JPH026337B2 - - Google Patents

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JPH026337B2
JPH026337B2 JP56089315A JP8931581A JPH026337B2 JP H026337 B2 JPH026337 B2 JP H026337B2 JP 56089315 A JP56089315 A JP 56089315A JP 8931581 A JP8931581 A JP 8931581A JP H026337 B2 JPH026337 B2 JP H026337B2
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規代用血液、さらに詳しくは、酸
素運搬物質を含有する代用血液において、酸素運
搬物質がポリエチレングリコール、ポリプロピレ
ングリコールおよびエチレングリコール−プロピ
レングリコール共重合体よりなる群より選ばれた
重合物（以下、「本発明の重合物」という。）とヘ
モグロビンとがアミド結合により結合している物
質であることを特徴とする代用血液に関する。 代用血液の酸素運搬物質として、ポリエチレン
グリコール、ポリプロピレングリコールまたはエ
チレングリコール−プロピレングリコール共重合
体とヘモグロビンとの結合物が有用であることが
知られている（特開昭56−12308号明細書参照）。
本発明者は、ヘモグロビンと本発明の重合物とが
アミド結合により結合している物質が酸素運搬物
質として実用上特に有効であることを見出し本発
明を完成するに至つた。 上記物質の調製には例えば、ヘモグロビンと、
少なくとも１個のカルボキシル基を付与せしめた
前記重合物とをアミド結合により結合せしむると
よい。 前記重合物は、ポリエチレングリコール、ポリ
プロピレングリコールおよびエチレングリコール
−プロピレングリコール共重合体であるが、それ
らのモノメチルエーテル、モノエチルエーテル、
モノセチルエーテル、モノオレイルエーテル等炭
素数１乃至16のアルコールによるエーテル化物、
モノブチルエステル、モノステアリルエステル等
炭素数２乃至18の脂肪酸類によるエステル化物、
プロピルアミン、ステアリルアミン等炭素数１乃
至18のアミン類による脱水アミノ化物をも含む。 重合物の重合度は、300〜20000、性能および粘
度の点で好ましくは750〜10000である。 重合物にカルボキシル基を付与するには、例え
ば公知方法、例えば米国特許4179337号明細書、
または、米国特許3941710号明細書に記載の方法、
あるいは、アルカンジカルボン酸等ポリカルボン
酸のカルボキシル基の少なくとも１個と重合物の
末端水酸基とを反応させてポリカルボン酸のエス
テルとする方法を採用すればよい。このようなカ
ルボキシル基を付与した重合物とヘモグロビンと
の反応に際して、例えば、Ｎ−ヒドロキシコハク
酸イミド、Ｎ−ヒドロシフタル酸イミド、Ｐ−ニ
トロフエノール、ペンタクロロフエノール等の通
常のペプチド合成におけるカルボン酸活性化剤に
より活性エステルとし、これとヘモグロビンとを
反応させアミド交換することもできるし、塩化チ
オニル等酸ハロゲン化剤を作用せしめてカルボキ
シル基を有した重合物の酸ハロゲン化物を調製
し、これとヘモグロビンを反応せしめることもで
きる。 なお、前記ポリカルボン酸の例としてはマロン
酸、コハク酸、クルタル酸、アジピン酸、リンゴ
酸およびクエン酸があるが、本酸素運搬物質の性
能はこれらポリカルボン酸の種類によつてなんら
変わるものではない。 一方、ヘモグロビンはウシ、ブタ、ヒツジ、ウ
マ、イヌ、サル、ウサギ、ニワトリ等ヘモグロビ
ンを有する動物由来のものであればよい。本明細
書中ではヘモグロビンはヘモグロビン誘導体、例
えば、ヘモグロビンとピリドキサールリン酸、ピ
リドキサール硫酸、２，３−ジリン酸化グリセリ
ン酸、イノシト−ルリン酸、また糖リン酸エステ
ル、あるいはアミノ糖等糖との共有結合物をも含
む。 アミド結合により重合物が結合したヘモグロビ
ンにおいて、１サブユニツトあたりの重合物の結
合数および１サブユニツトあたりの分子量は、鯵
坂らの方法（K.Ajisaka and Y.Iwashita、
Biochem.Biophys.Res.Commun.97、1076〜1081
（1980））により測定した。ヘモグロビンサブユニ
ツト１分子当り重合物、例えばポリエーテルカル
ボン酸は１〜20分子程度が結合している。 本発明において使用する、アミド結合により重
合物が結合したヘモグロビンは、例えば次の如く
して調製することができる。 (1) ポリエーテルカルボン酸と、１〜10倍モル好
ましくは２倍モルのＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドとを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、
１〜10倍モル好ましくは２倍モルのジシクロヘ
キシルカルボジイミドの存在下３〜20時間好ま
しくは８〜14時間室温または加熱下攪拌する。
反応後生成したジシクロヘキシル尿素を濾過除
去後エーテル等を加えてポリエーテルカルボン
酸活性化エステルを得る。得られた物質をPH７
〜９、好ましくはPH８〜8.5で水溶液中または
緩衝溶液中１〜1/100倍好ましくは1/5〜1/3倍
程度のヘモグロビンまたはヘモグロビン誘導体
とを反応せしめる。 上記反応においてＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドに代えてＮ−ヒドロキシフタル酸イミド、
Ｐ−ニトロフエノール、ペンタクロロフエノー
ルを用いても同様に調製することができる。 (2) ポリエーテルカルボン酸と１〜10倍モル、好
ましくは５倍モルのイミダゾールとをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドに溶解し、これに１〜10
倍モル、好ましくは５倍モルのジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを加えて加熱還流下５〜20時
間、好ましくは10時間反応せしめる。反応後冷
却し生じたジシクロヘキシル尿素を濾過除去
し、濾液にエーテル等を加えてポリエーテルカ
ルボン酸アミドを得る。このポリエーテルカル
ボン酸アミドをPH７〜９、好ましくはPH８〜
8.5で水溶液中または緩衝液中１倍〜1/100倍、
好ましくは1/5〜1/30倍程度のヘモグロビンま
たはヘモグロビン誘導体と反応せしめる。上記
反応においてイミダゾールに代えてコハク酸イ
ミドもしくはフタル酸イミドを用いてもよい。 またカルボン酸アミドの調製法としてポリエ
ーテルカルボン酸と１〜10倍モル、好ましくは
２倍モルのカルボニルジイミダゾールとをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド中反応させてもよ
い。 (3) ポリエーテルカルボン酸と大過剰量の塩化チ
オニルとを60〜90℃、好ましくは75〜80℃で１
〜５時間、好ましくは1.5〜２時間反応後減圧
下塩化チオニルを留去し、得られたポリエーテ
ルカルボン酸塩化物と1/10〜1/100倍程度、好
ましくは1/30〜1/50倍程度のヘモグロビンまた
はヘモグロビン誘導体とをPH8.5〜9.5の水溶液
中もしくは緩衝液中反応せしめる。 上記反応において塩化チオニルに代えてオキシ
塩化リン、あるいは５塩化リン等の酸ハロゲン化
剤を用いてもよい。 以下、実施例により本発明を詳細に説明する。 実施例 １ モノメトキシポリオキシエチレンコハク酸モノ
エステル（平均分子量5000）５ｇ（0.001モル）、
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド0.23ｇ（0.002モ
ル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド0.42ｇ
（0.002モル）を、300mlのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドに溶解し、室温で一夜攪拌した。 生成したジシクロヘキシル尿素を濾過し、濾液
に600mlのエチルエーテルを加え、生成したモノ
メトキシポリエチレングリコールモノ（サクシイ
ミジルサクシネート）結晶を濾過し、エーテルで
よく洗い乾燥し、4.6ｇの白色結晶を得た。ピリ
ドキサールリン酸結合ヘモグロビン0.5ｇ
（0.0077ミリモル）を100mlのホウ酸緩衝液（PH
8.5）に溶解した液に氷冷下上記活性エステル0.5
ｇ（0.1ミリモル）を加えた。氷冷下４時間攪拌
した後分子量阻止３万の限外濾過膜により限外濾
過をくり返し、未反応の活性エステルまたはその
分解物を除去することにより修飾ヘモグロビン溶
液を得た。 このものはTSK G3000 SWカラム（東洋ソー
ダ(株)製）を用いた高速液クロにおいて単一ピーク
を示した。このものを凍結乾燥して0.58ｇの修飾
ヘモグロビンを得た。置換度6.0、分子量95000。
但し、置換度および分子量はヘモグロビン１分子
（α2β2型）に反応している。 実施例 ２ ポリオキシエチレンアジピン酸モノエステル
（平均分子量2000）２ｇ（１ミリモル）、ペンタク
ロロフエノール0.27ｇ（１ミリモル）、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド0.25ｇ（1.2ミリモル）
を30mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中室温に
て一夜反応させた後生成したジシクロヘキシル尿
素を濾別した。濾液にエチルエーテルを加え析出
した結晶を濾過し、トルエンから再結晶し1.5ｇ
の結晶を得た。 上記活性エステル0.22ｇ（0.1ミリモル）を0.05
％一酸化炭素型ヘモグロビン水溶液20ml（0.016
ミリモル）に少量ずつ添加した。その際0.2Nカ
セイソーダ水溶液によりPHを8.5に保つた。 反応溶液を分子量阻止３万のメンブランにて限
外濾過をくり返すことにより0.4％修飾ヘモグロ
ビン溶液２mlを得た。このものは高速液体クロマ
トグラフイにおいて単一ピークを示した。置換度
3.5、分子量72000。 実施例 ３ ポリエチレングリコールモノマロン酸エステル
（平均分子量850）8.5ｇ（0.01モル）、パラニトロ
フエノール2.07ｇ（0.015モル）、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド2.3ｇ（0.015モル）を300mlの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し室温にて
１夜反応させた。反応終了後生成したジシクロヘ
キシル尿素を濾別し、濾液にエチルエーテル600
mlを加えて6.2ｇの結晶を得た。 上記活性エステルを用いて実施例１と同様の方
法により１％ピリドキサール硫酸結合ヘモグロビ
ン溶液10mlに反応させることにより0.8％修飾ヘ
モグロビン溶液10.5mlを得た。置換度6.2、分子
量70000。 実施例 ４ モノメトキシポリオキシエチレンコハク酸モノ
エステル（平均分子量2000）４ｇ（0.002モル）、
Ｎ，Ｎ−カルボジイミダゾール0.7ｇ（0.004モ
ル）を100ml、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中
室温で一夜攪拌を行つた。反応液にエチルエーテ
ル200mlを加えて沈澱を濾過後エチルエーテルで
よく洗浄することによりイミダゾールのモノメチ
ルポリオキシエチレンコハク酸モノイミド2.2ｇ
を得た。 ６％ピリドキサールリン酸結合ヘモグロビン６
ml（0.0055ミリモル）を0.1Mトリス緩衝液（PH
8.0）60mlに溶解し、これに上記イミド１ｇ（0.5
ミリモル）を加えた。氷冷下４時間反応後、分子
量阻止３万の限外濾過膜により限外濾過をくり返
し8.3％の修飾ヘモグロビン水溶液3.6mlを得た。
置換度10.4、分子量86000。 実施例 ５ モノメトキシポリオキシエチレンコハク酸エス
テル（平均分子量5000）５ｇ（0.001モル）、コハ
ク酸イミド0.5ｇ（0.005モル）、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド１ｇ（0.005モル）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド50mlに溶解し12時間加熱還
流した。生成したジシクロヘキシル尿素を濾過後
エチルエーテル150mlを加え生じた沈澱を濾過し
た。沈澱物をエチルエーテルでよく洗浄、乾燥し
て3.2ｇの結晶を得た。 上記イミドを実施例４と同様にして3.2％のピ
リドキサールリン酸結合ヘモグロビン７mlと反応
させることにより4.8％修飾ヘモグロビン溶液3.8
mlを得た。置換度11.2、分子量120000。 実施例 ６ ポリエチレングリコールモノマロン酸エステル
（平均分子量5200）5.2ｇ（0.001モル）を20mlの
塩化チオニルに溶解し75〜80℃に1.5時間加熱し
た。減圧下塩化チオニルを留去し、生じた酸塩化
物の結晶をよく乾燥させた。１％ピリドキサール
リン酸結合一酸化炭素型ヘモグロビン20mlを200
mlの0.7Mホウ酸緩衝液（PH10.0）に溶解し、氷
冷下、上記酸塩化物５ｇを少量ずつ添加した。 氷冷下３時間攪拌後分子量阻止３万のメンブラ
ンにより限外濾過をくり返し、4.1％修飾ヘモグ
ロビン溶液4.6mlを得た。置換度9.3、分子量
114000。 実施例 ７ 実施例１〜６の方法および特開昭56−12308号
公報に記載の実施例２および４の方法により調製
した修飾ヘモグロビンについて今井らの方法
（K.Imai、H.Morimoto、M.Kotani、H.Watari.
H.Waka、andM.Kuroda、Biochim.Biophys.
Acta、200、189−196（1970））により酸素平衡曲
線を測定し、それから50％酸素解離圧を求めた。
結果を表１に示す。 また、同じ修飾ヘモグロビンについて血流内滞
留時間の測定を行つた。測定方法は一試料につき
ラツト（平均体重200ｇ）２匹を用い、ラツトの
体重に対し５ml／Kgの４〜６％修飾ヘモグロビン
溶液を尾静脈から注入し、注入後５分、10分、30
分、60分、90分、120分経過時に0.2mlずつ採血し
遠心処理後、血〓中の修飾ヘモグロビン濃度をシ
アンメトヘモグロビン法により比色定量した。時
間に対する濃度変化のグラフから修飾ヘモグロビ
ンの血〓中からの減少の半減期を求めた。結果を
表１に示す。
【表】
【表】 この結果は、本発明方法により調製した実施例
１〜６の化合物は血流内滞留時間はヘモグロビン
に比較して４〜６倍に延長され、かつ酸素運搬能
力も十分あることを示しており、代用血液用酸素
運搬剤として優れた物質であることを示してい
る。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ 酸素運搬物質を含有する代用血液において、
    酸素運搬物質がポリエチレングリコール、ポリプ
    ロピレングリコールおよびエチレングリコール−
    プロピレングリコール共重合体よりなる群より選
    ばれた重合物とヘモグロビンとがアミド結合によ
    り結合している物質であることを特徴とする代用
    血液。
JP56089315A 1981-06-10 1981-06-10 Blood substitute Granted JPS57206622A (en)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56089315A JPS57206622A (en) 1981-06-10 1981-06-10 Blood substitute
DE8282302826T DE3270842D1 (en) 1981-06-10 1982-06-02 Oxygen carrier
EP82302826A EP0067029B1 (en) 1981-06-10 1982-06-02 Oxygen carrier
US06/384,606 US4412989A (en) 1981-06-10 1982-06-03 Oxygen carrier

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Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56089315A JPS57206622A (en) 1981-06-10 1981-06-10 Blood substitute

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JPS57206622A JPS57206622A (en) 1982-12-18
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