JPH0812675A - ２−［（４−ハロゲン置換フェニル）チオ］−カルバペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 強力な抗菌活性と良好な経口吸収性とを有す
る新規カルバペネム誘導体、および該化合物を有効成分
として含有する抗菌剤、特に経口投与用抗菌剤の提供。 【構成】 式（Ｉ） 〔式中、Ｘはハロゲン原子を；Ａは共有結合、低級アル
キレン等を；それぞれ表す〕で示される（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−［（４−ハロゲン置換フェニル）チオ］−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体及びその薬
理学的に許容される塩、並びに当該化合物を有効成分と
して含有する抗菌剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なカルバペネム系化
合物に関し、更に詳細には、十分な抗菌活性と経口吸収
性を有する新規カルバペネム化合物、および該化合物を
有効成分として含有する抗菌剤を提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】これまでいわゆるカルバペネム骨格を有
する多くの化合物が見出され、その中から優れた抗菌活
性を有するいくつかの化合物が抗菌剤として実用化さ
れ、あるいは実用化のための開発が進められている。例
えば、特開平１−２５７７９号公報には、下式（Ａ）：

【０００３】

【化２】

【０００４】で示される化合物が記載されている。この
化合物は幅広い抗菌スペクトルと強力な抗菌活性を有
し、しかも従来のカルバペネム系抗生物質の欠点とされ
ていた腎デヒドロペプチダーゼに対する不安定性を克服
したものであり、安定化剤等を併用することなく単独で
投与することが可能であるという優れた特徴を有する。
そのため、当該化合物は臨床上極めて有用な抗菌剤とな
ることが期待され、実用化のための開発が進められてい
る。

【０００５】しかしながら、上記式（Ａ）の化合物を含
めて、これまでに提案されているカルバペネム化合物の
ほとんどは消化管からの吸収が乏しいため、臨床上注射
剤として静脈内投与することが考えられているに過ぎな
い。

【０００６】一方、臨床の場においては治療目的や患者
の事情等から、薬物の投与に際していくつかの投与経路
を選択し得ることが望ましい。特に、経口剤は注射剤に
比べて投与が容易かつ簡便であり、在宅投与が可能であ
るという点で好ましく、臨床上の有用性は極めて高い。
そのため、幅広い抗菌スペクトルと強力な抗菌活性を有
し、かつ経口投与が可能なカルバペネム化合物の開発が
臨床上強く望まれている。

【０００７】なお、特開昭５５−８９２８５号公報に
は、下記一般式（Ｂ）：

【０００８】

【化３】

【０００９】式中、Ｒ⁸ は置換及び非置換のアラルキル
基を表す、で示される化合物が記載され、また、置換基
Ｒ⁸ がベンジル基である具体的化合物が例示されてい
る。しかしながら、当該公報には、上記具体的化合物の
経口吸収性についての記載はもちろんのこと、抗菌活性
を示すデータすら開示されていない。したがって、当該
公報は、２位置換基として（４−ハロゲン置換フェニ
ル）チオ基を有する本発明の化合物の構造はもちろんの
こと、その良好な抗菌活性と特異的に優れた経口吸収性
とを合わせ持つ優れた薬理学的特性について、何ら示唆
を与えるものではない。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、以上の状
況に鑑みて、経口投与による使用が可能なカルバペネム
化合物について鋭意検討した結果、今回、パラ位にハロ
ゲン原子が置換するフェニル基が２位置換基として存在
するカルバペネム誘導体が、経口投与により予測し得な
い優れた吸収性を有することを見出し、しかもこれらの
誘導体が十分強力な抗菌活性を有することを確認して本
発明を完成するに至った。

【００１１】かくして、本発明は下式（Ｉ）：

【００１２】

【化４】

【００１３】式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ａは共有
結合であるか、または、低級アルキレン基、低級アルケ
ニレン基及び低級アルキニレン基の中から選択される結
合基を表す、で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（４−ハロゲン置換フェニル）チオ］−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２
−エム−３−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容
される塩、並びに、該化合物を有効成分として含有する
抗菌剤、特に経口投与用抗菌剤を提供するものである。

【００１４】以下に本発明の化合物について更に詳細に
説明するが、本明細書中において、「低級」なる語はこ
の語が付された基または化合物の炭素原子数が１〜７
個、好ましくは１〜４個であることを意味する。

【００１５】また、「ハロゲン原子」は塩素、フッ素、
臭素、ヨウ素等であり、好ましくは塩素を意味する。

【００１６】「アルキレン基」とは、直鎖状の飽和炭化
水素の両端の炭素原子から水素原子１個ずつを除いた２
価の基をいい、たとえばメチレン、エチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、等である。

【００１７】「アルケニレン基」とは、メチレンを除く
上記アルキレン基中に１以上の二重結合が存在する２価
の基をいい、たとえばビニレン、プロペニレン、２−ブ
テニレン、１，３−ブタジエニレン等である。

【００１８】「アルキニレン基」とは、メチレンを除く
上記アルキレン基中に１以上の三重結合が存在する２価
の基をいい、たとえばエチニレン、プロピニレン、１−
ブチニレン、２−ブチニレン等である。

【００１９】本発明により提供される式（Ｉ）の化合物
の内、好ましいものの具体例を挙げれば、以下のとおり
である。 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ又はフルオロ
フェニルチオ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ又はフル
オロフェニルメチルチオ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［２−（４−
クロロ又はフルオロフェニル）エチル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［３−（４−クロロ又はフルオロフェニル）
プロピル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（Ｅ）又は（Ｚ）−
２−（４−クロロ又はフルオロフェニル）ビニル］チオ
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［（Ｅ）又は（Ｚ）−３−（４−クロ
又はフルオロフェニル）−２−プロペニル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［３−（４−クロロ又はフルオロフェニル）
−２−プロピニル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸など。

【００２０】なお、本発明には式（Ｉ）の化合物の薬理
学的に許容される塩も包含され、このような塩として
は、例えば上記した化合物のナトリウム塩、カリウム塩
等が挙げられる。

【００２１】本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば、模
式的に示した下記反応式に従って合成することができ
る。

【００２２】

【化５】

【００２３】式中、Ｒ^a はアシル基を表し、Ｒ’はカル
ボキシル保護基を表し、Ａ及びＸは前記定義のとおりで
ある。

【００２４】上記Ｒ^a によって示される「アシル基」と
しては、単に有機カルボン酸のカルボキシル基からＯＨ
基を除いた残りの原子団のみならず、広義に、有機スル
ホン酸や有機リン酸から誘導されるアシル基が包含さ
れ、具体的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル等の
低級アルカノイル基；メタンスルホニル、トリフルオロ
メタンスルホニル基等の（ハロ）低級アルキルスルホニ
ル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホ
ニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、トルエンスルホ
ニル、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニ
ル等の置換もしくは未置換のアリールスルホニル基；ジ
フェニルホスホリル基等が挙げられる。

【００２５】また、Ｒ’によって示される「カルボキシ
ル保護基」としてはエステル残基を例示することがで
き、かかるエステル残基としては、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルエステル等の低級アルキ
ルエステル残基；アリルエステル残基；ベンジル、ｐ−
ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベン
ジル、２，４−ジニトロベンジル、ｐ−クロロベンジ
ル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−メトキシベンジル等のア
ラルキルエステル残基；アセトキシメチル、アセトキシ
エチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−、ｉｓｏ−ブ
チリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等の低級
脂肪族アシルオキシメチル残基等が挙げられる。

【００２６】上記反応式において、式（ＩＩ）の化合物
と式（ＩＩＩ）で示される（４−ハロゲン置換フェニ
ル）チオール誘導体との反応は、例えば、式（ＩＩ）の
化合物を、テトラヒドロフラン、ジクロルメタン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミド等の適
当な溶媒中で、約１〜約５倍モル量、好ましくは約１〜
約３倍モル量の式（ＩＩＩ）の化合物と、好ましくは炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド等のナトリウムアルコ
キシド、またはジイソプロピルアミンとｎ−ブチルリチ
ウムとから要時調製されるリチウムジイソプロピルアミ
ドの存在下に、約−７８〜約０℃の温度で約３０分〜約
２４時間反応させることにより行うことができる。

【００２７】反応は、不活性ガス、例えば窒素ガス又は
アルゴンガス気流中で行うことが好ましい。

【００２８】この反応により式（ＩＶ）の化合物が得ら
れ、反応液はそのまま次の工程で用いることができる
が、必要に応じて、反応液を通常行われる精製手段、例
えばろ過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、
カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、昇
華等に付すことにより、式（ＩＶ）の化合物を単離精製
することもできる。

【００２９】上記の反応により得られる式（ＩＶ）の化
合物は、次いで、カルボキシル保護基Ｒ’を脱離せしめ
ることにより式（Ｉ）の化合物に誘導することができ
る。

【００３０】カルボキシル保護基Ｒ’の脱離は、ソルボ
リシス又は水素添加分解のようなそれ自体既知の脱保護
基反応により行うことができるが、具体的には、式（Ｉ
Ｖ）の化合物を、例えば、ｐＨ６〜７の酢酸緩衝液、モ
ルホリノプロパンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝
液、若しくはリン酸塩緩衝液、またはリン酸二カリウ
ム、重炭酸ナトリウム等を含むテトラヒドロフラン−
水、テトラヒドロフラン−エタノール−水、ジオキサン
−水、ジオキサン−エタノール−水、若しくはｎ−ブタ
ノール−水等の混合溶媒中で、約１〜約４気圧の水素を
用い、酸化白金、パラジウム−活性炭、水酸化パラジウ
ム−活性炭などの水添触媒の存在下に、約０〜約５０℃
の範囲内の温度で約０．２５〜約５時間処理することに
より行うことができる。

【００３１】また、保護基Ｒ’の脱離は、緩衝液中亜鉛
で処理することにより実施することもできる。例えば、
式（ＩＶ）の化合物をｐＨ５〜７の緩衝液、例えばリン
酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、モルホリノプ
ロパンスルホン酸緩衝液、Ｎ−メチルモルホリン酸緩衝
液中にて亜鉛で処理することにより行うことができる。
使用し得る亜鉛としては、例えば亜鉛粉末、華状亜鉛、
顆粒亜鉛が挙げられ、その使用量は特に限定されない
が、一般には式（ＩＶ）の化合物１重量部に対し約１〜
約１０重量部、好ましくは約１〜約５重量部の範囲内と
することができる。また、本脱離反応においては、必要
に応じ、有機溶媒を併用してもよく、そのような溶媒と
しては、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノールな
どのアルコール系溶媒；ジエチルエタノール、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げら
れる。反応は、通常、約−２０〜約５０℃、好ましくは
室温〜約３０℃の温度で、約５分間〜約５時間程度処理
することにより完了させることができる。

【００３２】かくして、本発明の目的化合物である式
（Ｉ）の２−［（４−ハロゲン置換フェニル）チオ］カ
ルバペネム誘導体を高収率で得ることができ、該化合物
は、必要に応じてイオン交換樹脂または高分子吸着樹脂
を用いて精製することにより、高純度で単離することが
できる。

【００３３】また、本発明の目的化合物である式（Ｉ）
の化合物は、適当な溶媒中で例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物で処理するこ
とにより、容易に薬理学的に許容しうる塩に変換するこ
とができる。

【００３４】以上に述べた製造方法において出発原料と
して使用される前記式（ＩＩ）の化合物はそれ自体既知
のものであり、例えば特開昭５６−１２３９８５号公報
に記載の方法によって製造することができ、あるいは好
適には、特開昭６３−２８４１７６号公報に記載の方法
により高立体選択的に製造することもできる。

【００３５】また、上記式（ＩＩＩ）の化合物は、それ
自体既知の化合物であって容易に入手可能であり、ある
いはアルコール化合物をチオールに変換するそれ自体既
知の方法によって、市販の化合物から容易に製造するこ
とができる（後記実施例を参照）。

【００３６】上記の方法によって得られる本発明の化合
物（Ｉ）は広い菌種に対して十分な抗菌活性を示し、し
かも経口投与による消化管吸収性が優れている。本発明
化合物のかかる薬理学的特性は以下の抗菌試験、薬理試
験及び毒性試験の結果により立証することができる。

【００３７】［抗菌試験］ １．試験方法 日本化学療法学会標準法［Chemothrapy, vol２９，７６
〜７９（１９８１）］に準じた寒天平板希釈法による。
すなわち、被検菌のMueller-Hinton（ＭＨ）寒天液体培
地上での３７℃、一夜培養液を約１０⁶cells/ml になる
ようにBufferedsaline gelatin （ＢＳＧ）溶液で希釈
し、ミクロプランターを用い試験化合物含有ＭＨ寒天培
地に約５μｌ接種し、３７℃で１８時間培養後、被検菌
の発育が認められない最小濃度をもってMinimum inhibi
tory concentration（ＭＩＣ）とした。ここで、使用菌
株は標準菌株を用いた。

【００３８】なお、試験化合物としては後記実施例記載
の化合物（４）、（７）、（１３）（１７）、（２２）
及び（２５）を用いた。

【００３９】２．結果 結果を下記表１に示す。

【００４０】

【表１】

【００４１】上記の結果から、本発明のカルバペネム化
合物は幅広い菌種に対して優れた抗菌力を有することが
確認された。

【００４２】［薬理試験］ Ｉ ｉｎ ｓｉｔｕ ループ法による腸管吸収試験 １．試験方法 一夜絶食したＷｉｓｔａｒ系７週齢雄性ラットの十二指
腸下部約３０ｃｍの部位を糸で縛る。十二指腸上部から
試験化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）を０．２％生理食塩水溶
液として胃ゾンデを用いて注入した後、注入部位直下を
糸で縛り直ちに腸腔内に戻す。試験化合物注入後１０、
３０、６０及び１２０分経過後に、頸静脈から約０．４
ｍｌ採血して、この血漿中の試験化合物の濃度をＨＰＬ
Ｃ法（日立６３５Ａ型、カラム；Ｗａｋｏｐａｃｋ）に
より測定した。また、この測定値から、注入後２時間の
試験化合物のＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）を求めた。
ラットは２匹用い、試験化合物としては後記実施例で製
造された本発明の化合物（４）、（７）、（１３）（１
７）、（２２）及び（２５）を用いた。

【００４３】２．結果 本試験で得られた試験化合物の最高血中濃度及びＡＵＣ
を下記表２に示す。

【００４４】

【表２】

【００４５】以上の結果を見れば、本発明の化合物の腸
管からの吸収が良好であることが明らかである。

【００４６】ＩＩ 経口投与試験 １．試験方法 一夜絶食したｄｄＹ系５週齢雄性マウスに、１％生理食
塩水溶液として１００ｍｇ／ｋｇの試験化合物を胃ゾン
デを用いて経口投与する。試験化合物投与後０．２５、
０．５、１、２及び３時間経過後に、頸静脈から約０．
４ｍｌ採血して上記試験と同様の方法で試験化合物の濃
度を測定した。また、この測定値から、投与後一定時間
の試験化合物のＡＵＣを求めた。試験化合物としては後
記実施例で製造された本発明の化合物（４）、（７）、
（１３）（１７）、（２２）及び（２５）を用いた。

【００４７】２．結果 本試験で得られた各化合物の最高血中濃度及びＡＵＣを
下記表３に示す。

【００４８】

【表３】

【００４９】以上の結果を見れば、ｉｎ ｖｉｖｏの経
口投与においても、本発明の化合物の消化管からの吸収
が良好であることが明らかである。

【００５０】［毒性試験］体重２０〜２３ｇのＣｒｊＣ
Ｄ（ＳＤ）系雄性マウスを１０匹使用し、後記実施例に
記載の本発明のカルバペネム化合物（４）、（７）、
（１３）（１７）、（２２）及び（２５）の各水溶液を
皮下投与し、１週間にわたる観察を行った。その結果、
本発明のいずれの化合物も５００ｍｇ／ｋｇの投与です
べて異常なく生存したことが観察された。

【００５１】以上のとおり、本発明によって提供される
式（Ｉ）のカルバペネム化合物は、幅広い菌種に対して
優れた抗菌活性を示し、かつ高い安全性を有する化合物
であるが、そればかりではなく、経口投与により消化管
からの吸収性が極めて優れている。したがって、本発明
の式（Ｉ）で示される化合物は注射剤としてはもちろん
のこと、経口剤としても、種々の病原菌による細菌感染
症の治療、予防等のための有用な抗菌剤となることが期
待される。

【００５２】式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許
容し得る塩は、これを抗菌剤として使用するに際して、
その抗菌的有効量を含有する薬剤学的組成物の形で人間
をはじめとする哺乳動物に投与することができる。その
投与量は処置すべき患者の年齢、体重、症状、薬剤の投
与形態、医師の診断等に応じて広い範囲にわたり変える
ことができるが、一般に、成人に対しては１日当たり約
１００〜約３，０００ｍｇの範囲内の用量が標準的であ
り、通常これを１日１回または数回に分けて経口的、非
経口的または局所的に投与することができる。

【００５３】しかして、上記の薬剤学的組成物は、医
薬、特に抗生物質の製剤において慣用されている無機も
しくは有機の固体または液体の製剤用担体または希釈
剤、例えば、でんぷん、乳糖、白糖、結晶セルロース、
リン酸水素カルシウム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキ
シプロピルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビ
ニルピロリドン等の結合剤；ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、水
添植物油等の滑沢剤；加工でんぷん、カルシウムカルボ
キシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセル
ロース等の崩壊剤；非イオン性界面活性剤、アニオン性
界面活性剤等の溶解補助剤等と共に、経口的、非経口的
または局所的投与に適した剤形に製剤化することができ
る。

【００５４】経口投与に適した剤形には、錠剤、コーテ
ィング剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、ドライシロップ剤等の固体製剤、あるいはシロッ
プ剤等の液体製剤が挙げられ、非経口投与に適した剤形
としては、例えば注射剤、点滴剤、坐剤等が包含され
る。また、局所投与に適した剤形には軟膏、チンキ、ク
リーム、ゲル等が挙げられる。これらの製剤は製剤学の
分野でそれ自体周知の方法で調製することができる。

【００５５】次に、実施例及び製剤例により、本発明の
カルバペネム化合物の製造についてさらに詳細に説明す
るが、本発明が以下の記載によって何ら限定されるもの
でないことはいうまでもない。

【００５６】なお、以下の記載において、各略号はそれ
ぞれ下記の意味を有する。 Ｍｅ ：メチル Ａｃ ：アセチル Ｐｈ ：フェニル Ｍｓ ：メタンスルフォニル ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル

【００５７】実施例１

【００５８】

【化６】

【００５９】ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシレート（１）１．４９
ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４０ｍｌ溶液
に、室温下窒素気流中でｐ−クロロチオフェノール
（２）０．３６ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル
溶液５ｍｌを加える。次いでこの溶液に、氷冷下ジイソ
プロピルエチルアミン０．４４ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）
を添加して１時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮し、得
られた残渣に酢酸エチル１０ｍｌを加えて飽和食塩水で
洗浄する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧下濃縮して得られた残渣２．１７ｇをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサ
ン）に付して、ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−（４−クロロフェニルチオ）−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート（３）を１．１８ｇ（収
率：１００％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．９９（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）、３．０８（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９．２
Ｈｚ）、３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６．
６Ｈｚ）、４．１７〜４．２６（ｍ，２Ｈ）、５．２７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、５．５５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ）、７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ）、７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．２
４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）

【００６０】実施例２

【００６１】

【化７】

【００６２】上記実施例１で得られた化合物（３）５５
０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２２
ｍｌ溶液に、０．１モルリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）３
３ｍｌ及び１０％パラジウムカーボン（５０％含水）５
５０ｍｇを添加して、水素雰囲気化（４気圧）９０分間
激しく攪拌する。反応液をセライト濾過し、得られた濾
液を酢酸エチルで洗浄した後、５ｍｌまで減圧下濃縮す
る。濃縮液をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−４０（三菱化成工業
株式会社製）によるカラムクロマトグラフィー（２０％
アセトニトリル水）に付して、本発明の（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−（４−クロロフェニルチオ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸・カリウム塩（４）を
２４８ｍｇ（収率：６４％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）、１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ）、２．９５（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９．２
Ｈｚ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６．
２Ｈｚ）、４．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，
９．２Ｈｚ）、４．１４（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ）、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）、７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）

【００６３】実施例３

【００６４】

【化８】

【００６５】化合物（１）２．０ｇ（３．３６ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル４０ｍｌ溶液に、室温下窒素気流
中でｐ−クロルベンジルメルカプタン（５）０．５３ｇ
（３．３６ｍｍｏｌ）を加える。次いでこの溶液に、氷
冷下ジイソプロピルエチルアミン０．７０ｍｌ（４．０
３ｍｍｏｌ）を添加して室温まで戻し、４時間撹拌す
る。反応液に、さらに１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）０．５０ｍｌ
（３．３６ｍｍｏｌ）を添加して３０分間撹拌した後、
酢酸０．４８ｍｌ（８．４ｍｍｏｌ）を加える。反応液
を減圧下濃縮して得られる残渣を酢酸エチル３０ｍｌに
溶解して、飽和塩化アンモニア水、飽和重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。得ら
れる溶液の溶媒を減圧下留去してｐ−ニトロベンジル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロフェニルメチ
ルチオ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（６）を１．３６ｇ（収率：８６％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２７（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）、３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，７．０
Ｈｚ）、３．３６（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９．
３Ｈｚ）、４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，
９．３Ｈｚ）、４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈ
ｚ）、４．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、５．
２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、５．５１（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、７．２４〜７．３０（ｍ，
４Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．
２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）

【００６６】実施例４

【００６７】

【化９】

【００６８】上記実施例３で得られた化合物（６）６０
０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５
ｍｌ溶液に、０．１モルのリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）
１０ｍｌ及び１０％パラジウムカーボン（５０％含水）
６００ｍｇを添加して、水素雰囲気下（４気圧）９０分
間激しく攪拌する。反応液をセライト濾過した後、得ら
れた濾液を酢酸エチルで洗浄し、５ｍｌまで減圧下濃縮
する。濃縮液をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−４０（三菱化成工
業株式会社製）によるカラムクロマトグラフィー（２０
％アセトニトリル水）に付して、本発明の（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロフェニルメチルチオ）−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸・カリウム塩
（７）を１１０ｍｇ（収率：２１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）、１．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ）、３．１３〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．８２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、３．８５〜３．８８
（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈ
ｚ）、４．０３（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ）、７．２１（ｓ，４Ｈ）

【００６９】実施例５

【００７０】

【化１０】

【００７１】（ａ）リチウムアルミニウムハイドライド
１．８７ｇ（４９．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
３．７ｍｌに懸濁させ、氷冷下、この懸濁液に４−クロ
ロケイ皮酸３．０ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン４５ｍｌ溶液を５分間かけて添加し、次いで、
室温まで戻した後３０分間撹拌する。反応液を氷水に注
いで、セライトにより不溶物を濾過する。得られる濾液
に酢酸エチルを加え、１規定塩酸、飽和重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧下留去して１．６５ｇの残渣を得る。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：酢酸エチル−ヘキサン）に付して、３−（ｐ−クロ
ロフェニル）プロパノール（９）を９１１ｍｇ（収率：
３２％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．７４〜１．９３
（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ）、３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．１
２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２５（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）

【００７２】（ｂ）トリフェニルホスフィン２．０９ｇ
（７．９８ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジエチル１．
２５ｍｌ（７．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４
２ｍｌに溶解する。この溶液に、窒素気流中、上記
（ａ）で得られた化合物（９）０．９１ｇ（５．３２ｍ
ｍｏｌ）を添加し、次いで氷冷下チオ酢酸０．５７ｍｌ
（７．９８ｍｍｏｌ）を加えて室温まで戻し、９０分間
撹拌する。反応液を減圧下濃縮して得られる残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチ
ル−ヘキサン）に付して、３−（ｐ−クロロフェニル）
−１−チオアセチルプロパン（１０）を７４９ｍｇ（収
率：６１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．８７（ｑｕｉｎ
ｔ．，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．３３（ｓ，３
Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．８
６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０９（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ）

【００７３】（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（１
０）７４９ｍｇ（３．２７ｍｍｏｌ）のメタノール２１
ｍｌ溶液に、氷冷下、ナトリウムメトキサイド６１０ｍ
ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）の２８％メタノール溶液を加え
て１０分間撹拌する。反応液を１規定塩酸３．０ｍｌで
中和した後、酢酸エチル２０ｍｌと飽和食塩水を加えて
分液する。得られる有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して、３
−（ｐ−クロロフェニル）プロパンチオール（１１）を
４９８ｍｇ（収率：８１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．３４（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．９０（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ）、２．５４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）、２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２
１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２５（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）

【００７４】（ｄ）化合物（１）１．９４ｇ（３．２７
ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５０ｍｌ溶液に、窒素気流
中、上記（ｃ）で得られた化合物（１１）４９８ｍｇを
加える。次いでこの溶液に、氷冷下ジイソプロピルエチ
ルアミン０．６８ｍｌ（３．９２ｍｍｏｌ）を添加して
室温まで戻し、４時間攪拌する。反応液に、さらに１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
（ＤＢＵ）０．４９ｍｌ（３．２７ｍｍｏｌ）を添加し
て３０分間撹拌する。反応液に酢酸０．４７ｍｌ（８．
１７ｍｍｏｌ）を加えた後、減圧下濃縮する。得られる
濃縮液に酢酸エチル３０ｍｌを加えて、飽和塩化アンモ
ニア水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄する。溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮して得ら
れる残渣２．２０ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：塩化メチレン−アセトン）に付して、
ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［３
−（４−クロロフェニル）プロピル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシレート（１２）を８２
６ｍｇ（収率：４１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．１９（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）、１．９２〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜
２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜３．２８（ｍ，２
Ｈ）、４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９．３
Ｈｚ）、４．２５（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）、５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、５．
５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、７．１０（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）、８．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）

【００７５】実施例６

【００７６】

【化１１】

【００７７】上記実施例５で得られた化合物（１２）４
００ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１
５ｍｌ溶液に、０．１モルのリン酸緩衝液（ｐＨ７．
０）２０ｍｌ及び１０％パラジウムカーボン（５０％含
水）４００ｍｇを添加して、水素雰囲気下（４気圧）９
０分間激しく攪拌する。反応液をセライトで濾過した
後、得られる濾液を酢酸エチルで洗浄し、５ｍｌまで減
圧下濃縮する。濃縮液をＤｉａｉｏｎ ＨＰ−４０（三
菱化成工業株式会社製）によるカラムクロマトグラフィ
ー（３０％アセトニトリル水）に付して、本発明の（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）
プロピル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸・カリウム塩（１３）を７５ｍｇ（収率：２４％）得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）、１．７９〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．５９〜
２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．７４〜２．８１（ｍ，２
Ｈ）、３．０３（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９．０
Ｈｚ）、３．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６．
３Ｈｚ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，
９．０Ｈｚ）、４．２２（ｑｕｉｎｔ．，１Ｈ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ）、７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ）、７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）

【００７８】実施例７

【００７９】

【化１２】

【００８０】（ａ）化合物（８）４．５６５ｇ（２５ｍ
ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液に、０
℃〜−５℃でＢＨ₃ の１．０ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフ
ラン溶液２５．３ｍｌを２時間かけて滴下した後室温ま
で戻し、さらに１８時間撹拌する。反応液に水−酢酸
（１：１）混合液１０ｍｌを加えた後、溶媒を減圧下濃
縮する。得られた濃縮液を冷却した飽和炭酸水素ナトリ
ウム水に加え、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）に付して、３−
（ｐ−クロロフェニル）−２−プロペノール（１４）を
淡褐色透明油状物として１．１９２ｇ（収率：２８．３
％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．６１（ｂｒｓ，１
Ｈ）、４．３２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ，６Ｈｚ）、
６．３３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，６Ｈｚ）、６．
５７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈｚ）、７．２９
（ｓ，４Ｈ）

【００８１】（ｂ）トリフェニルホスフィン９３１ｍｇ
（３．５５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌ
溶液に、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート６１８
ｍｇ（３．５５ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌する。
反応液に、上記（ａ）で得られた化合物（１４）３００
ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）及びチオ酢酸０．３５４ｍｌ
（３．５５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン３ｍｌ
溶液を３０分かけて滴下し、０℃で２時間撹拌する。反
応終了後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン）に付して、３−（ｐ−クロロフェニ
ル）−１−チオアセチル−２−プロペン（１５）を淡褐
色油状物として３２３ｍｇ（収率：８０．１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．３５（ｓ，３
Ｈ）、３．６８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ）、
６．１３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，７Ｈｚ）、６．
５１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈｚ）、７．２５
（ｓ，４Ｈ）

【００８２】（ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物（１
５）３２３ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール
１１ｍｌ溶液に、氷冷下ナトリウムメトキサイド２７３
ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の２８％メタノール溶液を加
え、３０分間撹拌する。反応液に１規定塩酸を加えて酸
性にした後、クロロホルムで抽出する。得られた有機層
を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧下留去して得られる残渣を、化合物（１）７
６２ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル１
３ｍｌ溶液に溶解する。この溶液にジイソプロピルエチ
ルアミン０．２７３ｍｌ（１．５７ｍｍｏｌ）を加え、
氷冷下で２時間、室温で２時間撹拌する。反応液の溶媒
を減圧下留去して得られる残渣を酢酸エチルに溶解し
て、この溶液を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水、飽和食塩水で順次洗浄した後硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧下留去して得られる残渣を塩化メチ
レン−ジエチルエーテルから再結晶して、ｐ−ニトロベ
ンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（Ｅ）−３−
（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシレート（１６）を無色
鱗片状晶として４７４ｍｇ（収率：６０．３％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．３０（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、
１．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２Ｈｚ，７Ｈｚ）、３．４〜３．５（ｍ，１Ｈ）、
３．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，１４Ｈｚ）、３．
７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，１４Ｈｚ）、４．２６
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ）、４．２〜４．３
（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、
５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、６．１〜６．３
（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、
７．２８（ｓ，４Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【００８３】実施例８

【００８４】

【化１３】

【００８５】上記実施例７で得られた化合物（１６）５
００ｍｇ（０．９０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
１５ｍｌ溶液に、０．３５モルのリン酸緩衝液（ｐＨ
６．０）１９ｍｌ及び亜鉛末（活性化処理済）４．００
ｇを順次加えて、室温下３時間撹拌する。反応液をセラ
イトで濾過し、得られる濾液を酢酸エチルで洗浄した
後、減圧下濃縮する。得られた濃縮液をＤｉａｉｏｎ
ＨＰ−４０（三菱化成工業株式会社製）によるカラムク
ロマトグラフィー（水、及び３０％アセトニトリル）に
付して、本発明の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（Ｅ）
−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］チオ
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸・ナトリウム塩
（１７）を無色アモルファスとして１９０ｍｇ（収率：
４７．６％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ）、１．２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．３
３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，６Ｈｚ）、３．３〜３．
５（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，
１４Ｈｚ）、４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈ
ｚ）、４．１〜４．２（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｄｔ，
１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，８Ｈｚ）、６．５７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、
７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）

【００８６】実施例９

【００８７】

【化１４】

【００８８】（ａ）１−クロロ−４−ヨードベンゼン５
ｇ（２１ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール２．３５
ｇ（４１．９ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム・トリフェニ
ルフォスフィンコンプレックス２９３ｍｇ（０．４１７
ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅１４７ｍｇ（０．７７２ｍｍｏ
ｌ）のトリエチルアミン１００ｍｌ懸濁液を２２〜４１
℃で２時間攪拌する。反応終了後、トリエチルアミンを
減圧下留去し、水及び炭酸カリウムを加えてクロロホル
ムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、炭酸カリ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去する。得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン）に付して、３−（４−クロロフェ
ニル）−２−プロピン−１−オール（１８）を黄色結晶
として３．０３８ｇ（収率：８７％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．６８（ｓ，１
Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ）、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【００８９】（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（１
８）２．１６ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）のエタノール２０
ｍｌ溶液に１０％パラジウムカーボン（５０％含水）２
１６ｍｇを加えて、水素雰囲気下（１気圧）室温で２４
時間激しく攪拌する。反応終了後、反応液をセライトで
濾過し、濾液を減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン）に付して、ｃｉｓ−４−クロロシンナミ
ルアルコール（１９）を淡黄色結晶として１．６４６ｇ
（収率：７５．３％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．４〜１．７（ｂ
ｒ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．
９０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，６Ｈｚ）、６．５２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝９Ｈｚ）、７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）

【００９０】（ｃ）トリフェニルホスフィン２．６２３
ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン１４
ｍｌ溶液に、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート
１．７４２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を滴下して３０分間撹拌
する。反応液に上記（ｂ）で得られた化合物（１９）８
４３ｍｇ（５ｍｍｏｌ）及びチオ酢酸０．７１５ｍｌ
（１０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン８ｍｌ溶液
を１０分かけて滴下し、２時間撹拌する。反応終了後溶
媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル）に付して、ｃｉｓ−４−クロロシンナミルチオアセ
テート（２０）を無色透明油状物として１．１００ｇ
（収率：９７．０％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．３５（ｓ，３
Ｈ）、３．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．７２
（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，８Ｈｚ）、６．４９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝９Ｈｚ）、７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）

【００９１】（ｄ）上記（ｃ）で得られた化合物（２
０）８００ｍｇ（３．５３ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール
１２ｍｌ溶液に、氷冷下ナトリウムメトキサイド６８１
ｍｇ（３．５３ｍｍｏｌ）の２８％メタノール溶液を加
えて１５分間撹拌する。反応液に１規定塩酸を加えて酸
性にした後、クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して得られる残
渣６６３ｍｇ及び化合物（１）１．７８２ｇ（３．００
ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル３２ｍｌに溶解する。
この溶液に、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン０．６
７６ｍｌ（３．８８ｍｍｏｌ）を滴下して、同温度にて
２時間、さらに室温に戻して１８時間撹拌する。反応終
了後溶媒を減圧下留去して得られる残渣をクロロホルム
に溶解し、この溶液を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロ
ホルム−アセトン）に付して、ｐ−ニトロベンジル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（Ｚ）−３−（４−クロ
ロフェニル）−２−プロペニル］チオ−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート（２１）を淡黄色アモルフ
ァスとして１．３６６ｇ（収率：８７．１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．１４（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、
２．８〜３．０（ｂｒ，１Ｈ）、３．１〜３．３（ｍ，
１Ｈ）、３．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈ
ｚ）、３．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１３Ｈ
ｚ）、３．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１３Ｈ
ｚ）、４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ）、
４．１〜４．３（ｍ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１４Ｈｚ）、５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、
５．７８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ，８Ｈｚ）、６．
５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、７．２２（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１８
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【００９２】実施例１０

【００９３】

【化１５】

【００９４】上記実施例９で得られた化合物（２１）６
５０ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１
４ｍｌ溶液に、０．３５モルのリン酸緩衝液（ｐＨ６．
０）２８ｍｌ及び亜鉛末６．５０ｇ（活性化処理済）を
順次加えて、室温下２．５時間撹拌する。反応終了後、
反応液をセライトで濾過して得られる濾液を酢酸エチル
で洗浄し、溶媒を減圧下濃縮する。得られた濃縮液をＤ
ｉａｉｏｎ ＨＰ−４０（三菱化成工業株式会社製）に
よるカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水、次いで
３０％アセトニトリル水）に付して、（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［（Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−２
−プロペニル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸・ナトリウム塩（２２）を無色アモルファスとして
２４８ｍｇ（収率：４５．２％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ）、１．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６
〜２．８（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２
Ｈｚ，６Ｈｚ）、３．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，
１４Ｈｚ）、３．６〜３．８（ｍ，２Ｈ）、４．０〜
４．２（ｍ，１Ｈ）、５．６〜５．８（ｍ，１Ｈ）、
６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．２２（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）

【００９５】実施例１１

【００９６】

【化１６】

【００９７】（ａ）トリフェニルホスフィン１．８８８
ｇ（７．２０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン１０
ｍｌ溶液に、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート
１．２５４ｇ（７．２０ｍｍｏｌ）を加えて、４５分間
撹拌する。次いでこの溶液に、化合物（１８）０．６０
０ｇ（３．６０ｍｍｏｌ）及びチオ酢酸０．５１５ｍｌ
（７．２０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン６．０
ｍｌ溶液を１０分間かけて滴下し、氷冷下２時間、更に
室温まで戻して１８時間撹拌する。反応終了後、溶媒を
減圧下留去して得られる残渣に塩化メチレン−ｎ−ヘキ
サンを加え、析出する不溶解物を濾去する。濾液を減圧
下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）に付
して、３−（４−クロロフェニル）−２−プロピニルチ
オアセテート（２３）を淡褐色油状物として６９１ｍｇ
（収率：８５．４％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．３７（ｓ，３
Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝９Ｈｚ）、７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）

【００９８】（ｂ）上記（ａ）で得られた化合物（２
３）６９０ｍｇ（３．０７ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール
１５ｍｌ溶液に、氷冷下ナトリウムメトキサイド５９０
ｍｇ（３．０７ｍｍｏｌ）の２８％メタノール溶液を加
えて１０分間撹拌する。反応液に１規定塩酸を加えて酸
性にした後、クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得られ
る残渣５７４ｍｇ、および化合物（１）１．７１５ｇ
（２．７６ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル２８ｍｌに
溶解する。この溶液に、氷冷下ジイソプロピルエチルア
ミン０．６４２ｍｌ（３．６８ｍｍｏｌ）を加えて、同
温度にて１時間、更に室温に戻して５時間撹拌する。反
応終了後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣に酢酸エ
チルを加えて、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水、飽和食塩水で順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾
燥した後溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン）に付して、ｐ−ニトロベンジル （１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）
−２−プロピニル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート（２４）を無色アモルファスとして１．
１０１ｇ（収率：６９．３％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．３３（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝８Ｈｚ）、１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、
３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ，７Ｈｚ）、３．５
〜３．７（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７
Ｈｚ）、３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．２
〜４．４（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４
Ｈｚ）、５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、７．３
０（ｓ，４Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、
８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）

【００９９】実施例１２

【０１００】

【化１７】

【０１０１】上記実施例１１で得られた化合物（２４）
５５０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
１４ｍｌ溶液に、０．３５モルのリン酸緩衝液（ｐＨ
６．０）１９ｍｌ及び亜鉛末４．４０ｇ（活性化処理
済）を順次加えて、室温下３時間撹拌する。反応終了
後、反応液をセライトで濾過し、濾液を酢酸エチルで洗
浄した後減圧下濃縮する。得られた濃縮液をＤｉａｉｏ
ｎ ＨＰ−４０（三菱化成工業株式会社製）によるカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水次いで３０％アセ
トニトリル水）に付して、本発明の（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）−２−プロピ
ニル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸・ナ
トリウム塩（２５）を無色アモルファスとして２１９ｍ
ｇ（収率：４９．９％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：１．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ）、１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．２
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、３．４〜３．６（ｍ，１
Ｈ）、３．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０〜４．１（ｍ，２
Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２８
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）

【０１０２】次に、上記実施例１〜１２で得られた本発
明の２−［（４−ハロゲン置換フェニル）チオ］−カル
バペネム誘導体を用いた製剤例を示す。

【０１０３】製剤例１（錠剤） 化合物（７） ２５ｇ 乳糖 １３０ｇ 結晶セルロ−ス ２０ｇ とうもろこし澱粉 ２０ｇ ３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス水溶液 １００ml ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 化合物（７）、乳糖、結晶セルロ−ス及びとうもろこし
澱粉を、６０メッシュふるいで篩過し均一に混合したの
ち練合機にいれ、３％ヒドロキシプロピルセルロ−ス水
溶液を注加して練合した。次いで１６メッシュふるいで
篩過造粒し、５０℃で送風乾燥した。乾燥後、１６メッ
シュふるいを通して整粒を行い、ステアリン酸マグネシ
ウムを混合し、打錠機で直径８mm、重量２００mgの錠剤
にした。

【０１０４】製剤例２ （カプセル剤） 化合物（１３） ２５．０ｇ 乳糖 １２５．０ｇ コ−ンスタ−チ ４８．５ｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｇ 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分攪拌したのち、これを０．２ｇずつゼラチンカプセル
に充填し、経口投与用のカプセル剤を得た。

【０１０５】製剤例３（ドライシロップ剤） 化合物（１７） ２００ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｍｇ 白糖 ７９３ｍｇ 香料 ５ｍｇ 上記成分を混合してドライシロップ剤を得た。

【０１０６】製剤例４（散剤） 化合物（２２） ２００ｍｇ 乳糖 ８００ｍｇ 上記成分を混合して散剤を得た。

【０１０７】製剤例５（注射剤） 上記成分を混合し、総容積１００ｍｌの懸濁注射剤とす
る。

【０１０８】（２）凍結乾燥する場合 化合物（７）２０ｇに蒸留水を適量加えて、容積１００
ｍｌとする。１バイアル中に上記水溶液２．５ｍｌまた
は５ｍｌ（それぞれ、化合物５００ｍｇまたは１０００
ｍｇを含有する）を充填し、凍結乾燥する。用時、蒸留
水約３〜４ｍｌを添加して注射剤とする。

【０１０９】（３）粉末充填する場合 １バイアル中に化合物（１３）２５０ｍｇを粉末のまま
充填する。用時、蒸留水約３〜４ｍｌを添加して注射剤
とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 式中、 Ｘはハロゲン原子を表し、 Ａは共有結合であるか、または、低級アルキレン基、低
   級アルケニレン基及び低級アルキニレン基の中から選択
   される結合基を表す、で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
   −２−［（４−ハロゲン置換フェニル）チオ］−６−
   ［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ
   ペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体及びその薬理学
   的に許容される塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載の式（Ｉ）で示されるカル
   バペネム化合物を有効成分として含有する抗菌剤。
3. 【請求項３】 請求項１記載の式（Ｉ）で示されるカル
   バペネム化合物を有効成分として含有する経口投与用抗
   菌剤。