JPH026411A - 薬剤投与用製剤に使用される水性エマルジヨン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は水性エマルジョン被覆を施した薬用製剤に関す
るものである。本発明はまた、水性エマルジョン被覆に
も関する。

発明の背景 レミントン編「ファーマセウヂカル、サイエンシス」第
１４版第１６８１頁（１９７０年）には、錠剤の被覆は
１０００年以上の期間にわたって薬学分野において用い
られていた技術である。たとえば、９世紀にレーゼ（８
５０−９３２年）は錠剤の被覆のために植物の粘質物を
使用し、アビセナ（９８０−１０３７年）は医薬の錠剤
に銀や金の被覆を施すことを提案した。以前は、バール
被覆と称されるタルク微粉の被覆を錠剤に施すことがよ
く行われていた。錠剤のゼラチン被覆は１８３８年にガ
ロットによって提案された。米国では、しよ糖の被覆を
浦した錠剤が１８４２年に仏国から始めて輸入された。

米国で始めて製造された糖衣錠は、１８５６年にフィラ
デルフィアの薬剤師ワーナーの製造に係るものであった
。錠剤にトルーバルサムの被覆を施すことは大体１８６
０年頃に行われ、その２４年後にウナは腸溶錠すなわち
エンテリツクコーテング錠を開発した。

薬学分野では種々の薬剤に被覆を施すことが行われてい
る。たとえば、錠剤の被覆は、−層魅力的な製剤にする
ために、または医薬の防湿および味の改善のために行わ
れている。また、温血動物腸内で溶解し医薬を放出させ
るために錠剤に被覆覆を施すことも行われている。１９
７２年にセーユウエスおよびヒグチは、被覆されたオス
モ製剤（ｏｓｕｍｏｔｉｃ　ｄｏｓａａｅ　ｆｏｒｍｓ
　）を開発した。オスモ製剤は、単位時間当たり所定の
送給速度で医薬を体内に送給するために手透性の透過速
度制御可能壁部を有する製剤である。

上記の投与用製剤は健康および病気治療のために有用で
あるが、また、次のごとき不都合な欠点も認められた。

すなわち、医薬に被覆を施すために一般に有機溶媒が使
用されるが、有機溶媒の使用によって不所望の事態が生
じるのである。有機溶媒は一般に生体に有害であり、し
たがって、製剤を服用した患者が害されるのを避けるた
めに、調製侵の製剤から実質的量の有機溶媒を除去しな
ければならない。有機溶媒の使用に伴う別の欠点は、有
機溶媒は可燃性であるので、製剤の０！！製の際に火災
の危険があることである。さらにまた、有機溶媒は環境
汚染のおそれがあり、有機溶媒を使用するときには、環
境汚染防止のために複雑な溶媒回収装置が必要である。

このような溶媒回収装置は高価であり、したがって製剤
の製造費が増大する。

当業者には容易に理解され得るように、粒状物、粉末等
の形の医薬や医薬分散用助剤に被覆を施すときに、有様
溶媒を実質的に含まない被覆を施すならば、このような
被覆形成技術は製剤分野の進歩に大なる貢献をなすもの
と考えられる。さらにまた、当業者には明らかなように
、非有機系の溶媒を用いて被覆を施す工程を含む製法に
よって、制御された速度で有用な医薬を体内に送給し得
る熱力学的機能を有する被覆を施した投与用製剤が製造
できたならば、該製剤は人および動物用の医薬の分野に
おいて大なる実用的価値を有すると考えられる。

発明の目的 前記の説明から明らかなように、本発明の主な目的は、
従来の被覆組成物にみられた欠点を全く有しない投与用
製剤の調製のために有用な新規被覆組成物を提供するこ
とである。

本発明の別の目的は、薬学的に許容され得る成分からな
り、投与用製剤の製造の際に有利に使用でき、かつ無害
である新規被覆組成物を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、有機溶媒を実質的に含有せ
ず、そして、標準的製法によって投与用製剤を作るとき
に有利に使用できる無毒性の新規被覆組成物を提供する
ことである。

本発明のさらに別の目的は、比較的簡単な組成であり、
なんらの困難もなく使用でき、かつ製造費が比較的安価
である水性被覆組成物を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、長期間安定性を有し、生体
内の適用部位の環境中の流体の中に沈積し難い水性重合
体系被覆組成物を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、医薬放出速度制御機能を有
する医薬投与用製剤の製造のために右利に使用できる水
性被覆組成物を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、通常の製造操作によって種
々の寸法および形態に製造でき、医薬の周囲に無毒性の
水性被覆が施されているという特徴を有する医薬投与用
製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、不燃性であり、医薬含有コ
ア部上への被覆のときに環境を汚染しない水性溶媒を用
いて作られる被覆組成物を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、医薬含有コア部に水性被覆
を施すことからなる、医薬の経口投与用製剤の製造方法
を提供することである。

本発明における他の目的、ならびに構成および効果は、
添付図面の幸照下に記載された以下の説明によって一層
よく理解されるであろう。添付図面は正確な縮尺のもの
ではなく、本発明の若干の具体例を判りやすく図示した
略図である。

水明ＩＢ書および添付図面において、同一部材は同一参
照番号で示されている。本明細書中に使用された用語の
説明は、以下の文節中の適当な個所に記載されている。

好ましい具体例の記述 添付図面には本発明に係る被覆組成物を含有する投与用
製剤の若干の具体例が記載されているが、本発明の節回
は決してこれらの具体例のみに限定されるものでないこ
とが理解されるべきである。

本発明の投与用製剤の一例が第１図に示されてい開口を
有するふるいを通る程度の粒子径を有する。

粉末医薬１１は被覆組成物１２で被覆される。被覆組成
物１２はエチルアクリレート−メチルメタクリレート共
重合体の水性エマルジョンおよびエチルセルロースの水
性ラテックスを含有するものである。被覆組成物１２は
任意的にポリビニルアルコール等の親水性重合体を含有
し得る。

別の具体例に係る投与用製剤１０の断面図を第２図に示
す。第２図の投与用製剤１ｏは粒状の医薬１３を含有す
る。この粒状医薬１３は、０．２５０調を超えそして９
．５０ｍまでの寸法の開口を有するふるいを通過する程
度の粒子径を有する。粒状医薬１３は水性被覆組成物１
４で被覆される。被覆組成物１４の好ましい一例につい
て述べると、これは、（ｉ）ガラス転移温度約１０℃の
アクリレート−メタクリレート共重合体の水性エマルジ
ョン、（ｉｉ）前記のアクリレート系重合体の水性エマ
ルジョンに一部混和し得、そして該アクリレート系エマ
ルジョンに機械的安定性を付与し得る水性ラテックス、
および任意的に、（ｉｉｉ）前記の水性アクリレート−
ラテックス組成物の水分透過度を調節し得る親水性重合
体を含有する。壁部を構成する膜状の前記組成物は、低
温硬化過程において水溶性重合体と混和し得る前記のラ
テックス粒子の合着によって形成される。好ましい具体
例では、混合物型のエマルジョン中の１種以上の成分は
硬化温度より低いガラス転移温度を有するものであり、
これによって、乾燥期間中に合着が起こるようにするこ
とができる。

投与用製剤１ｏの別の具体例を第３図に示す。

第３図に記載の製剤は医薬投与用オスモ製剤１０である
。第３図のオスモ製剤１ｏの本体部１５は壁部１６を有
し、壁部１６は内室を包囲し、換言すれば内室を形成す
る（内室は第３図には示されていない）。投与用オスモ
製剤１０はざらに１以上の通路１７を有し、通路１７は
投与用オスモ製剤１０の内部と外部との間の連通路を構
成する。

第４図は投与用オスモ製剤１０の一部切開斜視図である
。第４図の投与用オスモ製剤１０は本体部１５、水性被
覆壁部１６および通路（別名出口通路）１７を有する。

壁部１６は内室１８を包囲し、すなわち内室を形成する
。内室１８は医薬（すなわち投与用医薬）（１９：黒点
で示す）および任意成分であるオスモ剤（２０：綱線で
示す）を含む。壁部１６は、生体内の適用部位の環境中
に存在する流体（別名：外部流体）を透過し得るが、医
薬１９に対しては実質的に不透過性を示す。

第４図中の壁１１６は次の成分を含有し、すなわち（２
）エチルアクリレート−メチルメタクリレート（７０／
３０％）共重合体（分子間約８００，０００ニガラス転
移温度約１０℃）の水性エマルジョン；および（へ）平
均粒子径０．１−０．３ミクロンのエチルセルロースの
水性ラテックスを含有する。

第５図には投与用製剤のさらに別の具体例、すなわち医
薬投与用オスモ製剤１０が示されている。

第５図のオスモ製剤１０の本体部２１は壁部２２を有し
、壁部２２は内室を包囲し、すなわら内室を形成する（
内室は第５図には示されていない）製剤１０はさらに１
以上の通路２３を有する。通路２３は製剤１０の製造時
に形成でき、あるいは任意的に、製剤１０が生体内の適
用部位の流体含有環境中に入ったときに通路２３を形成
することも可能である。通路２３は、医薬を生体内の適
用部位の環境中に送給するための、製剤１０の内部と外
部との間の連通路を構成するものである。

第６図は、第５図の投与用製剤１０の一部切開斜視図で
ある。第６図の投与用製剤１０は本体部２１、水性被覆
を施しそしてアニーリングした壁部２２、および出口通
路２３を右する。壁部２２は内室２４を包囲し、すなわ
ち内室を形成する。

内室２４は、医薬（黒点２５で示す）ならびに任意的に
オスモ剤および任意的に医薬分配用オスモ重合体（細線
２６で示す）を含む第１組成物を含む。内室２４はざら
に、膨張性ヒドロゲルを含有する第２組成物（縦線で示
す）を含む。第１組成物２５および第２組成物２７は層
状に配列され、これらの層は壁部２２と共働して、出口
通路２３を経て医薬２５を効果的に体内に送給する作用
を行う。第６図中の壁部２２は、（２）エチルアクリレ
ート−メチルメタクリレート共重合体の水性エマルジョ
ン、（ｂ）エチルセル０−スの水性ラテックス、および
（ｃ）ポリビニルアル」−ルのごとき親水性重合体の３
成分組成物から構成される。

第１図−第６図には、本発明の被覆を使用できる投与用
製剤１０の種々の具体例が記載されているけれども、こ
の被覆組成物は、種々の寸法および形態を有する種々多
様な投与用製剤に使用できることが理解されるべきであ
る。この被覆組成物は、たとえばバッカル剤、移植剤、
人工膣剤、頚管用製剤、子宮用製剤、外削、ちつ剤、こ
う開用製剤、オスモ製剤、拡散性製剤、エラストマ製剤
等の種々の製剤に使用できる。これらの投与用製剤に本
発明の被覆を施すことによって該製剤は、有用な医薬を
動物たとえば温血は乳動物、人、農場や動物園の動物、
鳥類、は鳥類等に投与するのに非常に適したものになる
。

発明の詳細な記述 本発明に従えば、本発明の被覆組成物で壁部を形成する
かまたは該組成物で壁部を被覆することによって医薬投
与用製剤が得られる。この被覆組成物はアルキルアクリ
レート−アルキルメタクリレート共重合体の水性エマル
ジョンを含有する。

前記の合成重合体の水性エマルジョンは、エマルジョン
重合によって製造される。エマルジョン重合方法では、
水中に乳化剤を添加し、そしてｔｌｆｆｉ体を水中に微
細分散させる。乳化剤は単量体の小滴と水との界面に蓄
積するが、これはまた水性相中でミヒルを形成し、その
中で単層体分子が可溶化される。重合反応の開始前には
、１ｄの該エマルジョンは、溶液の形の単量体の他に、
乳化剤で安定化された約１０１８のミセルを含み、これ
らのミセルは可溶化された単層体および小滴状の１０１
０の単層体を含む。

前記の重合反応は水溶性の開始剤の添加によって開始さ
れる。一般に、最初に反応器中の単量体にラジカル反応
開始剤を溶解する。活性化された単層体またはオリゴマ
は前記のミセル中に移動し、溶解状態の単量体の重合反
応を起こさせる。ミセルからラテックス粒子が生じ、ラ
テックス粒子はその後に膨潤し、水性相から単量体を吸
収する。

すなわち、単量体分子は小滴状態の単層体集合体から水
性相中を通ってラテックス粒子中に移動し、この移動は
、すべての単層体が前記のごとく溶解し巨大分子に変換
されるまで続く。この重合反応では、ラテックス粒子の
寸法が徐々に増大し、この増大は、重合反応が完了する
まで続く。最終反応生成物すなわち分散液は一般に１０
１４個のラテックス粒子を含有し、各ラテックス粒子は
数百−の単分子からなる。この高分子は単滑体構造ユニ
ットを１０　−１０’個含み、したがって分子量は１０
５−１０６である。前記のエマルジョンは、次の構造式 Ｒ ＯＲ’　　　　　　　　　　　ＯＲ’ （ここにＲは水素、または１−７個の炭素原子を含む低
級アルキル阜たとえばメチル基、エチル基であり、Ｒ′
は１−７個の炭素原子を含む低級アルキル基たとえばメ
チル基やエチル基である）を有するポリアクリレート−
メタクリレートを含有する。ポリアクリレート−メタク
リレートエマルジョンの製法は、［ドラッグス、メイド
、イン、ジャーマニー」第１６巻第４号第１２６頁−第
１３６頁（１９７３年）に記載されている。このエマル
ジョンは西独ワイテルシュタットのローム、ファーマ社
および米国マサシュセツツ州マルデンのローム−Ｔ　Ｅ
　ＣＨ社から「ニードラジット」（登録商標）なる商品
名で市販されている。［ニードラジット−Ｅ３０ＤＪな
る名称のエマルジョンは、ポリアクリル酸エステル−メ
タクリル酸エステル系共重合体生成物を含有するもので
あり、［ユードラジツＩ−−Ｌ　３０　Ｄ　Ｊはメタク
リル酸エステルおよびアクリル酸エステル系の共重合体
生成物を含有するものである。

前記の被覆組成物はまたエチルセルロース重合体の水性
分散液を含有する。エチルセルロース含有水性エマルジ
ョンはエマルジョン重合方法によって製造できる。この
重合方法では、１種以上のノニオン系、アニオン系また
はカチオン系乳化剤を含む水性液媒質相中に、液化され
た非水溶性重合体相を、下記の群から選択された化合物
の存在下に分散させるのである。後者の化合物は、８個
以上の炭素原子を含む末端型の脂肪族炭化水素基を有し
、不活性であり、非揮発性であり、非水溶性であり、か
つ液状である炭化水素、ヒドロカルビルアルコール、エ
ーテル、アルコールエステル、アミン、ハライドおよび
カルボン酸エステルおよびその混合物からなる群から選
択されるものである。前記の分散操作によって得られた
エマルジョンに充分な粉砕力（ｃｏａ＋ｎ＋ｉｎｕｔｉ
ｎｇ　ｆｏｒｃｅ　）を加えて、約０．５ミクロンより
小さい平均粒子径を有する重合体粒子を含む水性エマル
ジョンを生成させるのである。

粒子径０．１−０．３ミクロンのエチルセルロースの水
性ラテックスは次の方法で製造できる。

最初に、硫酸ラウリルナトリウムおよびセチルアルコー
ルを蒸留水に溶解ザる。次いで、エチルセルロースをト
ルエン−メチルアルコール−塩化メヂレン混液中に含ん
でなるエチルセルロース溶液を、前記のＩ’ＡＭラウリ
ルナトリウム−セチルアルコール水性相に添加する。次
いで、このエマルジョンを、約６０００ｐｓｉの操作圧
で操作されるサブミクロンデイスペンサを通過させて均
質化する。

均質化エマルジョンをその後に回転フラスコに入れ、フ
ラスコを約５０℃にＪ３いて１００ａｌｌ（ｌの低圧下
にゆっくり回転させて溶媒を揮発させ、これによってす
べての溶媒を除去して重合体玉マルジョンを濃縮する。

この蒸発操作は約３時間続け、固形分含ｆａ１８％の安
定なエチルセルロースラテックスを生成さける。前記の
エチルセルロースエマルジョンの製法の詳細は米国特許
筒４，１７７゜１７７号明細占に記載されている。エチ
ルセルロース含有エマルジョンは、米国ペンシルバニア
州フィラデルフィアのＦＭＣ社から市販されている。

本発明の被覆組成物はまた親水性重合体を含有する。代
表的な親水性重合体の例には加水分解率９９％、分子予
約１００．０００のポリビニルアルコール；分子半約１
００．．０００−３６０．０００のポリビニルピロリド
ン；分子ｆｆ１９．２００５．０００，０００のヒドロ
キシプロピルメチルセルロース；分子量４５０，０００
−４，００ｏ、ｏｏｏのヒドロキシプロピルセルロース
系の酸性カルボキシ重合体；分子ｆｆ１１００，０００
−５．０００，０００のポリエチレンオギサイドおよび
その類似物があげられる。

本発明の被覆組成物は一般に、（２）アルキルアクリレ
ート−メチルメタクリレート共重合体の水性エマルジョ
ン約１０−６０重量％、（ｂ）エチルセルロースの水性
エマルジョン１０−６０重量％、および任意的に（φ親
水性重合体０−６０重量％を含有する（各成分の合計量
は１００％である）。この被覆組成物の一例について述
べれば、被覆組成物（へ）はエチルアクリレート−メチ
ルメタクリレート共重合体の水性エマルジョン４０重量
％（該共重合体は前記単楢体成分を７０／３０の比率で
含有する）、エチルセルロースの水性エマルジョン４０
ｆｆｌΦ％、およびポリビニルピロリドン２０重量％を
含有する。別の例である被覆組成物（ｅ）は、エチルア
クリレート−メチルメタクリレート共重合体のエマルジ
ョン３６重量％、エチルセルロースのエマルジョン２４
重量％、および分子量９２００のヒドロキシプロピルメ
チルセルロース４０重量％を含有する。被覆組成物（ｆ
）は、エチルアクリレート−メチルメタクリレート共重
合体のエマルジョン３６重置％、エチルセルロースの水
性エマルジョン２４重量％、および分子間約５０，００
０のポリエチレンオキサイド４０１ｆｆｉ％を含有する
。被覆組成物（ｃ）はメチルメタクリレートーエチルア
クリレート共重合体の水性エマルジョン３１重量％、エ
チルセルロースの水性エマルジョン２９重量％、および
酸性のカルボキシビニル重合体４０重量％を含有する。

被覆組成物（へ）はエチルアクリレート−メチルメタク
リレート共重合体の水性１マルジョン３６重侵％、エチ
ルセルロースの水性エマルジョン２４重量％、および分
子量４゜ｏｏｏ、ｏｏｏのポリビニルアルコール４０重
量％を含有する。

この被覆組成物は、標準的な方法によって医薬または医
薬含有圧縮コア部に被覆できる。基体である医薬の被覆
方法の一例として気流懸濁法があげられる。気流懸濁法
では、被覆を施すべき医薬または医薬含有圧縮コア部を
、被覆組成物を含む空気流の中に懸濁、回転させ、この
運動を、医薬含有コア部上に被覆が施されるまで続ける
のである。気流懸濁法は公知であって、米国特許第３゜
２０７．８２４号明ｍ書、および「Ｊ、八ｍ、　Ｐｈａ
ｆｆｉ。

Ａｓ５ｏｃ、　Ｊ第４８巻第４５１頁−第４５９頁（１
９５９年）および同誌第４９巻筒８２頁−第８４頁（１
９６０年）に記載されている。医薬含有コア部に壁部形
成用組成物を被覆する操作は、［ワルスター（登録商標
）気流懸濁式コータ」（ｃｏａｔｅｒ）または「エアロ
マチック（登録商標）気流懸濁式コータ」を用いて実施
できる。他の被覆形成技術たとえばパンコーチング技術
もまた、前記被覆の形成のために利用できる。医薬含有
コア部に施される被覆の厚みは１−２５ミル、通常は４
−１２ミルである。

被覆を施した医薬である生成物は一般に約３５−６５℃
において通常２４−７２時間乾燥される（この操作をア
ニーリングまたはキユアリングと称する）。好ましい具
体例では、被覆を施した生成物を強制通風炉で５０℃に
おいて３０時間乾燥して、最終生成物を生成させるので
ある。

本発明の被覆組成物を含む医薬投与用製剤、たとえば第
３図−第６図に記載の投与用製剤の説明の文節で使用さ
札た用語“出口通路″またはパ通路”は、医薬投与用製
剤から医薬を、制御されかつ計重された態様で放出する
のに適した手段および方法を意味する用語である。しか
して出口を構成する手段の例には、製剤の被覆壁部を貫
く１以上の通路、オリフィス等があげられる。用語゛１
以上の通路“は、開口、オリフィス、孔、孔隙、医薬を
透過し得る多孔質部材、中空繊維、毛管、多孔質オーバ
ーレイ、多孔質挿入材およびその類似物を包含して意味
する用語である。この用語はまた、流体の存在する環境
下に侵食されて壁部から除去されるかまたは壁部から該
流体中に溶出する材料をも意味し、この侵食や溶出によ
って、制御された医薬放出を行い得る寸法の１以上の通
路が形成される。生体内の適用部位の環境中で１本また
は２本の通路もしくは多数の通路を形成し得る代表的な
材料の例には、侵食され易くかつ無害な材料として壁部
に使用されるポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ゼ
ラチン繊維、ポリビニルアルコールの粒子、溶出性材料
（たとえば流体中への溶出によって孔隙を形成し得るポ
リサッカライド、塩類、酸化物、多価アルコール等）お
よびその類似物があげられる。かように、制御された医
薬放出を行うために使用される所定の寸法の１以上の通
路は、ソルビトールのごとき通路形成用材料を壁部から
溶出させることによって形成できる。通路の形は丸形、
三角形、四角形、楕円形、不規則形態等の任意の形であ
ってよいが、投与用製剤からの医薬の計漬的放出を助長
する形態であるべきである。投与用製剤は１または２以
上の通路を相互に或距離を隔てて含有し得、あるいは、
投与用製剤の２以上の面にそれぞれ形成できる。

通路および通路形成用器具は米国特許筒３，８４５．７
７０号、第３．９１６．８８９号、第４゜０６３．０６
４号および第４．０８８．８６４号明則書に記載されて
いる。孔隙形成材料の制御された溶出によって、所定の
放出速度に相当する寸法の孔隙からなる通路を形成する
代表的な方法は、米国特許筒４，２００，０９８号およ
び第４，２８５．９８７号明細書に開示されている。

本明細書中に使用された用語“°治療活性を有する医薬
”は有用な医薬自体、または有用な医薬を含有する組成
物を意味する用語である。用語“医薬“は、人、混血動
物、霊長類を包含する種々の動物に局所的または全身的
に作用し得る生理学的または薬学的活性を有する物質を
意味する用語である。用語“生理学的および薬学的”の
解説は、［ステツドマンズ、メディカル、ディクショナ
リ］（米国メリーランド州バルチモアのウィリアムス、
アンド、ウイルキンズ社１９６６年発行）に記載されて
いる。本発明の被覆組成物によって被覆され得る活性医
薬、および該被覆組成物で被覆された医薬投与用製剤中
に配置され得る医薬は、すべての無機および有機医薬を
例外なしに包含し、その例には中枢神経系に作用する医
薬、抑制剤、催眠剤、鎮静剤、精神ふ活剤、トランキラ
イザー鎗けい剤、筋弛緩剤、パーキンソン病治療剤、槙
痛剤、消炎剤、局所麻酔剤、筋収縮剤、抗生物質、抗マ
ラリャ剤、ホルモン剤、避妊剤、交感神経興奮剤、利尿
剤、駆虫剤、ネオプラスチックス、低血糖症治療剤、眼
科用薬剤、電解質、心臓血管用薬剤等があげられる。こ
れらの医薬およびその１日当たりの服用量は当業界で公
知であって、たとえばレミントン編、「ファーマセウチ
カル、サイエンシズ」第１６版（米国ペンシルバニア州
イーストンのマツク出版社１９８０年発行）に記載され
ている。

医薬は、薬学的に許容され得る種々の形で使用され、た
とえば無荷電分子、分子錯体、薬学的に許容され得る塩
類たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウリンｗ
１塩、バルミチン酸塩、りん酸塩、硝酸塩、はう酸塩、
酢Ｉ！！塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、
サリチル酸塩等の形で使用できる。酸性の医薬の場合に
は、金属塩、アミン塩、有機カチオンとの塩たとえば第
４級アンモニウム塩等の形で使用できる。医薬誘導体た
とえばエステル化物、エーテル化物、アミド化物もまた
本発明の範囲内で使用できる。非水溶性の医薬は水溶性
誘導体の形で使用でき、すなわちソリュートとして使用
でき、そしてこれは製剤からの放出されたときに酵素、
生体内のｐｌ＋による加水分解、または他の代謝プロセ
スによって、元の生物学的活性形態のちのに変換できる
。

第６図のオスモ製剤の製造のために使用されるオスモ重
合体２７は、流体透過性壁部を横切って浸透圧勾配を形
成し、流体を投与用製剤１０中に吸収し、膨張して通路
２３を通じて医薬２５を製剤１０の外部に押し出す作用
を行い得るホモ重合体を含有するものである。オスモ重
合体は親水性重合体であって、その例には非架橋ゲヒド
ロゲル、および軽く架橋されたヒドロゲル（架橋は共有
結合またはイオン結合によって形成できる）。親水性ヒ
ドロゲルは一般にその体積を２−５０倍増大し得る。親
水性ヒドロゲルの例には分子ｆｆ１４５０゜０００−４
．０００．０００の酸性カルボキシ重合体、分子量３０
，０００−５．０００，０００のポリ（ヒドロキシアル
キルメタクリレート）重合体、分子量１０，０００−３
６０．０００のポリ（ビニルピロリドン）、分子ｆｆ１
８０．０００−２００．０００のポリアクリル酸、分子
量１００゜０００−５，０００，０００のポリエチレン
オキサイド重合体等があげられる。ヒドロゲルを形成す
る重合体は公知であって、米国特許筒３，８６５．１０
８号（ｂートツブ）、第４．００２．１７３号（マンニ
ング）、第４，２０７．８９３号（マイケル）および第
４．３２７，７２５号（コーテース等）明細書、および
スコツトおよびロワ１ハンドブツク、オブ、コモン、ボ
リマーズ」（米国オハイオ州クリーブランドのケミカル
、ラバー社発行）に記載されている。

第４図中のオスモ剤２０および第６図中のオスモ剤２６
は、壁部を横切って流体に対して浸透圧勾配を形成し得
るオスモ活性化合物である。代表的なオスモ剤の例には
硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム
、塩化リチＩクム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫
酸リブ−ラム、塩化カリウム、マニトール、尿素、ソル
ビトール、イノシ１〜−ル、ラフィノース、サクロース
、グリコースおよびその類似物があげられる。オスモ剤
は公知であって、米国特許第１３２７．’７２５号明細
書に記載されている。

実施例 本発明の例示のために実施例を示す。しかしながら本発
明の範囲は決して実施例の範囲内のみに限定されるもの
でないことが理解されるべきである。なぜならば、これ
らの実施例およびのそれと均等な種々の態様は、本明細
書中の記載、特許請求の範囲の記載および添付図面の参
照下に当業者には明らかなものであるからである。

例　　１ オスモ製剤として適した形状を有する医薬投与用製剤を
次の方法によって製造した。最初に塩化カリウム９８．
７重量％、二酸化ケイ素１．２重量％およびステアリン
１０．１重洛％を混合器で混合して均質な混合物を調製
した。次いで混合物を圧縮して塩化カリ・クム医薬含有
コア部を作成した。

前記の医薬含有コア部を水性エマルジョンで被覆した。

該コア部の重量は５００　ｍｇであり、これをエアロマ
チックコータに入れた。使用された被覆組成物はエチル
アクリレート−メチルメタクリレート共重合体の水性エ
マルジョン３６重量％、エチルセルロースの水性エマル
ジョン２４重陽％およびポリビニルアルコール４０重量
％からなるものであった。

前記の水性エマルジョン系被覆剤をエアロマチック気流
懸濁式］−夕に４３いて前記コア部に被覆した。この処
理のときの空気の温度は４２℃であり、ア１〜マイジン
グエア圧力は２．４気圧、被覆液のポンプ送給速度は１
５ｄ／分であり、共千合体固体含吊は約１０重量％であ
った。

被覆を施した生成物をその後に強制油風炉で５０℃にお
いて３０時間乾燥した。得られた製剤を室温に冷ｆＪ］
　Ｌ、そして、塩化カリウム含有コア部の周囲に被覆さ
れた乾燥壁部を員く寸法０．０３７ｍの出［」通路をレ
ーザードリルによって形成した。

例　　２ エマルジョン型被覆剤を次の方法によって調製した。ず
なわら、（のメチルアクリレート−エチルメタクリレー
ト共重合体４０重量％、顔料、ラクトースおよび水を、
０工チルセルロース４０重最％、硫酸ラウリルナトリウ
ムおよび水と混合し、そしてこれらの成分全部をポリビ
ニルアルコール２０重量％と激しい撹は／υ下に４０分
間混合して混合エマルジョンを生成させた。このエマル
ジョンを医薬含有コア部に被覆して外壁部を形成させる
ことによって、投与用オスモ製剤を製造した。

このオスモ製剤は経口投与用製剤であって、コア部は次
の方法によって製造した。最初に第１組成物を調製した
。この目的のために、分子量２０ｏ、ｏｏｏのポリエチ
レンオキサイド７４．４０重量％を４０メツシユのふる
いを通過させた。次いでニフェジピン２０．１０重量％
および平均分子ｉｉｉ、２ｏｏのヒドロキシプロピルメ
チルセルロース５．ＯＯｆ量％を前記のポリエチレンオ
キサイドに添加し、この３成分を通常の混合器で約１０
分間混合した。前記の３成分の混合を行いながら、変性
された無水エタノール３００ａｅを除徐に混合器に添加
し、混合をさらに５分間続けた。

得られた湿潤粒状物を２０メツシユのふるいを通過させ
た、室温で１６時間乾燥し、再び２０メツシユのふるい
を通過させた。その後に該粒状物にステアリン酸マグネ
シウム１．５重量％を添加し、これらの全成分をローラ
ミルで１−３分間混合した。

次いで第２組成物を次の方法によって［１した。

分子１１５，０００，０００のポリエチレンオキサイド
６４．３０重量％と塩化ナトリウム２９．２０重量％と
を混合し、この混合物を４０メツシユのふるいを通過さ
せた。該混合物を、数平均分子１９，２００のヒドロキ
シプロピルメチルセルロース５．００重量％および酸化
第二鉄１．００重量％と混合器で１０分間混合した。こ
の混合物に、変性された無水エタノール３００ｄを徐々
に添加し、全成分をさらに５分間混合した。

このようにして新たに調製した湿潤粒状物を２０メツシ
ユのふるいを通過させ、室温で１６時間乾燥し、再び２
０メツシユのふるいを通過させた。

ふるいを通過した粒状物をローラミルでステアリン酸マ
グネシウム０．５０重量％と１０分間混合した。

医薬含有コア部の成形は次の方法によって行った。製錠
用プレスに前記の第１組成物３２８■を入れ、つきかた
め操作を行い、次いで第２組成物１６１′１ＩｙＪをプ
レスに入れ、この２種の組成物に圧縮操作を行って、２
層型の医薬含有コア部を形成させた。このように圧縮操
作を行うことによって得られた２層型の医薬含有コア部
に、例１に記載の方法によって前記被覆組成物を被覆し
、生じた被覆層を熱の作用下に硬化させた。最後に、被
覆壁部を貴く寸法２０ミルの通路すなわちオリフィスを
形成させることによって、最終製品である投与用製剤が
得られる。

例　　３ エマルジョン被覆剤を次の方法によって製造した。エチ
ルアクリレート−メチルメタクリレート共重合体、チタ
ン、ラクトースおよび水からなる水性エマルジョン６０
重子％（これはまた、「ニードラジット（登録商標）−
Ｅ３０ＤＪなる名称でも知られている）と、エチルセル
ロース、セバシン酸ジブチル、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースおよび水からなる水性エマルジョン４０１
晒％（これはまた［アクリレート（登録商標）被覆剤」
なる名称でも知られている）とを混合して、均質な混合
エマルジョンを調製した。

次に、重ｆｆ１３２３．２３１１？ＩＦの医薬含有コア
部を製造した。該コア部はサルブタモールへミサルフ工
−ト５．９６ｍｆｆ１％、塩化ナトリウム８９．０１ｉ
Ｈｉｉ％、ポリビニルピロリドン２０重量％、架橋され
たカルボキシメチルセルロースナトリウム２重量％およ
びステアリン酸マグネシウム１．０重量％からなるもの
であった。この医薬含有コア部を前記のエマルジョンで
被覆し、アニーリングを行い、新たに調製された投与用
製剤の壁部を貫り４法２０ミルの通路をドリル操作によ
って形成した。これによって、投与用オスモ製剤が得ら
れた。

本発明を利用することによって、医薬を患者の胃腸器官
に送給し、医薬の血中濃度を所望値に保つことができる
。この効果を得るための医薬投与法について述べれば、
に）次のごとく構成された投与用オスモ製剤、すなわち
（１）流体を透過し得るが医薬を実質的に透過しない無
毒性エマルジョンから形成された壁部を有し、この壁部
は内室を形成し、（２）内室は、投与し得る胃腸薬を含
有し、（３）エマルジョンから形成された前記の壁部に
１以上の通路を形成し、この通路は、投与用製剤の外部
と該製剤の内部との間の連通路であるという条件をみた
すオスモ製剤を、患者に投与して胃腸器官に送給し、（
へ）壁部の透過性によって生体内の流体が所定の速度で
壁部を通じて内室内に吸収され、壁部を横切る浸透圧勾
配が形成され、これによって内室中に送給可能組成物が
形成され、該組成物は流体力学的および浸透圧的ポンプ
運動による押出作用によって通路を通じて製剤から押出
され、０これによって、有効治療量の医薬が胃腸器官に
送給されて血液循環系に入り、４−２４時間の長時間に
わたって医薬の血中濃度を所望値に保つことができるの
である。

前記のごとく本発明は、医薬を制御された速度で長時間
にわたって体内に送給するために、エマルジョン系の被
覆剤を用いて形成された壁部を有する投与用製剤に関す
るものである。本明ｍ占中には本発明の新規な特徴が本
発明の若干の好まし４゜ い具体例について詳細に記載されているけれども、当業
者には明らかなように、本発明ｑその要旨を逸脱するこ
となく種々多様な！で実施し得るものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明に従って被覆組成物で被覆された粉末
医薬の断面図である。 第２図は、本発明に従って水性担体含有組成物で被覆さ
れた有用な医薬からなる粒状物の断面図である。 第３図は、投与量の医薬を温血動物の胃腸管に、経口投
与によって送給し得る形態および構造を有する投与用オ
スモ製剤の斜視図である。 第４図は、第３図のオスモ製剤の一部切開斜視図である
。第４図には、本発明に従った壁部形成用被覆組成物を
用いて作られたオスＥ’ＦＪ剤の壁部およびその内部の
構造が示されている。 第５図は、本発明の別の具体例に係る壁部形成被覆組成
物を含むオスモ製剤の斜視図である。 第６図は、第５図のオスモ製剤の内部構造を示す一部切
開斜視図である。 １０・・・投与用製剤：　１１・・・粉末医薬；１２・
・・被覆組成物；　１３・・・粒状の医薬；１４・−・
被覆組成物；　１５・・・本体部；１６・・・壁部；　
１７・・・通路；　１８・・・内室；１９・・・送給可
能医薬；　２ｏ・・・オスモ剤：２１・・・本体部；　
２２・・・壁部；　２３・・・通路；２４・・・内室：
　２５・・・医薬含有第１組成物；２６・・・オスモ重
合体；　２７・・・第２組成物。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）低級アルキルアクリレート−低級アルキルメタク
   リレート共重合体（ここに低級アルキル基は１−７個の
   炭素原子を有するものである）およびエチルセルロース
   を含有するエマルジョンを含むことを特徴とする医薬用
   の被覆組成物。
2. （２）親水性重合体を含む被覆組成物である請求項１に
   記載の被覆組成物。
3. （３）（ａ）医薬、および （ｂ）該医薬を包被するエマルジョン被覆 を含有し、該エマルジョン被覆が、低級アルキルアクリ
   レート−低級アルキルメタクリレート共重合体およびエ
   チルセルロースを含有するエマルジョン被覆であること
   を特徴とする治療用組成物。
4. （４）前記エマルジョン被覆が親水性重合体を含有する
   ものである請求項３に記載の治療用組成物。
5. （５）（ａ）低級アルキルアクリレート−低級メタクリ
   レート共重合体（ここに低級アルキル１−７個の炭素原
   子を含むものである）およびエチルセルロースを含有す
   る硬化エマルジョンを含む壁部、 （ｂ）該壁部に包囲された内室、 （ｃ）内室内の有効治療量の医薬、および （ｄ）医薬を所定の時間にわたつて生体内に送給するた
   めの、製剤の内部と外部との間の連通路を構成する壁部
   中の１以上の通路 を有することを特徴とするオスモ製剤。
6. （６）前記のエマルジョンがヒドロゲルを含有するもの
   である請求項５に記載のオスモ製剤。