。
反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにて精製する（クロロホルム：アセトン＝１：ｌ）
ことにより、化合物（１０）を黄色あわ状物として５１
５ｍｇ（６４％）得た。
ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ２．）：１．２５（３Ｈ，ｄｌ　
Ｊ−８，０Ｈｚ）、１．３７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ）、３．００−４．４０（１１Ｈ，ｍ）、５．１０−
５．６０（６Ｈ，ｍ）、７．３０−７．７５（６ＨＳｍ
）、８゜０５−８．３０（６Ｈ，ｍ）。
前項［Ｂ］で得た化合物（ｌ　Ｏ）５１５ｍｇをテトラ
ヒドロフラン８−１０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐ　Ｈ７。
０）８ｎ＋Ｑに溶解し、炭酸水素ナトリウム１０７ｍｇ
、１０％パラジウム−活性炭１３０ｍｇを加え水素雰囲
気下（４気圧）室温で２時間撹拌した。触媒を濾過して
除き、濾別した触媒をテトラヒドロ７ランー水（１：　
１）混液１０ｎｏ２で２回洗浄し、洗液を先の濾液と合
せ、ブタノール１５ｍ１２を加えテトラヒドロフランを
減圧留去する。次いで水層を分取し、ｐ　Ｈ７，０に調
整し氷冷する。反応液に炭酸水素ナトリウムｔ　０７　
ｍｇ、ホルムイミド酸エチル塩酸園５００ｍｇを加え同
温にて１５分間撹拌する。反応液をＩＮ−塩酸にてｐＨ
６，０に調整後、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（ＨＰ　−４０，３％アセトン水にて溶出）で
精製した後、凍結乾燥して化合物（１１）である（ｌ　
Ｒ，５３，６Ｓ　）−６−［（Ｒ”）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−２−［２−（１−メチル−１，
２，４−トリアゾリウム−２−イル）エチル］チオカル
バペネ云−カルボキシレートを固体物として１２０ｍｇ
（５３％）得た。
さらに上記化合物（１１）の凍結乾燥品１００＋ａｇを
水５０μａに溶解し、次いでエタノール４５０μα、ア
セトン１００μＱを加える。室温にて３０分間撹拌した
後、析出した化合物（ｌ　ｌ）の結晶を濾取する。濾取
した結晶を水：エタノール：アセトン（＝１：９：２）
混液少量にて洗浄した後減圧乾燥し、白色結晶６３ｍｇ
を得た。
ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＱｓ）：１．２０（３Ｈ，ｄ％　Ｊ
−７，０Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ
）、３．００　４．３０（８Ｈ，ｍ）、４．２５（３Ｈ
，ｓ）、９．０７（ｌ　Ｈ，ｓ）、９．２７（ｌ　Ｈ，
ｓ）。
次に、本発明のカルバペネム化合物を用いた製剤例を示
すと以下のとおりである。
製剤例１（注射剤） （１）　　懸濁注射剤 化合物（１１）　　　　　　　　　　　　　０．２５ｇ
メチルセルロース　　　　　　　　　　　０．５ｇポリ
ビニルピロリドン　　　　　　　　　０．０５ｇパラオ
キシ安息香酸メチル　　　　　　０．１ｇボ・リソルベ
ー）　８０　　　　　　　　　　　０．１ｇ塩酸リドカ
イン　　　　　　　　　　　　０．５ｇ蒸留水　　　　
　　　　　適量／総容積１００＋＋＋１２上記成分を混
合し、総容積１００ｍ０．の懸濁注射剤とする。
（２）凍結乾燥する場合 化合物（１１）２０ｇに蒸留水適量を加えて容積１００
ｍ（２とする。
ｌバイアル中に上記水溶液２．５ｍ！ｌまたは５　＋ｎ
Ｑ（それぞれの化合物５００ｎｔｇまたはｌｏｏｏｍｇ
を含有する）を充てんし、凍結乾燥する。用時、蒸留水
約３〜４ｍＱを添加して注射剤とする。
（３）粉末光てんする場合 ｌバイアル中に化合物（１１）２５０ｍｇを粉末のまま
充てんする。用時、蒸留水約３〜４ｍＱを添加して注射
剤とする。
製剤例２（錠剤） 化合物（１１）　　　　　　　　　　　　２５抛ｇ乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　２５０ｍｇヒドロキシ
プロピルセルロース　　　　１ｍｇステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　ｌｏｎｇ１錠：５１１ｍｇ 上記の成分を混合し、常法により打錠して錠剤とした後
、必要に応じて常法により糖衣もしくはフィルムコーテ
ィングして糖衣錠もしくはフィルムコーティング錠とす
る。
製剤例３（トローチ剤） 化合物（１１）　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ白
糖　　　　　　　　　　　　　　　　７７０ｍｇヒドロ
キシプロピルセルロース　　　　５ｍｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　２０ｍｇ香料　　　　　　　　
　　　　　　　　５ｍｇ１錠：１０００ｍｇ 上記の成分を混合し、常法により打錠してトローチ剤と
する。
製剤例４（カプセル剤） 化合物（１１）　　　　　　　　　　　　５００ｍｇス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　１０ｍｇ１カプセ
ル：５１０ｍｇ 上記の成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカプセル
に充てんしてカプセル剤とする。
製剤例５（ドライシロップ剤） 化合物（１１）　　　　　　　　　　　　２２０ｍｇヒ
ドロキシプロピルセルロース　　　　２ｍｇ白糖　　　
　　　　　　　　　　　　　７９３ｍｇ香料　　　　　
　　　　　　　　　　　　５ｍｇ計：　１０００ｍｇ 上記の成分を混合してドライシロップ剤とする。
製剤例６（散剤） 化合物（１１）　　　　　　　　　　　２００ｍｇ乳糖
　　　　　　　　　　　　　　８００ｍｇ計：　１００
０ｍｇ 上記の成分を混合して散剤とする。
製剤例７（坐剤） 化合物（１１） ００ｍｇ １坐剤：　２２００ｍｇ 上記の成分を混合し、 これを常法により坐剤と する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、ｎは１、２または
    ３である、 で示されるカルバペネム化合物およびその塩。 ２、次式（ I −１） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −１） で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−
    ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（１−メチル
    −１，２，４−トリアゾリウム−２−イル）エチル］チ
    オ−カルバペネム−３−カルボキシレートおよびその薬
    理学的に許容しうる塩である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ３、結晶状態にある特許請求の範囲第２項記載の化合物
    。 ４、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）で示される
    カルバペネム化合物またはその薬理学的に許容しうる塩
    を有効成分として含有することを特徴とする抗菌剤。 ５、特許請求の範囲第２項記載の式（ I −１）で示さ
    れる（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
    キシエチル］−１−メチル−２−［（１−メチル−１，
    ２，４−トリアゾリウム−２−イル）エチル］チオ−カ
    ルバペネム−３−カルボキシレートまたはその薬理学的
    に許容しうる塩を有効成分として含有する特許請求の範
    囲第４項記載の抗菌剤。
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