JPH07196660A

JPH07196660A - ２−（ヘテロシクロアルケニルアルキル）チオカルバペネム誘導体

Info

Publication number: JPH07196660A
Application number: JP5349355A
Authority: JP
Inventors: Sei Tamai; 聖玉井; Toshio Kumagai; 年夫熊谷; Yuunosuke Nagase; 祐之助長瀬
Original assignee: Lederle Japan Ltd
Current assignee: Pfizer Japan Inc
Priority date: 1993-12-28
Filing date: 1993-12-28
Publication date: 1995-08-01

Abstract

(57)【要約】【目的】強力な抗菌活性を示し、しかも、β−ラクタ
マーゼ及び腎デヒドロペプチダーゼに対する優れた耐性
を有する化合物、並びに、該化合物を有効成分として含
有することを特徴とする抗菌剤の提供。【構成】一般式（Ｉ）：【化１】式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、ｍ及びｎはそれぞ
れ独立に１〜４の整数を表わす、で示される（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−２−（ヘテロシクロアルケニルアルキル）
チオカルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体およ
びその薬理学的に許容し得る塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカルバペネム系抗生物質
に関し、詳細には、カルバペネム骨格の１位にβ−配置
のメチル基を有し、かつ、２位側鎖であるアルキルチオ
基が、アルキル基の末端で更に、ヘテロシクロアルケニ
ル基により置換されているカルバペネム化合物及び該化
合物を有効成分とする抗菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より、種々の抗菌活性を目的として
次式（Ａ）

【０００３】

【化２】

【０００４】で示されるカルバ−２−ペネム−３−カル
ボン酸を基本骨格とするカルバペネム系抗生物質が多数
提案されている。

【０００５】例えば初期のカルバペネム系抗生物質は、
ストレプトミセス・カトレヤ（Streptomyces cattleya
）の発酵により得られる次式（Ｂ）

【０００６】

【化３】

【０００７】で示されるチエナマイシンのような天然由
来のカルバペネム化合物である。このチエナマイシンは
広範囲にわたるグラム陽性菌、グラム陰性菌に対して優
れた抗菌スペクトラムを有し、有用性の高い化合物とし
てその開発が期待されたものの、化学的安定性が悪く、
実用化されるまでには至っていない。

【０００８】そのため、多くの研究者は、上記式で示さ
れるチエナマイシンの抗菌活性を保有しかつその化学的
安定性が確保されたカルバペネム化合物を開発するため
に努力し、その結果、チエナマイシンの２位側鎖のアミ
ノ基をホルムイミドイル化した次式（Ｃ）

【０００９】

【化４】

【００１０】で示されるイミペネム（imipenem；ＩＮ
Ｎ）が実用的抗菌剤として登場するに至った。

【００１１】しかし、上記式（Ｃ）で示されるイミペネ
ムは、チエナマイシンより優れた抗菌活性を示し、化学
的安定性はある程度確保されているものの、生体内にお
いて腎デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）により分解不活
性化が短時間のうちに生じてしまうという欠点を有して
いる。そのためイミペネムは単独で投与することができ
ず、ＤＨＰ阻害剤と併用し、その分解不活性化を抑制し
てやらなければならない。したがって、この化合物の実
際的製剤はＤＨＰ阻害剤の一種であるシラスタチン（ci
lastatin；ＩＮＮ）と併用したイミペネム／シラスタチ
ンの配合処方となっている。

【００１２】しかしながら、臨床的に使用される実用的
な抗菌剤としては抗菌剤本来の抗菌活性がそのまま発揮
されるのが好ましく、また、併用するＤＨＰ阻害剤が生
体内の他の組織において副作用を発揮する可能性も否定
できないので、配合処方は極力回避したほうが良いこと
はいうまでもない。そのため、抗菌活性と同時にＤＨＰ
に対する耐性をも保有するカルバペネム化合物の開発が
強く要望されていた。

【００１３】その後、上述の目的を達成させるものとし
て、１位にメチル基を導入した化合物が、特開昭６１−
１５５１１９２号により紹介された。即ち、該公報は、
１−メチルカルバペネム化合物が、ＤＨＰ−Ｉに対する
耐性を有し、更に、１−メチル置換基のない対応するカ
ルバペネム化合物にに比べて化学的により安定である旨
を記載している。

【００１４】一方、より抗菌活性の優れた化合物を開発
すべく、カルバペネム化合物の他の部位の置換基、特
に、２位の置換基を変換した様々な化合物が合成されて
いる。中でも、２位の置換基として異項原子を含む環状
基を導入した化合物が数多く紹介されてきており、例え
ば、特開昭６０−２３３０７７号に、Ｎ−アシル置換チ
アゾリジニルチオ基等が記載されており、又、特開昭６
１−１４０５８６号公報には４−メチル−Ｎ−置換チア
ゾリウムアルキルチオ基等が記載されている。

【００１５】しかしながら、既存の抗菌剤はいずれも有
効菌種が限られており、また、長期の使用により耐性菌
が出現して有効性が低下することから、抗菌剤の分野に
おいては常に新規で有効性の高い化合物の開発が求めら
れている。

【００１６】

【課題を解決するための手段】このような状況にあっ
て、今回、本発明者らは、β−ラクタマーゼ並びに腎デ
ヒドロペプチダーゼに対する優れた耐性を有し、しか
も、強力な抗菌活性が期待される新規な化合物として、
１位がβ−配置でメチル置換され、かつ、２位側鎖であ
るアルキルチオ基が、アルキル基の末端で更に、ヘテロ
シクロアルケニル基により置換されているカルバペネム
化合物を見いだし、本願発明を完成した。本願発明によ
り提供される化合物は、詳しくは、前記のヘテロシクロ
アルケニル基が、環原子として炭素二重結合を介して結
合する硫黄原子及び窒素原子を有し、該二重結合の一方
に硫黄原子と前記アルキル基が結合し、また、窒素原子
がホルミル基で置換されている点に特徴を有する。

【００１７】具体的には、本発明は式（Ｉ）

【００１８】

【化５】

【００１９】式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、ｍ及
びｎは１〜４の整数を表わす、で示される（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−２−（ヘテロシクロアルケニルアルキル）
チオカルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体およ
びその薬理学的に許容し得る塩を提供するものである。

【００２０】本発明のカルバペネム化合物は、先行文献
に何ら記載されていない新規な化合物であり、優れた抗
菌力を有するものである。したがって、臨床上有用な抗
菌剤となることが期待される。

【００２１】以下に本発明の化合物について更に詳細に
説明する。

【００２２】本明細書中において、「低級」なる語はこ
の語が付された基または化合物の炭素原子数が１〜７
個、好ましくは１〜４個であることを意味する。

【００２３】本発明により提供される式（Ｉ）の化合物
の代表例は下記表１及び表２に示す通りである。

【００２４】

【表１】

【００２５】

【表２】

【００２６】式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容し得る
塩としては、医薬として通常許容される無機及び有機の
無毒性塩類が挙げられる。無機塩としては、例えば、ナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウ
ム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモ
ニウム塩等が挙げられる。有機塩としては例えば、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノ−ル
アミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、ジクロルヘキシル
アミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等
の有機アミン塩のような塩基との塩；塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸付加塩；ギ酸塩、酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸
付加塩のような酸との塩；アルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸アミノ酸と
の塩等が挙げられる。好ましい塩としては、例えば、式
（Ｉ）の化合物の上記代表例の無機塩及び有機塩等が挙
げられる。

【００２７】本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法を模
式的に示せば、下記反応式Ａのとおりである。

【００２８】

【化６】

【００２９】上記反応式Ａにおいて、Ｒ^a はアシル基を
表わし、Ｒ¹ はカルボキシル保護基を表わし、Ｒ、ｍ、
及びｎは前記定義の通りである。

【００３０】Ｒ^a によって表わされる「アシル基」は、
単に有機カルボン酸のカルボキシル基からＯＨ基を除い
た残りの原子団のみならず、広義に、有機スルホン酸や
有機リン酸から誘導されるアシル基をも包含し、例え
ば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等の低級アルカ
ノイル基；メタンスルホニル、トリフルオロメタンスル
ホニル基等の（ハロ）低級アルキルスルホニル基；ベン
ゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−
ブロモベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、２，
４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル基等の置
換もしくは未置換のアリ−ルスルホニル基；ジフェニル
ホスホリル基等が挙げられる。

【００３１】また、Ｒ¹ によって表わされる「カルボキ
シル保護基」としては、例えば、エステル残基を例示す
ることができ、かかるエステル残基としてはメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、
ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルエステル等の低級アル
キルエステル残基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ
−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベンジル、２，４−ジニ
トロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル等のアラルキルエステル残
基；アセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニ
ルオキシメチル、ｎ−、ｉｓｏ−ブチリルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル等の低級脂肪族アシルオキ
シメチル残基などが挙げられる。

【００３２】反応式Ａによって表わされる合成経路にお
いて、工程（ａ）は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩ
Ｉ）の化合物を反応させて式（ＩＶ）の化合物を得る工
程である。反応は、例えば、式（ＩＩ）の化合物と約
０．５〜約５倍モル量、好ましくは約０．８〜約３倍モ
ル量の式（ＩＩＩ）の化合物を、テトラヒドロフラン、
ジクロルメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチル
ホスホラミド等の適当な溶媒中で、好ましくは炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン等の塩基、特に好ましくはジイソ
プロピルエチルアミン等の存在下に、約−４０〜約２５
℃の範囲の温度、好ましくは氷冷下で約３０分〜約２４
時間反応させることにより行うことができる。

【００３３】反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまた
はアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。

【００３４】本工程で得られる式（ＩＶ）の化合物は、
そのまま次の反応に付すこともできるが、例えば、濾
過、抽出、洗浄、溶媒留去、乾燥、クロマトグラフィ−
等の通常の精製手段によって精製することができる。

【００３５】上記の反応により得られる式（ＩＶ）の化
合物は、工程（ｂ）においてソルボリシスまたは水素添
加のようなそれ自体既知の脱保護基反応に付すことによ
り式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

【００３６】工程（ｂ）は、具体的には、式（ＩＶ）の
化合物を、例えば、ｐＨ５〜７の酢酸緩衝液、モルホリ
ノプロパンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、若し
くはリン酸塩緩衝液、これらの緩衝液とアルコ−ル性溶
媒及び／若しくはテトラヒドロフランとの混合溶媒、又
は、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、
重炭酸ナトリウム等を含むテトラヒドロフラン−水、テ
トラヒドロフラン−エタノール−水、ジオキサン−水、
ジオキサン−エタノール−水、ｎ−ブタノール−水等の
混合溶媒中で、約１〜４気圧の水素を用い、酸化白金、
パラジウム−活性炭、水酸化パラジウム−活性炭などの
水添触媒の存在下に、約０〜約５０℃の範囲内の温度で
約０．２５〜約５時間処理することにより行うことがで
きる。

【００３７】また、保護基Ｒ¹ の脱離は緩衝液中にて亜
鉛で処理することにより実施することもできる。例え
ば、式（ＩＶ）の化合物をｐＨ５〜７の緩衝液、例えば
リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、モルホリ
ノプロパンスルホン酸緩衝液、Ｎ−メチルモルホリン酸
緩衝液中にて亜鉛で処理することにより行うことができ
る。使用し得る亜鉛としては、例えば亜鉛粉末、華状亜
鉛、顆粒亜鉛が挙げられ、その使用量は特に限定されな
いが、一般には式（ＩＶ）の化合物１重量部に対し１〜
１０重量部、好ましくは１〜５重量部の範囲内とするこ
とができる。また、本脱離反応においては、必要に応
じ、有機溶媒を併用してもよく、そのような溶媒として
は、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノールなどの
アルコール系溶媒；ジエチルエタノール、テトラヒドロ
フランなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられ
る。反応は、通常、約−２０〜約５０℃、好ましくは室
温〜約３０℃の温度で、０．１ないし５時間程度処理す
ることにより完了させることができる。

【００３８】かくして、本発明の目的化合物である式
（Ｉ）の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−２−（ヘテロシクロア
ルケニルアルキル）チオカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸誘導体を高収率で得ることができ、該化合物
は、上記の通常の手段により精製されるほか、必要に応
じてイオン交換樹脂または高分子吸着樹脂を用いて精製
することにより、高純度で単離されうる。

【００３９】以上に述べた製造方法において出発原料と
して使用される前記式（ＩＩ）の化合物はそれ自体既知
のものであり、例えば特開昭５６−１２３９８５号公報
に記載の方法によって製造することができ、あるいは好
適には、特開昭６３−２８４１７６号公報に記載の方法
により高立体選択的に製造することができる。

【００４０】また、上記式（ＩＩＩ）で示される化合物
は、例えば、下記反応式Ｂで示される方法により製造す
ることができる。

【００４１】

【化７】

【００４２】上記反応式Ｂにおいて、Ｒ² はアシル基を
表わし、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ、ｍ及びｎは前
記定義の通りである。

【００４３】Ｒ² によって表わされる「アシル基」とし
ては、先に置換基Ｒ^a について定義したものの中から適
宜選択することができるが、例えば、アセチル、プロピ
オニル等有機カルボン酸のカルボキシル基からＯＨ基を
除いた残りの原子団が挙げられる。

【００４４】Ｘによって表わされる「ハロゲン原子」と
しては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等であ
り、好ましくは臭素が挙げられる。

【００４５】反応式Ｂによって表わされる合成経路にお
いて、工程（ａ）は、式（Ｖ）の化合物の化合物をジハ
ロゲノアルキルと反応させて式（ＶＩ）の化合物を得る
工程である。反応は、例えば、式（Ｖ）の化合物と約
０．５〜約５倍モル量、好ましくは約０．８〜約３倍モ
ル量のジハロゲノアルキルを、テトラヒドロフラン、塩
化メチレン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホス
ホラミド等の適当な溶媒中で、約−４０℃から溶媒の沸
点程度の温度、好ましくは還流条件下で撹拌することに
より３０分から３０時間で終了する。

【００４６】この反応により式（ＶＩ）の化合物が得ら
れるが、この化合物は単離することなくそのまま次の工
程で用いることができる。

【００４７】続く工程（ｂ）では、上記の反応により得
られる式（ＶＩ）の化合物を含む反応液に水を加え、得
られた水層に約０．５〜約５倍モル当量の水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属を加えて
撹拌することによって、式（ＶＩＩ）の化合物を生成せ
しめることができる。

【００４８】得られた式（ＶＩＩ）の化合物は、反応液
を、例えば、上記の通常の精製手段等に付すことによ
り、単離精製されうる。

【００４９】次いで、工程（ｃ）では、上記工程（ｂ）
で得られた式（ＶＩＩ）の化合物の水酸基を活性化さ
せ、次いでチオカルボン酸塩と反応させて、式（ＶＩＩ
Ｉ）の化合物を得ることができる。

【００５０】本工程（ｃ）の反応は、まず、式（ＶＩ
Ｉ）で示される化合物と水酸基の活性化試薬とを、例え
ば、上記工程（ａ）に例示した適当な溶媒、好ましくは
塩化メチレン中で、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等の塩基の存在下に、約−２０〜６０℃、好ましく
は約−２０℃〜室温程度で、約３０分間ないし約４時間
攪拌することにより行うことができる。

【００５１】ここで用いられる水酸基の活性化試薬とし
ては、例えば、メタンスルホニルクロリド、４−トルエ
ンスルホニルクロリドなどの有機スルホニルハライド；
アセチルクロリドなどのアシルハライド等を例示するこ
とができ、その使用量は一般には、原料である式（ＶＩ
Ｉ）の化合物に対して約１モルないし４モルの範囲内で
ある。

【００５２】次いで、上記反応により得られる化合物
を、例えば、アセトン、ジメチルホルムアミドなどの適
当な溶媒中で、チオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウム
等のチオカルボン酸アルカリ金属塩と約０℃ないし溶媒
の沸点程度の温度で、約３０分から約６０時間反応させ
ることにより、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を得る
ことができる。

【００５３】反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまた
はアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。

【００５４】本工程によって得られる反応性誘導体は、
そのまま次の反応に用いることもできるが、場合によっ
て、上記に例示した通常の精製手段等に付すことにより
単離精製することができる。

【００５５】続いて工程（ｄ）において、上記工程
（ｃ）で得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物と塩基を、例
えば、工程（ａ）で例示した溶媒、または、低級アルコ
−ル、あるいはこれらの溶媒の混合液中で、約−２０℃
から室温程度の温度にて約３０分〜約１０時間反応させ
ることにより式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができ
る。

【００５６】ここで用いられる塩基としては、例えば、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアル
コキシアルカリ金属塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等の炭酸アルカリ金属、及びアンモニア等が挙げ
られる。

【００５７】反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまた
はアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。

【００５８】本工程で得られる式（ＩＩＩ）の化合物
は、例えば、上記の通常の精製手段によって精製した後
に用いることもできるが、そのまま上記反応式Ａの原料
として用いてもよい。

【００５９】また、上記式（ＩＩＩ）の原料として用い
られる式（Ｖ）の置換チアゾ−ルとしては、５−ヒドロ
キシエチル−４−メチル−１、３−チアゾ−ル等の市販
の化合物をそのまま、あるいは、５−ビニル−４−メチ
ル−１，３−チアゾ−ル等の市販の化合物を既知の方法
により適宜誘導して用いることができる。

【００６０】本発明によって提供される式（Ｉ）のカル
バペネム化合物は、前記のとおり、従来の文献に開示さ
れていない全く新規な化合物であって、抗菌力が特異的
に優れている点に特徴がある。本化合物の優れた抗菌力
は、以下の抗菌試験の結果により証明される。

【００６１】［抗菌試験］１．試験方法日本化学療法学会標準法［Chemothrapy, vol. ２９，７
６〜７９（１９８１）］に準じた寒天平板希釈法によ
る。すなわち、被検菌のMueller-Hinton（ＭＨ）寒天液
体培地上での３７℃、一夜培養液を約１０⁶cells/ml に
なるようにBuffered saline gelatin （ＢＳＧ）溶液で
希釈し、ミクロプランタ−を用い試験化合物含有ＭＨ寒
天培地に約５μ接種し、３７℃で１８時間培養後、被験
菌の発育が認められない最小濃度をもってMinimum inhi
bitory concentration（ＭＩＣ）とした。ここで、使用
菌株は標準菌株を用いた。なお、試験化合物としては後
記実施例４に記載の化合物（９）を用いた。

【００６２】２．結果結果を下記表３に示す。

【００６３】

【表３】

【００６４】上記の結果から、本発明のカルバペネム化
合物は優れた抗菌力を有することが判明する。

【００６５】さらに、本発明の化合物は、１位がβ−配
置でメチル置換されていること、および、２位置換基と
してユニークな（ヘテロシクロアルケニル）アルキルチ
オ基を有していること等の構造上の特徴のために、腎デ
ヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）による攻撃に対して極め
て安定であり、かつ化学的および物理的安定性も高いこ
とが明らかである。

【００６６】［毒性試験］体重２０〜２３ｇのＣｒｊＣ
Ｄ（ＳＤ）系雄性マウスを１０匹使用し、後記実施例４
に記載の本発明のカルバペネム化合物（９）を含む溶液
を皮下投与し、１週間にわたる観察を行った。その結
果、本発明のカルバペネム化合物（９）は５００ｍｇ／
ｋｇの投与でもすべて異常なく生存したことが観察され
た。

【００６７】したがって、式（Ｉ）で示される化合物
は、腎ＤＨＰ阻害剤との併用が必要でなく単独で使用す
ることができ、しかも、種々の病原菌による細菌感染症
の治療や予防に極めて有用な抗菌剤となることが期待さ
れる。

【００６８】式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許
容し得る塩は、これを抗菌剤として使用するに際して、
その抗菌的有効量を含有する薬剤学的組成物の形で人間
をはじめとする哺乳動物に投与することができる。その
投与量は処置すべき患者の年齢、体重、症状、薬剤の投
与形態、医師の診断等に応じて広い範囲にわたり変える
ことができるが、一般に、成人に対しては１日当たり約
２００〜約３，０００ｍｇの範囲内の用量が標準的であ
り、通常これを１日１回または数回に分けて経口的、非
経口的または局所的に投与することができる。

【００６９】しかして、上記の薬剤学的組成物は、医
薬、特に抗生物質の製剤において慣用されている無機も
しくは有機の固体または液体の製剤用担体または希釈
剤、例えば、でんぷん、乳糖、白糖、結晶セルロース、
リン酸水素カルシウム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキ
シプロピルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビ
ニルピロリドン等の結合剤；ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、水
添植物油等の滑沢剤；加工でんぷん、カルシウムカルボ
キシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセル
ロース等の崩壊剤；非イオン性界面活性剤、アニオン性
界面活性剤等の溶解補助剤等と共に、経口的、非経口的
または局所的投与に適した剤形に製剤化することができ
る。

【００７０】経口投与に適した剤形には、錠剤、コーテ
ィング剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、ドライシロップ剤等の固体製剤、あるいはシロッ
プ剤等の液体製剤が挙げられ、非経口投与に適した剤形
としては、例えば注射剤、点滴剤、坐剤等が包含され
る。また、局所投与に適した剤形には軟膏、チンキ、ク
リーム、ゲル等が挙げられる。これらの製剤は製剤学の
分野でそれ自体周知の方法で調製することができる。

【００７１】本発明のカルバペネム化合物は特に注射剤
の形態で非経口的に投与するのが好適である

【００７２】次に、製造例および実施例により、本発明
のカルバペネム化合物の製造についてさらに詳細に説明
するが、本発明が以下の記載によって何ら限定されるも
のでないことはいうまでもない。

【００７３】なお、以下の記載中の各記号は、下記の意
味を有する。

【００７４】Ｍｅ：メチルＭｓ：メタンスルホニルＡｃ：アセチルＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル

【００７５】実施例１

【００７６】

【化８】

【００７７】化合物（１）１４３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の
無水アセトニトリル溶液にジブロモエタン５６４ｍｇ
（３ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。反応液
を室温まで冷却した後、水１０ｍｌを加え、クロロホル
ム１０ｍｌで３回水層を洗浄した。得られた化合物
（２）を含む水層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌ
を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液をクロロホル
ムで抽出し、クロロホルム層を濃縮後、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液−クロロ
ホルム：アセトン＝１：１）に付して化合物（３）を無
色針状結晶として１２１ｍｇ（収率６５％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．１６（ｓ、３
Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６
９（ｂｓ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７５
（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、２
Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）

【００７８】実施例２

【００７９】

【化９】

【００８０】化合物（３）６９５ｍｇ（３．７ｍｍｏ
ｌ）の無水塩化メチレン２０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、
窒素雰囲気下、この溶液にメタンスルホニルクロライド
０．３１ｍｌ（４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．５
５ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を順次加え、０℃で１時間撹拌し
た。反応液を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒留去した。得られた粗精製の化合物（４）
をアセトン５０ｍｌに溶解し、チオ酢酸カリウム９００
ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温にて２４時間撹拌し
た。反応液を溶媒留去し、得られた残渣を酢酸エチルで
抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−（溶出液−塩化メチレン：酢酸エ
チル＝２：１）に付して化合物（５）を淡黄色針状晶と
して６７４ｍｇ（収率７４％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．１９（ｓ、３
Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、
２．９７〜３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｍ、２
Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）

【００８１】実施例３

【００８２】

【化１０】

【００８３】化合物（５）６７４ｍｇ（２．７５ｍｍｏ
ｌ）を無水メタノ−ル１０ｍｌ−無水テトラヒドロフラ
ン３ｍｌの混液に溶解して、０℃に冷却した後２８％ナ
トリウムメトキシド／メタノ−ル溶液５３０ｍｇを加
え、窒素雰囲気下、同温度で、１５分間撹拌した。反応
液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。得ら
れた粗精製の化合物（６）を無水アセトニトリル３０ｍ
ｌに溶解し、窒素雰囲気下０℃に冷却した。この溶液に
化合物（７）１．６３ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）及びジイ
ソプロピルエチルアミン０．５ｍｌを順次加え、０℃で
４時間撹拌した。反応液を溶媒留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液：塩化メ
チレン：酢酸エチル＝１：１）に付して、化合物（８）
を淡黄色固体として８４１ｍｇ（収率５６％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２７（ｄ、Ｊ＝
７．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、
３Ｈ）、２．４２〜２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜
３．０６（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝２．３、
６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．９０
〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、４．２０〜４．２９（ｍ、２
Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．
５０（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、
Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）

【００８４】実施例４

【００８５】

【化１１】

【００８６】化合物（８）８４１ｍｇをリン酸とリン酸
水素二ナトリウムから調製した０．１Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ７．０）２０ｍｌ、テトラヒドロフラン８ｍｌ、
及び、ｎ−ブタノ−ル２０ｍｌの混液に溶解し、１０％
パラジウム−炭素２１０ｍｇを加え、４気圧の水素中で
２時間、水素添加を行なった。反応液をセライト濾過
し、水でセライトパッドを洗浄した。濾液にｎ−ブタノ
−ルを加えて分液し、水層をｐＨ６．０に補正後、１０
ｍｌまで濃縮した。得られた水溶液をＤｉａｉｏｎＳＰ
−２０７樹脂（三菱化成社製）のカラムクロマトグラフ
ィ−（溶出液：２０％イソプロパノ−ルアミン水溶液）
に付し、本願発明の化合物（９）を淡黄色固体として３
３０ｍｇ（収率５２％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：１．１４（ｄ、Ｊ＝７．６
Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３
Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．５５〜２．６０
（ｍ、２Ｈ）、２．８３〜３．１３（ｍ、４Ｈ）、３．
３５〜３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．６１〜３．９５
（ｍ、２Ｈ）、４．０３〜４．１９（ｓ、１Ｈ）、８．
４３（ｓ、１Ｈ）

【００８７】次に、本願発明のカルバペネム化合物を用
いた製剤例を示すと以下のとおりである。

【００８８】上記成分を混合し、総容積１００ｍｌの懸濁注射剤とす
る。

【００８９】（２）凍結乾燥する場合化合物（９）２０ｇに蒸留水を適量加えて、容積１００
ｍｌとする。１バイアル中に上記水溶液２．５ｍｌまた
は５ｍｌ（それぞれ、化合物５００ｍｇまたは１０００
ｍｇを含有する）を充填し、凍結乾燥する。用時、蒸留
水約３〜４ｍｌを添加して注射剤とする。

【００９０】（３）粉末充填する場合１バイアル中に化合物（９）２５０ｍｇを粉末のまま充
填する。用時、蒸留水約３〜４ｍｌを添加して注射剤と
する。

【００９１】上記の成分を混合し、常法により打錠して錠剤とした
後、必要に応じて常法により糖衣もしくはフィルムコー
ティングして糖衣錠もしくはフィルムコーティング錠と
する。

【００９２】上記の成分を混合し、常法により打錠してトローチ剤と
する。

【００９３】上記の成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカプセル
に充填してカプセル剤とする。

【００９４】

【００９５】上記の成分を混合して散剤とする。

【００９６】上記の成分を混合し、これを常法により坐剤とする。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、ｍ及びｎはそれぞ
れ独立に１〜４の整数を表わす、で示される（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−２−（ヘテロシクロアルケニルアルキル）
チオカルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体およ
びその薬理学的に許容し得る塩。
【請求項２】請求項１記載の式（Ｉ）で示されるカル
バペネム化合物またはその薬理学的に許容し得る塩を有
効成分として含有することを特徴とする抗菌剤。