JPH026432A - ジエチレングリコールモノエステル、その製造方法および医薬としてのその使用 - Google Patents
ジエチレングリコールモノエステル、その製造方法および医薬としてのその使用Info
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- JPH026432A JPH026432A JP1076844A JP7684489A JPH026432A JP H026432 A JPH026432 A JP H026432A JP 1076844 A JP1076844 A JP 1076844A JP 7684489 A JP7684489 A JP 7684489A JP H026432 A JPH026432 A JP H026432A
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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- A61K31/415—1,2-Diazoles
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
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- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
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- C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、以下の群から選ばれた、抗リューマチ作用
を有する酸のジエチレングリコールモノエステルに関す
る。
を有する酸のジエチレングリコールモノエステルに関す
る。
（ａ）３−（４−クロロフェニル）−１−フェニル−Ｉ
Ｈ−ピラゾール−４−酢酸（ロナゾラック） （ｂ）２− ［（２，６−ジクロロフェニル）アミノコ
−フェニル酢酸（ジクロフェナック）（Ｃ）２− （２
−フルオル−４−ビフェニリル）−プロピオン酸（フル
ルビプロフェン）（ｄ）２− （４−インブチルフェニ
ル）−プロピオン酸くイブプロフェン） （ｅ）２− （３−ベンゾイルフェニル）−プロピオン
酸（ケトプロフェン）、およびそれらの光学的活性な左
旋性ならびに右旋性異性体［Ｃ）ないしｅ）の場合］。
Ｈ−ピラゾール−４−酢酸（ロナゾラック） （ｂ）２− ［（２，６−ジクロロフェニル）アミノコ
−フェニル酢酸（ジクロフェナック）（Ｃ）２− （２
−フルオル−４−ビフェニリル）−プロピオン酸（フル
ルビプロフェン）（ｄ）２− （４−インブチルフェニ
ル）−プロピオン酸くイブプロフェン） （ｅ）２− （３−ベンゾイルフェニル）−プロピオン
酸（ケトプロフェン）、およびそれらの光学的活性な左
旋性ならびに右旋性異性体［Ｃ）ないしｅ）の場合］。
フルフェナミン酸のカリウム塩と２−（２−クロロエト
キシ）エタノールとの反応による、フルフェナミン酸ジ
エチレングリコールモノエステルの製造法は周知である
（ＤＢ−ＰＳ １９３９１１２）。高温（１００℃ない
し１８０℃）下で酸性触媒を用いて反応水を除去し、フ
ルフェナミン酸を２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタ
ノール（ジエチレングリコール）と直接反応せしめるこ
とができ（ＤＢ−ＰＳ２８３４１６７）、または塩基性
条件下でジエチレングリコールを用いた低級エステルの
エステル交換によって製造し得る（ＤＢ−ＰＳ ２８３
４１６８）こともよく知られている。これらの方法は、
両方とも酸（ａ）ないしくｅ）のジエチレングリコール
モノエステルの製造に適しているが、ジクロロフェナッ
クの反応では、その特徴的な閉環を生じやすいので、最
高温度を１４０℃に落とす必要がある。酸（ａ）ないし
くｅ）で６０〜７５％の収率が得られる、特に優れた純
エステルの製造法は、カルボニルジミダゾールを用いた
室温での直接転化である。しかし、この方法はコスト面
であまり実用的ではない。
キシ）エタノールとの反応による、フルフェナミン酸ジ
エチレングリコールモノエステルの製造法は周知である
（ＤＢ−ＰＳ １９３９１１２）。高温（１００℃ない
し１８０℃）下で酸性触媒を用いて反応水を除去し、フ
ルフェナミン酸を２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタ
ノール（ジエチレングリコール）と直接反応せしめるこ
とができ（ＤＢ−ＰＳ２８３４１６７）、または塩基性
条件下でジエチレングリコールを用いた低級エステルの
エステル交換によって製造し得る（ＤＢ−ＰＳ ２８３
４１６８）こともよく知られている。これらの方法は、
両方とも酸（ａ）ないしくｅ）のジエチレングリコール
モノエステルの製造に適しているが、ジクロロフェナッ
クの反応では、その特徴的な閉環を生じやすいので、最
高温度を１４０℃に落とす必要がある。酸（ａ）ないし
くｅ）で６０〜７５％の収率が得られる、特に優れた純
エステルの製造法は、カルボニルジミダゾールを用いた
室温での直接転化である。しかし、この方法はコスト面
であまり実用的ではない。
驚くべきことに、酸１モル当たりジエチレングリコール
８ないし１５モル、特には１０．５ないし１２モルを添
加する場合、中程度の温度で反応水を除去せずに酸性触
媒を用いて、酸（ａ）ないしくｅ）をエステル化するこ
ともできる。酸１に対して触媒０．１ないし１．０のモ
ル比でめ、ルイス酸、塩化亜鉛、硫酸、リン酸、ポリリ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホンＭ、
”ｊｆ、り＋ｉミリン／パラトルエンスルホン酸混合物
が好ましい。
８ないし１５モル、特には１０．５ないし１２モルを添
加する場合、中程度の温度で反応水を除去せずに酸性触
媒を用いて、酸（ａ）ないしくｅ）をエステル化するこ
ともできる。酸１に対して触媒０．１ないし１．０のモ
ル比でめ、ルイス酸、塩化亜鉛、硫酸、リン酸、ポリリ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホンＭ、
”ｊｆ、り＋ｉミリン／パラトルエンスルホン酸混合物
が好ましい。
反応温度は、１ないし５時間の反応で６０ないし１２０
℃、特には８０ないし１００℃である。
℃、特には８０ないし１００℃である。
とりわけ驚くべきことは、混合物中における反応水の残
存下でこのようなエステルが高収率で得られ、一方で、
ＤＢ−ＰＳ ２８３４１６７に示された方法に従って反
応平衡をエステル側にずらすには、反応水の除去、すな
わち共沸還流が必要である。
存下でこのようなエステルが高収率で得られ、一方で、
ＤＢ−ＰＳ ２８３４１６７に示された方法に従って反
応平衡をエステル側にずらすには、反応水の除去、すな
わち共沸還流が必要である。
反応終了後、過剰量のジエチレングリコールは、場合に
よって固体のアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化
物または炭酸塩の添加によって中和してから蒸留によっ
て、または好ましくは水の添加によって除去される。そ
の際、粗エステルはそのまま沈殿析出するか、適当な溶
媒を用いた抽出によって得られる。得られた粗エステル
は、二段階真空簡易蒸留装置を用いて蒸留するか、通常
の吸着剤（特にはシリカゲル）を充填した製造用中圧液
体クロマトグラフィーによって精製する。その時の圧力
は１０〜２０バールが好ましい。
よって固体のアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化
物または炭酸塩の添加によって中和してから蒸留によっ
て、または好ましくは水の添加によって除去される。そ
の際、粗エステルはそのまま沈殿析出するか、適当な溶
媒を用いた抽出によって得られる。得られた粗エステル
は、二段階真空簡易蒸留装置を用いて蒸留するか、通常
の吸着剤（特にはシリカゲル）を充填した製造用中圧液
体クロマトグラフィーによって精製する。その時の圧力
は１０〜２０バールが好ましい。
この発明のジエチレングリコールモノエステルは、抗炎
効果を有し、医薬として適用される。その濃度と１日用
量は、既知の組み体物質のそれに相当する。
効果を有し、医薬として適用される。その濃度と１日用
量は、既知の組み体物質のそれに相当する。
この新たなエステルの抗炎効果は、ラットの前足の浮腫
試験を用いて各種標準物質と比較することによって測定
した。経口投与の場合、カラギーナン（１％懸濁液、０
．１ｍｊ！’）を足裏に注射する１時間前に、この物質
をラット（各群ｎ＝５）に与えた。物質の効果は、カラ
ギーナンの注射後３時間で測定した。皮膚塗布では、こ
の物質を、安全な有機溶媒の一定量に溶かしてラット（
各群ｎ＝１０）に与えた。この溶液は、カオリンく１０
％懸濁液、０．１ｄ）の足裏注射の０，５時間前および
２．５時間後に、同様の部位に塗布した。値は注射後４
時間で測定した。抗炎効果は、それぞれ賦形剤を投与し
た未処置の対照群の各位に対応して、結果を第１表に総
括する。
試験を用いて各種標準物質と比較することによって測定
した。経口投与の場合、カラギーナン（１％懸濁液、０
．１ｍｊ！’）を足裏に注射する１時間前に、この物質
をラット（各群ｎ＝５）に与えた。物質の効果は、カラ
ギーナンの注射後３時間で測定した。皮膚塗布では、こ
の物質を、安全な有機溶媒の一定量に溶かしてラット（
各群ｎ＝１０）に与えた。この溶液は、カオリンく１０
％懸濁液、０．１ｄ）の足裏注射の０，５時間前および
２．５時間後に、同様の部位に塗布した。値は注射後４
時間で測定した。抗炎効果は、それぞれ賦形剤を投与し
た未処置の対照群の各位に対応して、結果を第１表に総
括する。
第
表
これらの結果によれば、各酸の新規エステルは標準物質
より有効性が高かった。標準物質と比較して、経口投与
後では、エステルの１回投与量を実質的に低下させても
同様の抗炎効果が得られるか、あるいはより強い効果が
生じる（ロナゾラック）。皮膚塗布の場合では、測定時
間内においてエステルの方が等モルの１日用量において
明らかに優れていた。
より有効性が高かった。標準物質と比較して、経口投与
後では、エステルの１回投与量を実質的に低下させても
同様の抗炎効果が得られるか、あるいはより強い効果が
生じる（ロナゾラック）。皮膚塗布の場合では、測定時
間内においてエステルの方が等モルの１日用量において
明らかに優れていた。
この発明のエステルは、濃度１ないし２０重量％で皮膚
塗布用の医薬として適用される。皮膚塗布用製剤には、
一般的な軟膏基剤および助剤を用いて、水中油型（０／
Ｗ）または油中水型（Ｗ／）の軟膏またはクリームが適
している。上記の基剤および助剤として、脂質成分、乳
化剤ならびに安定剤、その他のゲル（チロースを使用し
た場合）、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル
酸もしくはアクリル酸−アクリルアミド共重合体の塩（
水性もしくはアルコール／水性調剤の賦形剤）、および
アルコール、アルコール／水混合物もしくは高級アルコ
ールならびに高級アルコールエステルなどの皮膚塗布溶
媒用溶液が挙げられる。
塗布用の医薬として適用される。皮膚塗布用製剤には、
一般的な軟膏基剤および助剤を用いて、水中油型（０／
Ｗ）または油中水型（Ｗ／）の軟膏またはクリームが適
している。上記の基剤および助剤として、脂質成分、乳
化剤ならびに安定剤、その他のゲル（チロースを使用し
た場合）、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル
酸もしくはアクリル酸−アクリルアミド共重合体の塩（
水性もしくはアルコール／水性調剤の賦形剤）、および
アルコール、アルコール／水混合物もしくは高級アルコ
ールならびに高級アルコールエステルなどの皮膚塗布溶
媒用溶液が挙げられる。
さらに、皮膚塗布には、濃度が１０ないし４０重量％の
ジメチルスルホオキシド、または５ないし１０重量％の
尿素などの浸透圧調節剤を添加した製剤も適している。
ジメチルスルホオキシド、または５ないし１０重量％の
尿素などの浸透圧調節剤を添加した製剤も適している。
こうして製造した医薬、特に皮膚塗布剤は、リューマチ
の各種病態に適用され、なかでもロナゾラックおよびジ
クロフェナックのジエチレングリコールモノエステルが
特に好ましい。
の各種病態に適用され、なかでもロナゾラックおよびジ
クロフェナックのジエチレングリコールモノエステルが
特に好ましい。
ｌｉ例１． ２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−
［２−（２，６−ジクロルアニリノ）−フェニルアセテ
ート］ ジクロフェナック２９１ｇ（１モル）をジエチレングリ
コール１１１０ｇ （１０，５モル）に懸濁し、パラト
ルエンスルホン酸−水和物１７．５ｇ （０，９モル）
およびオルトリン酸１３．４ ｇ （０，１１５モル）
を添加後、撹拌しながら１時間８０℃で加熱した。冷却
後、水１１に炭酸ナトリウム３５ｇを含む溶液で中和し
た。沈澱した粗エステルを２５０−のクロロホルムで２
回抽出した。クロロホルム相を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥して蒸発濃縮した。残渣は、中圧液体クロ
マトグラフィーによって、シリカゲル６０上で溶媒とし
ての酢酸エステル／石油エーテル（２： ３ ｖ／ｖ）
混合物を用いて精製した。溶媒の蒸発濃縮後、淡黄色の
油２８０ｇ（７２％）を得た。
［２−（２，６−ジクロルアニリノ）−フェニルアセテ
ート］ ジクロフェナック２９１ｇ（１モル）をジエチレングリ
コール１１１０ｇ （１０，５モル）に懸濁し、パラト
ルエンスルホン酸−水和物１７．５ｇ （０，９モル）
およびオルトリン酸１３．４ ｇ （０，１１５モル）
を添加後、撹拌しながら１時間８０℃で加熱した。冷却
後、水１１に炭酸ナトリウム３５ｇを含む溶液で中和し
た。沈澱した粗エステルを２５０−のクロロホルムで２
回抽出した。クロロホルム相を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥して蒸発濃縮した。残渣は、中圧液体クロ
マトグラフィーによって、シリカゲル６０上で溶媒とし
ての酢酸エステル／石油エーテル（２： ３ ｖ／ｖ）
混合物を用いて精製した。溶媒の蒸発濃縮後、淡黄色の
油２８０ｇ（７２％）を得た。
”１例２． ２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチル
−［３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−アセテート］ ロナゾラック３１３ｇ（１モル）を、ジエチレングリコ
ール１１１０ｇ （１０，５モル）中温硫酸３０ｇ（０
，２９モル）の溶液に添加して、２時間８０℃で加熱し
た。冷却後、これに撹拌しながら５％炭酸ナトリウム溶
液４．５ｆ！を添加し、２５０ｍ１のクロロホルムで２
回抽出した。洗浄および乾燥を行ったクロロホルム溶液
を蒸発濃縮した。得られた粗エステルを簡易蒸留装置を
用いて２１０℃１０．８Ｐａで蒸留した。その際、純エ
ステル２６４ｇ（６５％）が得られた。
−［３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−アセテート］ ロナゾラック３１３ｇ（１モル）を、ジエチレングリコ
ール１１１０ｇ （１０，５モル）中温硫酸３０ｇ（０
，２９モル）の溶液に添加して、２時間８０℃で加熱し
た。冷却後、これに撹拌しながら５％炭酸ナトリウム溶
液４．５ｆ！を添加し、２５０ｍ１のクロロホルムで２
回抽出した。洗浄および乾燥を行ったクロロホルム溶液
を蒸発濃縮した。得られた粗エステルを簡易蒸留装置を
用いて２１０℃１０．８Ｐａで蒸留した。その際、純エ
ステル２６４ｇ（６５％）が得られた。
酸１モルおよびジエチレングリコール１０．５モルをそ
れぞれ添加しながら、第２表による反応を行った。
れぞれ添加しながら、第２表による反応を行った。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、ロナゾラック、ジクロフェナック、フルルビプロフ
ェン、イブプロフェン及びケトプロフェン、並びにそれ
らの光学活性異性体から成る群より選ばれた、抗リュー
マチ効果を有する酸のジエチレングリコールモノエステ
ル。 ２、ロナゾラック、ジクロフェナック、フルルビプロフ
ェン、イブプロフェン及びケトプロフェン、並びにそれ
らの光学活性異性体から成る群より選ばれた抗リューマ
チ効果を有する酸を、ａ）ジエチレングリコールを用い
、高温条件下、場合によって不活性有機溶媒中にて酸性
触媒の存在下で水を除去しながらエーテル化し、または ｂ）炭素数１〜５の低級アルコールを用いてエステル化
しそして塩基性触媒の存在下でエステル中間産物をジエ
チレングリコールと反応せしめることを特徴とする請求
項１記載のジエチレングリコールモノエステルの製造法
。 ３、前記ａ）において、ロナゾラック、ジクロフェナッ
ク、フルルビプロフェン、イブプロフェン及びケトプロ
フェン、並びにそれらの光学活性異性体から成る群より
選ばれた抗リューマチ効果を有する酸を、８０ないし１
２０℃の温度で反応水の共沸除去を行わずにジエチレン
グリコールでエステル化し、その際、酸１モル当たりジ
エチレングリコール８〜１５モルの過剰量を添加して、
アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸
塩で中和後に過剰量のジエチレングリコールを留去もし
くは水で抽出し、得られた粗エステルを蒸留および／ま
たは中圧液体クロマトグラフィーによって精製すること
を特徴とする、請求項２に記載の方法。 ４、請求項１記載のジエチレングリコールモノエステル
および通常のガレン助剤を含む医薬。 ５、皮膚へ塗布するための、請求項４記載の医薬。 ６、請求項１記載のジエチレングリコールモノエステル
を１〜２０重量％含む軟膏、ゲル、クリーム、または溶
液の形態をとる、請求項４または５記載の医薬。 ７、さらにジメチルスルホオキシド１０〜４０重量％、
および場合によっては尿素５〜１０％を含む、請求項５
記載の医薬。 ８、有効物質としてロナゾラックまたはジクロフェナッ
クのジエチレングリコールモノエステルを含む、請求項
４ないし７のいずれか１項に記載の医薬。 ９、各種病態のリューマチ発作を予防する医薬製造のた
めの、請求項１記載のジエチレングリコールモノエステ
ルの使用方法。 １０、各種病態のリューマチ発作を予防する皮膚塗布薬
製造のための、ロナゾラックおよびジクロフェナックの
ジエチレングリコールモノエステルの使用方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3811118A DE3811118C1 (ja) | 1988-03-31 | 1988-03-31 | |
| DE3811118.7 | 1988-03-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH026432A true JPH026432A (ja) | 1990-01-10 |
Family
ID=6351239
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1076844A Pending JPH026432A (ja) | 1988-03-31 | 1989-03-30 | ジエチレングリコールモノエステル、その製造方法および医薬としてのその使用 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4960793A (ja) |
| EP (1) | EP0336147A3 (ja) |
| JP (1) | JPH026432A (ja) |
| KR (1) | KR890014105A (ja) |
| DE (1) | DE3811118C1 (ja) |
| FI (1) | FI891409A7 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003265035A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-08 | Nicox S.A. | Manufacturing process for no-donating compounds such as no-donating diclofenac |
| US7632866B2 (en) | 2002-10-21 | 2009-12-15 | Ramot At Tel Aviv University | Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators |
| WO2009037705A2 (en) * | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Esters of n-phenylanthranilic acid for use in the treatment of cancer and inflammation |
| CN101868443A (zh) | 2007-09-20 | 2010-10-20 | 特拉维夫大学拉莫特有限公司 | N-苯基邻氨基苯甲酸衍生物及其用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB728642A (en) * | 1950-02-15 | 1955-04-20 | Ciba Ltd | Polyglycol esters of homocyclic organic carboxylic acids and a process of making thesame |
| JPS5826744B2 (ja) * | 1975-12-24 | 1983-06-04 | ヒサミツセイヤク カブシキガイシヤ | シンキナプロピオンサン エステルユウドウタイノセイゾウホウ |
| DE2834168C2 (de) * | 1978-08-04 | 1984-02-09 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl-N-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)anthranilat |
| DE2834167C2 (de) * | 1978-08-04 | 1984-01-26 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl-N-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)anthranilat |
| CA1201127A (en) * | 1982-09-10 | 1986-02-25 | Katsuhiro Uchida | Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same |
| ES8605220A1 (es) * | 1985-10-25 | 1986-03-16 | Espanola Prod Quimicos | Procedimiento de preparacion de esteres del dietilenglicol |
-
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