JPH0272178A - 化学中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は化学中間体に関し、そして特に有用な薬理学的
性質を有する新規置換ベンズアミドの製造に使用する有
用な中間体に関するものである。 Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メトキシ−４
−アミノ−５−クロロベンズアミド、１−エチル−２（
２−メトキシ−５−スルファモイルベンズアミドメチル
）ビロリジ／およびＮ−Ｃ４’−（１’−ベンジル）−
ピペリジルコ−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロ
ベンズアミ、ドｌ↓胃腸機能を調整する作用のよりな有
用な薬理学的活性を有する周知の化合物である。 これらの化合物と異なる構造をもつあるタイプの置換ベ
ンズアミドが有用な薬理学活性を有することがわかった
。たとえばこのタイプの化合物は胃腸機能不全の治療に
使用することができる。さらに詳細にいえば、これらの
大部分の化合物嘔吐の治療に使用することができ、これ
らの化合物のあるものは他の機能不全、たとえば空腹感
のおくれ、消化不良、放屁、食道反射および消化性潰瘍
の治療に使用することができる。さらに多数の化合物は
中枢神経系に対する有用な作用、たとえば精神安定作用
を有する。本発明でまたある種の化合物は肥満症の治療
に、また別のある種の化合物は不整脈治療作用を有する
ことがわかった。 この置換ベンズアミドは式（Ｉ） で示される化合物〔式中Ｒ１はＣ！〜Ｃ，アルコキシ基
であ’ｔ、ＲｔおよびＲ８は同一ま光はことなシ、水素
、ハロゲン、ＣＦ、、Ｃ，〜Ｃ，アシル、Ｃ！〜Ｃ丁ア
シルアシルアミノ換または１〜２基のＣ３〜Ｃ６アルキ
ル基で置換でれたアミノ、アミノカルボニルまたはアミ
ノスルホｙ％Ｃ８〜Ｃ・アルキルスルホンま＋ｈニトロ
であり、Ｒ１は水素ま六はＣ１〜Ｃ６アルキルであ夛、
Ｒ６はＣ，−Ｃ，アルキルまｆｃ　’ｒｊ：　−（（、
Ｈｔ）　！Ｉ　Ｒ？　　（式中８はＯないし２であシ、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ，シクロアルキル基である）または−（
ｃｕ、）ｔＲｓ　　（式中ｔは１または２であ）、Ｒ８
はＣ１〜Ｃ，アルケニルまたは非置換またはＣ８〜Ｃ６
アルキル、Ｃ２〜Ｃ，アルコキシ、トリフルオロメチル
およびハロゲンから選ばれる１〜２基の置換基で置換さ
れたフェニル基である）であり、ｎ５ｐおヨヒｑはそれ
ぞれ独立して０〜２である〕およびそれらの水和物およ
び医用に供し得る塩で表わされる。 式（１）の置換ベンズアミドおよびそれらの水和物及び
医用に供し得る塩は、 式（ＸＩ［） で示される酸まｆｃはその反応性誘導体（式中各可変基
は式（１）で定義されている意味をもつ）と式（ＸＩＩ
［） （ＸＩ［［） で示される化合物（式中Ｒ８゜は水素または式（１）で
定義されているＲ６であり、残シの可変基は式（Ｉ）で
定義されている意味をもつ）とを反応させ、引続いて必
要に応じて生成化合物中のＲ，１ｆｃはＲ８をそれぞれ
別のＲ２またはＲ８に変換し、Ｒ８゜が水素であるとき
、これをＲｓＫ変換し、また必要に応じて式（Ｉ）の生
成化合物の医用に供し得る塩を形成することにより製造
することができることを本発明により明らかにした。 従って、本発明は、 式（ＸＩＩＩ） （ＸＩ［ｌ） 〔式中、Ｒ１は水素撞たはＣ１・〜Ｃ６アルキルであり
、Ｒ８゜はＣ１〜Ｃ，アルキルまたは基−（ｃｕｔ　）
ｓ　Ｒ？　　（式中１は０〜２であシ、Ｒ１はＣ１〜Ｃ
８シクロアルキルである）または基−（ＣＨｔ）ｔＲｓ
　　Ｃ式中ｔは１または２であシ、Ｒ１はＣ１〜Ｃ，ア
ルケニル、または非置換もしくはＣ１〜Ｃｓアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチルおよびハロ
ゲンからなる群から選ばれる１個まｆＣは２個の置換基
によυ置換されたフェニルである）およびｎｓ　　ｐお
よびｑはそれぞれ独立して０〜２である〕で示される化
合物。 またはその塩を提供する。 特に３−アミノ＾８−ベンジルー８−アザビシクロ−（
３，２．１〕オクタン（３−アミノ−８−ベンジルノル
トロパン）及び３β−アミノ−８−ベンジル−８−アザ
ビシクロ−（３，２．１〕−オクタン（３β−アミノ−
８−ベンジルノルトロパン）を提供する。 ここでいつ式（Ｘｌｒ）の「反応性誘導体」とは、式（
Ｘｌｌｌ）の化合物と反応して、式（ＸＩ［）の化合物
の酸基と式（Ｘｌｌｌ）の化合物のアミノ基との間にア
ミド結合を形成し得る式（ＸＩ［）の化合物の誘導体の
ことである。 多くの場合この反応性誘導体は式（Ｘｎ）の酸の酸ハロ
ゲン化物、たとえば酸塩化物である。この場合、反応は
通常不活性溶媒中で、好ましくは酸受容体の存在下で実
施される。不活性溶媒は六とえげベンゼン、トルエン、
ジエチルエーテル等のように両方の反応剤に不活性なも
のであればどんな溶媒でもよい。好ましい酸受容体は有
機塩基、たとえばトリエチルアミン、トリメチルアミン
、ピリジンま念はピコリンのような第三アミン、または
無機性酸受容体、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等である。注意しなければならない
ことは、不活性溶媒としである種の酸受容体、たとえば
有機塩基を使用し得ることである。 式（ＸＩ）の酸の別の有用な反応性誘導体はメチル、エ
チル、プロピルまたはブチルエステルのようなエステル
であり、この場合、反応はエチレングリコールのような
不活性溶媒中で反応剤を加熱することＫよって実施され
る。 反応ｔ′ｉｔた、通常の如く式（ＸＩＩ）の酸の無水物
、通常従来使用されるような混合無水物を作シ、これを
式（Ｘｌ［［）の化合物と反応でせることによって、あ
るいは式（ＸＩ［）の酸および式（Ｘｌｌｌ）の化合物
は脱水触媒、六とえばジシクロへキシルカルボジイミド
のようなカルボジイミドの存在下で反応させるととＫよ
って実施できる。 式（ＸＨ）および（Ｘｌｌｌ）で示される中間化合物は
どちらも既知の化合物であるか、あるいは既知化合物の
製造法と類似の方法で製造することができる。 よくわかるように式（１）の化合物の−ＣＯ−Ｎ　Ｒ５
−（ｃａｘ）ｎ−結合はこれを結合する複素環式部分の
環に対してαまたはβ配向をとることができる。 式（１）の化合物のα−およびβ−異性体の混合物は非
立体特異性合成によって得ることができ、目的とする異
性体を常法、六とえばクロマトグラフィーによって混合
物から分離することができ、あるいは式（Ｘｌｌｌ）の
化合物の対応するα−またはβ−型から合成することも
できる。 一般に式（ＸＩ［ｌ）の化合物の対応するα−またはβ
−異性体から合成することが好ましい。 場合によっては式（Ｘｌｌｌ）の化合物のα−ま六はβ
−型は下記の表に表示され、それぞれ実施例３Ｃ，４Ａ
および４Ｃおよび実施例２．３ＡおよびＢに記載されて
いる式（ＸＩＩ［）の化合物のα−またはβ−異性体に
導く方法のような既知の立体特異性合成法によって製造
することができる。 式（ＸＩＩ［）の化合物の前駆体（ｐｒｅｃｕｒ＋５ｏ
ｒ）たとえば実施例２のアジド（Ｄ３）を立体特異性合
成によって合成し、次に、これを非立体特異的条件で形
状を保持させながら式（Ｘｌ）の化合物の対応する目的
異性体へ変換することもできる。別法として、実施例３
および４のオキシムおよびイミンのように関係位置に不
整中心をもたない前駆体を作シ、これを立体特異性条件
で式（ＸＩ［ｌ）の１ヒ合物の目的異性体に変換するこ
ともできる。 別法として、式（Ｘｌｌｌ）の化合物のα−およびβ−
異性体の混合物を非立体特異性的に合成し、これを常法
穴とえはクロマトグラフィーによって分離して目的異性
体を得ることもできる。しかしながらこの場合、この混
合物を反応させて式（Ｉ）の化合物のα−およびβ−異
性体の混合物とし、必要に応じて前述のように分離する
方が一般に便利である。 次の表１はｎがＯのときの式（Ｘｌｌｌ）の中間化合物
を得る立体特異性および非立体特異性合成法を例示する
。 表１ 次の表２　Ｙｉｎが１または２であるときの式（Ｘｌｌ
ｌ）の中間化合物の製造方法を例示する。 表　　２ α （Ｘｌｌｌ） スβ （ＸＩ［Ｉ） （Ｘｔ［Ｉ） （わかシやすくするために環の残りの部分を省略した。 ） ｘ　　ｌ ｎ＝　　２ （わかりやすぐするために環の残りの部分を省略した。 ） 式（１）の化合物の酸付加塩は塩基形の式（１）の化合
物を選ばれた酸と反応させることによって全く常法によ
って！！！造することができる。 式（１）の化合物の第四アンモニウム塩はこの種の塩を
作る常法、たとえば式（Ｉ）の選ばれた化合物を前述の
弐Ｒ，Ｙで示てれる化合物と反応させることによって製
造することができる。この反応は好１しくに適当な溶媒
たとえばアセトン、メタノール、エタノール、ジメチル
ホルムアルデヒド等中で常温または高温および常圧また
は高圧で実施される。 式（１）の化合物１′ｆｃはこれに対Ｔる対応する中間
化合物の生成後に適当なＲ７およびＲ８の交換は常法に
よって実施することができる。たとえばニトロ基は常法
によってアミン基に変換することができ、アシルアミノ
基も常法によってアミノ基に変換することができる。ま
たＲ７またはＲ８がノ・ロゲンである式（Ｔ）の化合物
はＲ１またはＲ１が水素である式（Ｉ）の対応化合物を
常法によってノ・ロゲン化することによって製造するこ
とができる。 従って他のＲｏまたはＲ８に変換し得るＲ７またはＲ５
基を含有する式（１）の化合物は有用な中間化合物であ
シ、それら自体が本発明の重要な態様を構成することが
わかる。 ＲＩｏが水素であるときこれを前述のＲ６基へ変換する
ことは常法によって、たとえば式（ＸＩ［）および式（
ＸＩ［Ｉ）の化合物の反応生成物をＱＲｓで示される化
合物〔式中Ｒ６は式（Ｉ）で定義されている意味をもち
、Ｑは親核基によって容易に置換し得る基である〕と反
応させることによって実施することができる。 好適なＱには（：１％Ｂｒ、Ｉ、０ＳＯｔＣＨｓまたは
ＯＳ　Ｏｔ　Ｃａ　ＥＬ　ｐＣｕｓがある。 Ｑはより好ましくはＣｔ％Ｂｒおよび工である。 特に好ましい化合物Ｑ　Ｒｓは臭化ベンジルまたは塩化
ベンジルのような）・ロゲン化ベンジルである。 反応はたとえばジメチルホルムアミドのような不活性溶
媒中で、炭酸カリウムのような酸受容体の存在下のよう
な通常のアルキル化条件で実施することができる。一般
に反応は常温ま＋ｈわずかの高温のようなあまり極端で
ない温度で実施される。 Ｒ２またはＲ１が別のＲよまたはＲ１に変換されるとき
、および水素であるＲ１が別のＲ２に変換されるとき、
これらの変換は任意のまたは必要な順序でおこなつこと
ができる。 前述の如く、式（１）の化合物は有用な薬理学的作用を
有するので、疾病の治療または予防に使用することがで
きる。式（Ｉ）の各化合物の大体の作用はもちろん通常
の薬理学的試験によって容易に確かめることができ、そ
の結果最適の医薬としての利用法が得られる。 たとえば薬理試験で嘔吐阻止作用を示す化合物は嘔吐の
治療まｆｃは予防に使用することができ、胃運動促進作
用を示す化合物は空腹のおくれ、消化不良、鼓腸、食道
逆流および消化性潰瘍の治療または予防に使用すること
ができ、中枢神経系に有用な作用を示す化合物は精神病
の治療または予防に使用することができ、食欲、欠除作
用を示す化合物は肥満症の治療に使用することができ、
また不整脈抑制作用を示す化合物は不整脈の治療または
予防に使用できる。 前述の式（■）および（ＩＸ）　の化合物は特に嘔吐以
外の胃腸機能不全の治療に使用するのに有用であると思
われる。 同様に式（ＶＩＩＩ）および（ホ）の化合物の中枢神経
系に対する有用な作用は特に有用と思われる。 しかしながら、このような作用は前述の式の化合物だけ
に必らずしも限定てれないことがわかる。 従って本発明によれば、式（Ｉ）の化合物またはその水
和物または医用に供し得る塩および調薬に供し得るキャ
リヤーよυなる医薬組成物が得られる。 これらの医薬組成物は経口または非経口投与に適する形
にすることができ、錠剤、カプセル剤、経口用液体製剤
、粉末剤、顆粒剤、ドロップ剤、再構成可能な粉末剤、
注射用または輸注用溶液または懸濁液の形にすることが
でき、また生薬その他の形にすることができる。通常経
口投与組成物が好ましい。 経口用の錠剤およびカプセル剤は単位投与量を含有する
形にすることができ、通常の佐薬、たとえば結合剤、充
てん剤、錠剤製造用潤滑剤、崩壊剤、許容湿潤剤等を入
れることができる。錠剤は通常の調薬法で周知の方法に
従って波層することかできる。杼口用液体製剤は、たと
えば水性ま六は油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップ剤
またはエリキシルの形にすることができ、あるいは使用
前に水その他の適当なビヒクルで再構成するための軟剤
製剤の形にすることもできる。この種の液体製剤は通常
の添加剤、たとえば懸濁剤、乳化剤、食料油を含む非水
性ビヒクル、防腐剤、および必要に応じて通常の風味料
、着色料等を入れることができる。 非経口投与の場合、単位投与量を含有する液体の形は式
（１）の化合物および滅菌ビヒクルを使用して調製され
る。３ビヒクルの種類および使用濃度によって化合物は
ビヒクルに溶解するか懸濁される。 溶液を調製するとき、化合物を注射用ビヒクルにとかし
、ろ過滅菌してから、適当などアルま六はアンプルに充
てんし、シールする。補助薬たとえば局部麻酔剤、防腐
剤および緩衝剤をビヒクルにとかすと有利なことがある
。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクルにとかす代シに
懸濁させ、化合物を酸化エチレンにさらすことによって
滅菌してからこれを滅菌ビヒクルに懸濁させること以外
はほとんど溶液と同様に調製される。化合物を均一に分
散させやすくするために表面活性剤または湿潤剤を組成
物に入れると有効である。 通常実施されているように、組成物に１関連する臨床処
置に使用するための使用書を通常添付する。 もちろん前述の機能不全の処理に使用される投与ｉｈ式
（１）のどの化合物を使用するかによって、また他の要
因たとえば治療しようとする疾病の病勢によって変化す
ることがわかる。 ざらに本先明は有効量の式（Ｉ）の化合物またはその水
和物または医用に供し得る塩を投与することよりなる人
間の疾病の治療ま穴は予防法が得られる。「有効量」は
ほかの医薬組成物と同様に多くの要因、たとえば処置し
ようとする疾病の性質および病勢および実際に使用され
る化合物によって変化する。 通常満足な治療を達成するのに、１日０．０１〜２５　
Ｗｌｉ　／　Ｋｇの投与量で十分である。好ましい単位
投与量は０１〜１５ＩＩＩＰである。 式（１）の化合物は偏頭痛を治療するとき通常の鎮痛剤
と同時に併用するとき、鎮痛剤の効果を促進する。 従って本発明によれば式（１）の化合物および鎮痛剤よ
りなる医薬組成物が得られる。 式（１）の化合物およびアスピリンまたはバラセタモー
ルのような鎮痛剤はそれらの通常の有効投与量と一般的
に同様な量で組成物中に含有される。 組成物は経口投与用として式（１）の化合物および鎮痛
剤をともに含有する錠剤まタニカプセル剤のような組合
せ製製でもよく、あるいは別々に投与するために調製さ
れた２種類の活性成分を別々に含有するツイン薬包（ｔ
ｗｉｎ　ｐａｃｋ）とすることもできる。 従って本発明によれば最終化合物である式（Ｉ）の化合
物および鎮痛剤を患者に投与することよシなる偏頭痛の
治療法が得られる。 次の参考例は式（１）の化合物の製造を、また次の宍施
例は式（１）の化合物に対する中間化合物の製造を例示
する。 実洩例１ ０　、２　ｍＨＥの３α−および３ββ異体の混合物と
して３−アミノ−８−ベンジル−８−アザビシクロ−（
３，２，１］−オクタン（ＤＩ）４．２Ｆ（収率７５％
）を得た。 実施例２Ａ ６ｇの８−ベンジルノルトロパン−３−オンオキシムを
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ　）　１５０　ｒｎｔ
中の水素化リチウムアルミニウム２．４ｇの懸濁液をか
きまぜながら、この中に１５時間ソックスレー抽出した
。混合物を加水分解した。 分解生成物を減圧分留して沸点１０７〜ｂ３−ヒドロキ
シ−８−ベンジル−８−アザビシク０−　（３，２．１
〕−オクタ７３，９　、！ｉ’をＲ，Ｍｉｒｚａ等の方
法（Ｎａｔｕｒｅ、　１９５２．１７０．６３０）　Ｋ
よってジエチルエーテル中で水素化リチウムアルミニウ
ム１．０＆テ還元ｔ、て３−ヒドロキシ−８−ベンジル
−３−８−アザビシクロ−（３，２．１〕−オクタン（
Ｄ２）とした。Ｍｉｒｚａはこの方法で立体特異性的に
β−異性体が得られると主張しているが、その後の研究
者（Ａ、Ｈ，ＢｅｃｋｅｔｔｙＮ、Ｊ、Ｈａｒｐｅｒ＋
Ａ、Ｄ、、Ｔ。 Ｂａｈｎ　ａｎｄ　Ｔ、Ｈ，Ｅ、Ｗａｔｔｓ＊Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　１９５９ｓ　Ｌ　３１９）はα−およ
びβ−異性体の混合物が生成されることを証明した。 Ａ、に、Ｂｏｓｅ等の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
Ｌｅｔｔｅｒｓ　１９７Ｌ２３．１９７７　　）によっ
て、粗製３−ヒドロキシ−８−ベンジル−８−アザビシ
クロ−（３，２，ｉ　］−オクタン（Ｄ　２　）　３．
９　ｇを’ｍ中でトリフェニルホスフィン４．７ｇおよ
びアゾジカルボン酸ジエチル３．２９．次にジフェニル
ホスホリルアジド５ｇと反応させて、油状の３β−アジ
ド−８−ベンジル−８−アザビシクロ−（３，２．１〕
−オクタン（Ｄ３）２．！ｉ＋（収率２５％）を得た。 赤外線吸収スペクトル（ｉ、ｒ、　）ｓ　２１００ＬＭ
！−１

【γＮｓ）。 ジエチルエーテル５Ｑｍｊ中の水素化リチウムアルミニ
ウム０．５ｇの懸濁液をかきまぜながらこれに、ジエチ
ルエーテルＩＱ　ｍＡ中の３β−アジド−８−ベンジル
−８−アザビシクロ−（３，２．１〕−オクタン（Ｄ３
　）２ｇの溶液を加え、反応混合物を室温で３時間かき
まぜてから、加水分解し、酢酸エチルで抽出し、溶俳集
を除去して得られる粗製３β−アミノ−８−ベンジル−
８−アザビシクロ−〔３゜２．１〕−オクタン１．１　
ｇ（収率６０％）を精製しないで岑雰例２の方法で使用
した。 註記−Ｄ３のアジドおよびＤ４のアミンがβ−型である
ことの確認は、Ｄ４のアミンを経由して得られる化合豹
孟実施例３Ｂおよび外巻例５で概説される立体特異性合
成によって得られるβ−異性体と同一であることに基く
。 実施例２Ｂ メタノール１００＃ｌｊ中のＮ−（４−クロロベンジル
）−８−アザビシクロ−〔３゜２．１〕−オクタン２．
０２　ｇ（８，１ミ！Ｊモル）を水素化ホウ素ナトリウ
ム０．７５９と処理し、室温で１２時間かきまぜてから
、食塩水に液に注下し、水酸化ナトリウムの希求２液で
強アルカリ註とし、生成混合刊を酢酸エチル】５０ｍず
つで３回抽出し、・Ｋ機抽出液を合せて硫Ｑすトリウム
で乾燥し、ろ過し、蒸発して、α−オヨヒβ−Ｎ−（４
−クロロベンジル）−８−７ザビシクロー（３，２．１
〕−オクタンの混合物２．０２ｇ（収率９９％）を得た
。 前述の３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ−（３，２．
１〕−オクタンの混合異性体を実施例２人に記載の方法
によって３β−アジド−８−（４−クロロベンジル）−
８−アテヒンクＯ−（３，２．１〕−オクタンｉ（変換
した。すなわち、３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−クロロベ
ンジル）−８−アサヒシクロー（３，２，１３オクタン
３，３　ｊｉ　（１３，１ミリモル〕ヲＴｌ（Ｆ　中で
トリフェニルホスフィン３．７７９、アゾジカルボン酸
ジエチル２，４９９２よびジフェニルホスホリルアジド
４，１　、！ｉ’と順次に処理し、処理後。 クロマトグラフィーで処理してアジド異性体を分離し、
油状の３β−アジド−８−（４−クロロベンジル）−８
−アザビシクロ−（３，２．１〕−オクタン１，１．９
　（収率間。５％）を得た。これをエーテル中で水素化
リチウムアルミニウムで還流下に１２時間還元し、加水
分解、酢酸エチルによる抽出および溶媒除去によって粗
′！Ｍ３β−アミノ−８−（４−クロロベンジル）−８
−アサヒシクロー（３，２．１〕−オクタン０．８２　
！ｉ（収率８２％）を得た。 同様にして１ヒ／ｂ頴ｌ’ｉの中間化合物である３β−
を収率３２チで製造した。 実絢例３Ａ −Ｍｅ ／・′ （Ｄ　７　） ８−アザビシクロ−（３，２，１］−］オクタンー３−
オントロピツク）３．６８１／　（０，０２６５モル）
をピリジン４〜５　ｒａｔを含有するエタノール５０ｍ
にとかし、ヒドロキシルアミン塩酸塩１，９０．９と処
理した。 混合物を加分間還流加熱してから冷却し、固体炭酸カリ
ウム約１０　ｇおよび水約５　ｍｔと処理した。エタノ
ールを真空除去し、混合物をクロロホルム１５０就ずつ
で３回抽出し、抽出相を合せ、　Ｋ２ＣＯｓで乾燥し、
ろ過し、真空蒸発し、生成する固体を酢酸エチルと沸点
４０〜６０℃の石油エーテルとから再結晶させ、沸点１
１４〜１１５℃の８−アザビシクロ−（３，２．１〕−
オクタン−３−オンオキシムの無色結晶３．１　ｇ（収
率７６チ）を得た。 クロー（３，２，１：ｌ−オクタン（Ｄ８）８−アザビ
シクロ−（３，２．１〕−オキシム−３−オンオキシム
３．０８９　（０，０２モル）を無水アミルアルコール
１００　ｄ　Ｋとかし、はとんどυト騰するまで加熱し
、ナトリウム約３．０ｇを１時間にわたって少量ずつ加
えてから、混合物を１晩放冷した。 混合物を５Ｎ塩酸約８０ｍ１と処理し、酢酸エチル１５
０　ｍｔずつで３回抽出した。酸性水相を分離し、水酸
化ナトリウムで塩Ｍｉｌｌ、酢酸エチル１５０ｔｎｔず
つで４回再抽出し、抽出相を合せて、ＫｚＣＯｓで乾燥
し、ろ過し、真空蒸発して無色油状の中間化合物（Ｄ８
）２，２５９（収率８０％）を得、これを精製しないで
使用した。 実施例３Ｂ 同様にアミルアルコール２０　ｍｌ中の８−ベンジル−
８−アザビシクロ−［３，２，Ｉ　Ｅ−オクタン−３−
オンオキシム０，９．９の溶液を還流しながらかきまぜ
、２時間にわたってナトリウム２９を少量ずつ加え、溶
液を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し；過剰の希塩酸
で酸性にし、酸抽出相をジエチルエーテルで洗浄して過
剰の炭酸カリウムで塩基１′４：ＶＣＬ、酢酸エチルで
抽出してから溶媒を蒸発して３β−アミノ−８−ベンジ
ル−８−アザビシクロ−（３，２．１〕−オクタンＣＤ
　４　）　０．８！ｌを得た。 中間化合物は精製しないで参考例５の製造に使用された
。 次の中間化合物は同様に対応するオキシムから製造され
た。 〔 ３，３，１ 一般式 Ｄｌｌ）の混合物の油状液。 で示される次の中間化合物は寅馬例３Ｄと同様の方法に
よって対応するオキシムから製造された。 実施例３Ｃ Ｈ２ Ｎ−メチル−９−アザビシクロ−〔３，３，１〕−ノナ
ン−３−オンオキシム３．２５　＆　（０，０２モル）
をエタノールにとかし、酢酸アンモニウムの存在下関℃
、２１に９／　ｅｊ　（５００ｐｓｉ　）で２４時間ラ
ニーニッケルで水素添加した。反応混合物をろ過し、真
空蒸発し、希塩にとかし、堪基注にし、酢酸エチルで抽
出した。有機層を合わせて、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過
し、真空蒸発し、３−アミノ−９−メチル−９−アザビ
シクロ−〔３，３，１〕−ノナン２，６７９（収率９０
チ）を得、これを精製しないで化合物２１の製造に使用
した。この生成物はα−異性体と思われる単一ジアステ
レオマーである。 実施例３Ｄ 対する中間化合物） 融点１３４℃の９−ベンジル−９−アザビシクロ−（３
，３．１〕−ノナン−３−オンオギシム４．０９（０，
０１６４モル〕をエタノールｘｏｏｍｔにとかし、ラニ
ーニッケルの存在下１７．６ｋｇ　／　ｃｔｄ　（２５
０ｐｓｉ　）で（資）〜（イ）℃で水素添加し、２４時
間後に反応混合物をケインウ土でろ過し、真空蒸発し、
生成する油状物を希塩酸５０ｄにとかし、酢酸エチルｘ
５ｏｍｔで３回抽出し、水層を塩基性にし、酢酸エチル
ｘｓｏｍｔ”ご３回再抽出し、有機抽出相を合わせてＫ
ｚＣＯｓで乾燥し、ろ［相］し、真空蒸発して、３−ア
ミノ−９−ベンジル−９−アザビシクロ−（３，３．１
〕−ノナン２．３９　（収率６１％）を得、これを精製
しないで化合物１１の製造に使用した。 実施例４Ａ ｅＨＮ ８−ベンジル−８−アザビシクロ−（３，２，１］−］
オクタンー３−オン４．４０９（０，０２モル）をエタ
ノール５Ｑ　ｍｌ中で過１１のメチルアミンと処理し、
（イ）〜７０℃に加熱し、予備１元白金４００ｍ９の存
在で水素添加し、融点７７〜７９℃の８−ベンジル−３
α−メチルアミノ−８−アザビシクロ−（３，２．１〕
　−オクタン３，３３　、！ｉ’　（収率７２係）を得
た。 実施例４Ｂ ３α、β−メチルアミノ−８−ベンジル−８−ザピシク
ロ−（３，２．１〕−オクタン（Ｄ２７）Ｎ　−ＣＨ＊
　Ｐｈ Ｎ−ベンジル−８−アザビシクロ−〔３，２，１〕−オ
クタン−３−オン４，３０　ｇ（０，０２モル）を無水
トルエン中で過剰のメチルアミンと処理し、１堪化チタ
ンの１０％キシレンだ液５０彪を加え、混合物を２日間
かきまぜ、生成混合物をケインウ出でろ過し、真空蒸発
してＮ−ベンジル−３−メチルイミノ−８−アザビシク
ロ−（３，２．１〕−オクタン５．０ｇを得た。 メタノール１００−中のＮ−ベンジル−３−メチルイミ
ノ−８−アザビシクロ−（３，２，１］−オクタン５．
０ｇの溶液に水累化ホウ素ナトリウム約５．０９を少量
ずつ加見、混合物を室温で３時間かきまぜてから、水５
０−を加え、混合物をエーテル１００　ｍｔずつで３回
抽出し、有機抽出相を合わせ、ＫｘＣＯｓで乾燥し、ろ
過し、真′２蒸発して、プロトン磁気共鳴スペクトルで
示されるようなアキシアル異性体（ａｘｉａｌ　ｉｓｏ
ｍｅｒ　）　（α）（Ｄ２６）およびエフアトリアル異
性体（ｅｑｕａ１０ｒｉａｌ　ｌｓｏｍｅｒ　）　（β
）（Ｄ２８）の約ω：４０の混合物としての３−メチル
アミノ−８−ベンジル−８−アザビシクロ−〔３゜２．
１〕−オクタン（Ｄ２７）を得た。 実施例４Ｃ −Ｂｕｎ エタノール５Ｑｄ中のＮ−ｎ−ブチル−８−アザビシク
ロ−（３，２．１〕−オクタン−３−オン５．ＯＦ　（
０，０２８モル）をアンモニアのエタノール溶液と処理
し、冴時間放置した。混合物を酢酸アンモニウム２．５
ｇの存在下２１　ｋｇ　／　ｃｆＩ（３００ｐｓｉ　）
でラネーニッケルでＵ時間水素添加し、混合物をろ過し
、Ｘ空蒸発し、Ｈ２Ｏと処理し、酢酸エチルで抽出した
。有機抽出相を合わせて酸性にし、相分離し、水性層を
塩基性ＫＬ、さらに酢酸エチルで抽出し、乾燥−＜　Ｋ
ｘＣＯｓ　）　１．、真空蒸発して、中間化合物のＤ２
９（２，５５ｇ％収率５０％）を得、精製しないで化合
物２７の製造に使用した。 実施例５ （すべての異性形を包括） イソシアン化メチル５，０４９　（０，０２６モル）を
ジメトキシエタン８ｏｍｉ中の（±）−８−アザビシク
ロ−（３，２．１〕−オクタン−２−オン２　ｇ（０，
０１４３モル）Ｋ加え、溶液をＯｏＣに冷却し、エタノ
ール２　ａｔを、次ニカリウムｔ−ブトキシド５．６４
．９（６，０５モル）を加え、次に混合物を５０”Ｇで
３時間加熱し、冷却してから炭酸カリウムの飽和溶液３
００ｍｔ中に注下し、酢酸エチル１００成ずつで３回抽
出し、抽出相を合わせてＫｘＣＯｓで乾燥し、ろ過し、
蒸発して得た粗復油状液をエーテルにとかし、１０％の
水を添加することによって中和したグレードｌのアルミ
ナ４０　Ｊに吸着させ、エーテル、酢酸エチルおよびメ
タノールの逐次傾斜混合物で＠離し、油状の８−メチル
−８−アザビシクロ−（３ｊ２　）−オクタン−２−二
トリル１゜ＩＦ（収率４６％）を得た。 テトラヒドロフラン２０ｄのニトリル１．１９をテトラ
ヒドロフラン３ＯＩｒＬｔ中の水素化リチウムアルミニ
ウムに加え、混合物を３時間かきまぜ、水０．５成、１
０チ水酸化ナトリウム溶液０．７５　ｍおよび水製化合
物１ｇを得た。 製品は（±）−α−ｒＡ注体と思われる単一ジアステレ
オマーのラセミ化合物である。 滲Ｊ遭」 ４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシＣ（ｈｃ
ｇ（Ｊｓ ５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル安息香ｄ　２　
ｇ（０，００９３モル）をジメチルホルムアミド（資）
ｔｎｔ　Ｋ加え、溶液をトリクロロ酢酸ペンタクロロフ
ェニル４．５　＆　（０，１１モル）おヨヒトリエチル
アミン１．５　ＩＩＬｔと処理し、混合物を室温で１時
間かきまぜてから、ジメチルホルムアミドを真空除去し
て得られる残留物をアセトンと石油エーテルとから再結
晶させて、融点２１７〜２１９℃の５−クロロ−２−メ
トキシ−４−メチルアミノ安息香酸へ：／　ｐクロロフ
ェニルヲ得り。 釜省例１ トルエン２００耐およびトリエチルアミン５１中の塩化
４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ル６９にトルエン２００耐中の実施例２に記載の如く製
造された３α、β−アミノ−８−ベンジル−８−アザビ
シクロ−（３，２．１〕−オクタン（Ｄ　１　）　４．
２　ｇを加え、反応混合物を室温で２時間かきまぜてか
ら水酸化ナトリウムの２．５Ｎ水溶液２０！ｎｔを加え
、トルエン層を分離し、水性層ヲクロロホルム１５０　
ＩＩＩ／！ずつで３回抽出し、有機抽出用を合わせて乾
燥（Ｉ（２ＣＯ３）　シ、溶媒を除去し、生成物をクロ
マトグラフィー処理（中性アルミナ、Ｂｒｏｃｋｍａｎ
口、溶ト１１＃液、酢酸エチル）して、油状の式（１）
の３１α−および３Ｉβ−異性体混合物７．２ｇ（収率
８４チ）を得た。 参考１列　２ ＮＨｚ 参考例１のように製造された化合物（１）　７．２９を
水酸化カリウム２ｇの水１０Ｉｎｔおよびエタノール１
ｏｏ　ｍｔよりなるエタノール水溶液と３時間還流加熱
した。次に混合物を室温に冷却し、エタノールを回転蒸
発機で除去し、残留物をクロロホルムで抽出し、有機抽
出相をクロマトグラフィー処理（中性アルミナ、Ｂｒｏ
ｃｋｍａｎ　ＩＩ、溶離後、酢酸エチル）して、化合物
（２）および（３）をそれぞれ含有するバンドから化合
物（２）　３．３　ｇ（収率５０チ）および化合物（３
）　２．０９　（収率３０％）を得た。 化合物（２）　Ｋ核磁気共鳴スペクトル（ｎ０ｍ、ｒ、
）によって３′α−および３１β−異性体の重量比２：
３の混合物であることが示され、その融点は１５９〜１
７０°Ｃ１である。 化合物（３） 融点２２１〜２２３°Ｃ０ ｎ、ｍ、ｒ、（δ、ＣＤＣｌ５）、　８．１０（ｓ　、
ＩＨｓアリール、６−Ｈ） ７．６〜７．１　（ｒｎ　、　６　Ｈｓ　Ｐ　ｈ　−Ｈ
およびＣ０ＮＨ入６．３０（ｓ、ＩＨｔアリール、３−
Ｈ）４．６〜４．２　（ｍ、　３Ｈ，−ＮＨｚ、　Ｃ０
ＮＨ−ＣＨ＝　）３．９３　（ｓ　、　３Ｈ，０ＣＨｓ
　）３．５６　（ｓ　、２Ｈ＃　Ｐ　ｈｃＨｚ　、　Ｎ
＝）３．４〜３．１　（ｍ、　２Ｈ，＝ＣＨ−Ｎ（Ｃ）
ｂ−Ｐｈ　）−ＣＨ＝　）２．３〜１．５　（ｍ　ｔ　
８　Ｔ（ｚ　＝ＣＨｈ　）参考例３ 合物（４）〕 トルエン１００−およびトリエチルアミン２ｍｌ中の塩
化４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシヘンシ
ル１．６９の溶液を、トルエン２Ｏｄ　中１７）説明２
に記載の如く製造された粗製３β−アミノ−８−ベンジ
ル−８−アザビシクロ−（３，２，１３−オクタン（Ｄ
　４　）　１，１．９の溶液と処理し、反応混合物を室
温で２時間かきまぜてから、水酸化ナトリウムの２．５
Ｎ水溶液５−と処理し、トルエン層を分離し、水性層を
酢酸エチル５Ｑ　ｖｔｔずつで３回抽出し、抽出相を合
わせてＫｚＣＯｓで乾燥し、溶媒を除去し、生成する油
状物をジエチルエーテルとすりつぶして結晶させ、僧点
１８５℃の４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキ
シ−Ｎ−（−〔８１−ベンジルコ−８−アザビシクロ−
〔２，１〕−オクチル）ベンズアミド（化合物４１．５
．５’　（収率７０％）を得た。 参考例４ 参考例３に記載の如く製造された化合物（４）　１．５
　、！ｉ’を、水酸化カリウム０．５ｇの水２ｍｔおよ
びエタノール２０　ｍＡよりなる水性エタノール溶液中
で還流加熱しながら２時間加水分解し、次に混合物を水
力ｍｌで希釈し、室温に冷却し、生成する沈澱を採取し
、乾燥し、酢酸エチルと石油エーテルとから再結晶させ
て、融点１８８℃の純４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−（３’β−〔８Ｉ−ベンジルコ−８−アザ
ビシクロ−（３，２．１〕−オクチル）ベンズアミド（
化合物５　）　１．１　、！９　（収率８０％）を得た
。 融点１８８℃ ｎ、ｍ、ｒ、（δＣＤＣｌ５） ８．０８（ｓ、ＬＨ，芳香族６−Ｈ）　、７．６０−７
．１０（ｍ、６Ｈ＊Ｃ５ＨｓおよびＣ０ＮＨ）　、　６
．２８　（ａ　、　ＩＨ，芳δ族３−Ｈ）　、　４．６
−４．２（ｍ　＋　３　Ｈｅ−ＮＨ：２およびＣ０Ｎｆ
（、ＣＨ＝）　、　３．８７　（ｓ　、　２Ｈ−ＰｈＣ
Ｈｓ　）。 ３．４−３．１（ｍｅ　２Ｈ，＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨｚ−Ｐ
ｈ）−ＣＨ＝）、２．３−１．５（ｍ　ｅ　８　Ｈｐ　
−ＣＨｔ　）　：ｓ穆考例５ η瀝例３に記載された方法に従って、塩化４−アミノー
５−クロロ−２−メトΦシベンジルヲ３β−アミノ−８
−ベンジル−８−アザビシクロ−（３，２．１〕オクタ
ンと反応させて４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−（３’β−［ｓｌ−ベンジルコ−８−アザビシク
ロ−（３，２．１〕オクチル）ベンズアミドを得た。次
いで、搾店例４に記載された方法に従って、得られた化
合物を再結晶して純粋な４−アミノ−５−クロロ−２−
メトキシ−Ｎ−（３’β−〔８１−ベンジルコ−８−ア
ザビシクロ−（３，２．１〕オクチル）ベンズアミド（
５）　Ｃ６４％）融点１８８〜９℃を得た。この化合物
はｎ、ｍ、ｒ、および化合物の融点から前記謬♂例４で
得られたものと同一であった。 参考例６ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３’β
−〔８１−メチル−８′−アザビシクロ−〔３゜２．１
〕−オクチル〕）ベンズアミド（化合物１９）ＮＨＩ　
　　　　　（１９） ４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香
酸４，０９　（０，０１６モル）を３０’Ｃで塩化チオ
ニル４Ｑｍｊにとかし、真空蒸発し、無水トルエン約１
００Ｎで２回共沸蒸発した。生成する塩化４−アセチル
アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイルを温熱水
トルエン約１００−に再溶解し、トリエチルアミン５Ｍ
および前述のように製造された３β−アミノ−８−アザ
ビシクロ−（３，２．１〕−オクタンと処理し、反応混
合物を室温で２時間かきまぜてから水酸化ナトリウム２
．５Ｎ溶ｇ　２０　ｒｒｔｔと処理し、トルエン層を分
離し、水層をクロロホルムで抽出した。抽出相を合わせ
て真空蒸発し、生成する固体を水酸化カリウム２．５ｇ
を含む水５−およびエタノール５Ｑ　ｍｔよりなる水性
エタノール溶液と１゜５時間還流加熱し、混合物を冷却
し、エタノールを寞空除去し、得られる混合物を温クロ
ロホルム１００祷ずつで５回抽出した。有機抽出相を合
わせ、　Ｋ２ＣＯｓで乾燥し、真空蒸発し、生成固体を
再結晶させて、融点２４９〜２５０℃の４−アミノ−５
−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３’β−〔８１−メチ
ル−８１−アザビシクロ−（３，２．１〕　−オクチル
）−ベンズアミドの無色微結晶１．３ｇ（収率３０チ）
を得た。 次の化合物が同様に製造された。 接尾辞として付けられたＡを付した８袋中の化合物は塩
ａｉＫよる加水分解によって対応する接尾辞のない化合
物とする以前の４−アセチルアミノ縮合化合物である。 Ｂ 表 ＋　：説明４Ａに記載の如く製造、 ←　：説明３ＤＫ記載の如く製造。 ■：結結晶中半水和物降り暫定的な確認次の化合物も同
様に製造することができた。 ＮＨＭ・ Ｈｓ Ｎ−ＣＩ（宜ｐｈ 参考例７ ＮＨ雪 すべての異性形を含む。 ル）ベンズアミド（化合物７） 食通例４８に記載のよりに製造された化合物りがを参考
例６に概説されているように処理し、加水分解し、分解
生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、エー
テルおよび酢酸エチルで溶離して、 融点１８０℃の４−アミノ−５−クロロ−後者はｔｙｒ
ｌ１例４ＡＫ記載の如く製造された中間化合物Ｄ２６か
ら参考例６で製造された化合物６と同一であった。 参考例８ ５−スルファモイル−２−メトキシ安息香酸２．０．９
　（０，００９モル）を無水ジメチルホルムアミド２０
　ａｔにとかし、トリエチルアミン０．８３　ｐ（０，
００９モル）と処理し、０°Ｃに冷却し、クロロギ酸エ
チルＯ６９５ｇ（０，００９モル）を滴下し、溶液を１
５分間かきまぜ続けた。宝施例３ＢＫ概説のようＫして
製造された３β−アミノ−８−ベンジル−８−アザビシ
クロ−（３，２．１〕−オクタン（化合物Ｄ　４　）　
１．９　ｇ（０，０９モル）を０℃で１度に加え、混合
物を１晩放置し、蒸発乾固し、水５　ａｔおよび希アン
モニア水ＩＱ　ｍ！と処理して、融点２１３〜２１４℃
の５−スルファモイル−２−メトキシ−Ｎ−（３’β−
（８−ベンジル−８−アザビシクロ−（３，２．１〕−
オクチル）−ベンズアミドを収率３８チで得た。 参考例９ ド１，０３９　（収率６３チ）を得た。 参考例１０ 乾燥トルエン１５ｍ中の３β−アミノ−８−ベンジル−
８−アザビシクロ−（３，２．１〕−オクタン（化合物
Ｄ　４　）　１，０１　ｇ（４，ロアミリモル）を、ト
リエチルアミン２−を含有する乾燥トルエン中の塩化チ
オニルと０．７８９のアニス酸との反応によって製造さ
れた塩化２−メトキシベンゾイルの溶液に加えた。混合
物を室温で１２時間かきまぜてから、固体炭酸ナトリウ
ムを加えてアルカリ性にした水に注下した。混合物を酢
酸エチル２００−ずつで３回抽出し、引続いて抽出相を
ＮａｚＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去し、シリカゲルでク
ロマトグラフィー処理し、そのＨＣｌ塩の融点が２６９
℃の油状の純２−無水アセトン５ＯｒＬｔ中の４−アミ
ノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［３’β−（８’
−ベンジル−８−アザビシクロ−（３，２．１〕−オク
チル〕〕−ベンズアミド（化合物５　）　１．Ｏｇにブ
ロモメタン５　ｒｎｔを加え、溶液を室温で３日放置し
、生成した固体をメタノールと酢酸エチルとから再結晶
させ−８１−アザビシクロ−（３，２．１〕−オクチル
）〕得た。 参考例１１ 裳胤例３ＢＫ記載のように製造された３α、β−アＺノ
ー９−ベンジルー９−アザビシクロ−Ｃ３，３．１〕−
ノナン（化合物Ｄ９）を実施例６に概説したように塩化
４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベン
ゾイルと反応させ、生成物を加水分解し、生成物をシリ
カゲルでクロマトグラフィー処理し、酢酸エチルと沸点
ω〜（資）℃の石油エーテルとで溶離し、融点２２４〜
２２５℃の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ
−（３’β−〔９１−ベンジル−９１−アザビシクロ−
（３，３．１〕−ノニル）ベンズアミド（化合物１２）
８０〜９０％と融点１９９℃の４−アミノ−５−クロロ
−２−メト牟シーＮ−（３’α−〔９′−ベンジル−９
′−アザビシクロ−（３，３．１〕−ノニル）−ベンズ
アミド（化合物１１）１０〜２０チとを分離しｔも後の
方の融点１９９℃の化合物は実施例３Ｄに記載のように
製造したＤＩＯのα−アミンから実施例６で製造された
化合物１１と同じである。 参考例１２ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（２’−
（±）　−（８’−メチル−８１−アザビシクロ−（３
，２，１３−オクチルコメチル）ベンズアミド（化合物
３７） この化合物は中間化合物Ｄ３１から参考例６と同様な方
法で製造され、その融点は２１８〜２１９℃である。 製品は（±）−α−異性体と思われる単一ジアステレオ
マーのラセミ化合物である。 参考例１３ 物３３） メチルホルムアミド１５ｍ１中の３β−アミノ−８−ベ
ンジル−８−アザビシクロ−（３，３．１〕−オクタン
０．４７９と関℃で調時間処理し、混合物を蒸発させて
Ｕ膜とし、水をかきまぜながらこれに薄膜を投じ、白色
結晶をろ過し、真空乾燥し、クロマトグラフィー処理（
不活性化度′５）チの不活性化アルミナ、Ｂｒｏｃｋｍ
ａｎ　１、溶離液、酢酸エチル）シ、回収された生成物
を酢酸エチルと沸点（イ）〜８０’Ｃの４Ｍ質石油とか
ら再結晶させて、融点１５６〜１５７°Ｃの５−クロロ
−２−メトキシ−４−メチルアミノ−Ｎ−（３’β−（
８’−ベンジル−８１−アザビシクロ−（３，２．１〕
−オクチル）ベンズアミドを得た。 ５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミン）安息香
ｆｆｌペンタクロロフェニル（Ｄ３２）１．９をジ抑制 Ｅｒｎ５ｔの方法（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｉａ　（Ｂｅｒｌ、）１０．３１６〜３２３　（１９
６７））によって測定された完全抑制の投与量を第１表
に示す。ＩＡＯで示される化合物はカッコ内の投与量（
■／　ｋｇ　Ｓ、Ｃ，）で不活性であることを示す。 この試験はプロティス等記載の方法（Ｐｒｏｔａｉａ＊
Ｐ、Ｃｏｎ５ｔａｎｔｉｎｙＪ、ａｎｄ　Ｓｃｈｗａｒ
ｔｚ＋Ｊ、Ｃ，ｙＰｓ）’ｃｈｏｐｈ−ａｒｍａｃｏｌ
ｏｇ）’ｐ５０　＋　１〜６　（１９７６）　〕ｌ　即
／　ｋｇのアポモルフインを皮下投与すると、マウスは
ワイヤカゴ（１１Ｘ７，５Ｘ高さ１８ｍの食物カゴを逆
さにしたもの）の壁をよじ登るようになる。５匹ずつの
群にして常在しているカゴに順応させられたマウスをア
ポモリフィン１■／／：ｇを皮下投与した直後にワイヤ
カゴの下に入れ、投与後１０分、加分および加分後によ
じ登り動作を評点する。マウスの行動を閏秒間観察し、
その時間の大部分を費やした位負な評点し、評点０は４
肢をカゴの床に置いている場合を、評点１は前肢だけを
カゴの壁にかけている場合を、評点２は４肢をカゴの壁
にかけている場合を表わすものとした。全体で３回、各
マウスに対する評点を加え合せ、経口的に試験化合物を
投与されたマウスをアポモルフインだけを投与されたマ
ウスと比較する。食塩水だけを投与した動物群も評点し
、一般に層高０５チ以下の評点を考慮する。 第１表は完全抑制またはＥＤｓｏの投与量を示す。 ＩＡのマークをつけた化合物は１０■／　ｋｌｌｉ’の
経口投与量で不活性であることを示す。 〔３Ｈ〕−スピロベリドール（５ｐｉｒｏｐｅｒｉｄｏ
ｌ　）は脳髄中のドパミン受容体に高い親和力で結合す
ることが示されている（　ＧｒｅｅｓｅｅＩｐＳｃｈｎ
ｅｉｄｅｒ＊Ｒ０ａｎｄ　５ｎｙｄｅｒｅｓ、Ｈ，ｐＥ
ｕｒｏＰｅａｎ　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、、４６　（１９
７７）３７７　′３８１　、Ｌｅ）’ｓｅｎ＋Ｊ、Ｅ、
＋Ｇｏｍｍｅｒｅｎ　Ｗ、ａｎｄＬａｄｕｒｏｎ＊Ｐ、
Ｈ，＊　Ｂｉｏｃｈｅｒｎ、Ｐｈａｒｍａｃ＊　２７　
ｐ　（１９７８）　＋３０７〜３１６〕。従ってドパミ
ン受容体膜からこの配位子を墳換する化合物は神経症治
療効果を持つことがある。 体重２００〜３００９のＨｏｏｄｅｄ　Ｌｌｓｔｅｒ　
ｆｌｕのオスラットを断頭し、有量神経を迅速に切断し
、これを組織の湿ア閉重量１０　ｒｖ／　ｍｌの濃度の
氷冷トリス緩衝液（Ｔｒｉｓ　ｂｕｆｆｅｒ　）　（２
５°ＣでｐＨ７，７）中でホモシナイスし、１０〜５Ｍ
の試験化合物および標準曲線１０−６〜１０−’　Ｍの
スピロベリドールを試ｊ倹管に人へ次Ｋ　Ｏ１５ｎＭ（
３Ｈ）−スピロペリドールを加え。 これに膜の標本５００μｌを混合し、試験管を３７℃で
１５分間培養する。この培養後各試験管に氷冷トリスｆ
ｉ衝液４ｆｆＬ７ずつを加え、溶液を予備浸漬ガラス接
離フィルターでろ過し、フィルターを援＠ｇ４ｍｌずつ
で２回洗ってから、シンチレーションビアルに移してシ
ンチレーションを計数する。単一濃閃結呆は置換（３Ｈ
）−スピロペリドー／にのパーセントとして示される。 第１表は１０−’Ｍ濃度の化合物の賛換率または５０チ
置換の濃度（ＥＤ、。）を示す。１０−５　Ｍで５０チ
以下を置換する化合物は第１表に示されていない。 第 表 皮下投与）の投与の（資）分前に化合物を皮下投与し、
同じ；動物でアポモルフインＨ（Ｊとビヒクルだけを投
与したときの嘔吐反応と比較した。同一の例で嘔吐反応
を全面的に抑制する投与量及び別の例ではＥＤ関を求め
た。 ５：下限は測定せず、＋：１で僅少、玲：　Ｏ，ａＳで
僅少、−：未試験 ■　イヌにおける嘔吐抑制作用 アポモルフインＨＣＪＩ！の標準投与量（０，１ｔｎｙ
　／　ｋｇあらかじめ食餌を与えないでおいた麻酔しな
いが拘束したラットの胃内圧力の変化を永久青用フイス
チュラ（ｆｉｓｔｕｌａ　）を介して胃の内腔に挿入さ
れた食塩水をみたしたカテーテルを使用して測定した。 カテーテルを生理学的圧力変換装置に接続し、圧力変化
をホットワイヤベン記録装置に記録した。各被験動物毎
に、投与前の４０分間を利用して自然活性の指数を得た
。活性度指数は１０分間の期間中の圧力波の平均波高を
測定することによって計算し、自然活性の測定中の１０
分間ずつの４回の測定値と、化合物の皮下投与後の４０
分間の測定値とを求め、自然活性および化合物投与後の
活けに対して得られる平均値の有意差検定番でスチュ−
プントのｔ試験を適用した。 第■表に活性の有意差を示す濠低投与量を示す。 表中１０で示される化合物は皮下投与でカッコ内の投与
骨■／ＩｃＦＩで不活性であることを示す。 第 ■ 表 永久両用フイスチュラを取付けたラットを使用し、フィ
スチュラを通して５１−の試験食餌（ｐｌ■９のリン竣
塩暖衝液５ｔｎｊ）を投与し、回収した。胃内に１０分
間とどめておいてから標準食餌の回収率を空腹指数とし
た。空腹のおくれはアポモルフインＨＣｌ５ｍ９／に９
を皮下投与によって試験化合物を皮下投与する１５分前
に投与することによって銹発した。試験食餌の回収率は
化合物の投与後１５〜２５分および４５〜５５分に測定
され、同時におこなわれたビヒクルだけを投与した動物
の場合と比較した。 各＃１群として６匹のラットを使用した。 ｍｌ１表に化合物１０■／に９の投与に対する空腹の増
加率を示す。 謝５　Ｘ　１０　’で僅少、＋：別記参照、：未試験。 また化合物２に対する回収率を次表に示す。 アポモルフインとビヒクルとの投与群からの有意差の信
頼度ｐは））が＜　０．０１で、１１１１）が（０，０
０１である。 皮下投与亡１０■／ｋｇで試験食餌の回収率は１５〜５
分および４５〜５５分の時間でともに有意的に低下し、
従って空腹が増加した。 化合物５は皮下注射０．０５■／　ｋｇｓ、ｃ、の投与
罎で空腹の有意的な増加を示す。 ■　食欲欠乏促進活性 化合物を投与してから空腹なラットの食物摂取量の低下
を測定することによって、化合物の食欲欠乏促進活性を
試験した。その結果を次に示す。 毒性 試験投与量での前述の各試験で中毒作用は見られなかっ
た。 毒性作用の例示として参１例８の化合物を使用して逆効
果に対する標準的なアーウィンプロフィール（Ｉｒｕｉ
ｎｅ　Ｐｒｏｆｉｌｅ　）テストを行なった。経口投与
または皮下投与のいずれにおいても９０ｒｄ９／に９の
投与量水準で麻酔し人工呼吸しているモルモットの右心
室にｎ発された不整脈の抑制に対する化合物の作用を試
験した（　５ｚｅｋｅｒｅｓ　ａｎｄ　Ｐａｐｐ標本、
Ｎａｕｎｙｎ　−８ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ　Ａｒｃ
ｋ、ｅｘｐ、Ｐａｔｈ、Ｐｈａｒｍａｋ、＋　１９６３
＋２４５　、７０　）。化合物は誘発の加分前に十二指
腸内投与された。 ３２■／ん９の投与量の化合初頭を十二指腸内投与は不
整脈の限界流を４８．５　％上昇させた。 たマウスの姿勢に四肢、身体及び腹の正常状態のわずか
か喪失があった。３００ｍ９／＃の経口投与及び皮下投
与で起毛が認められた。試験された最高の投与量水準で
らる３００　ｍ９／ｋｇの皮下投与または９００　ｍ９
７に９の経口投与ではマウスの死亡例はなかった。 さらに例示としｃ％　、ｌ　ｚＪ　８の化合物を使用し
て一般的観察を行った。１０　ｍ９／　ｋＦｌ及び３０
ｍ９／　ｋｙの静脈内投与では麻酔した犬の被検動物に
涙の過剰分泌及び唾液過多の状態がそれぞれの被検動物
の２／３及び３／３に見られた。３０Ｔｎ９／権の投与
量は静脈内投与でその被検動物の致死量ではなかった。 経口投与で５■／　ｋｇ　”ｔでの投与量でベンズアミ
ド類の好ましくないＣＮＳ作用の特徴が胃の空腹実験用
に使用される拘束された両用フィスチュラを取付けた犬
に見られなかった。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ＸIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） 〔式中、Ｒ＿５は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿８アルキルで
   あり、Ｒ＿１＿０はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルまたは基−
   （ＣＨ＿２）ｓＲ＿７（式中ｓは０〜２であり、Ｒ＿７
   はＣ＿３〜Ｃ＿８シクロアルキルである）または基−（
   ＣＨ＿２）ｔＲ＿８（式中ｔは１または２であり、Ｒ＿
   ８はＣ＿２〜Ｃ＿３アルケニル、または非置換もしくは
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、
   トリフルオロメチルおよびハロゲンからなる群から選ば
   れる１個または２個の置換基により置換されたフェニル
   である）およびｎ、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０〜
   ２である〕で示される化合物。
2. （２）Ｒ＿１＿０がＣ＿１〜Ｃ＿７アルキル、または基
   −（ＣＨ＿２）ｓＲ＿７（式中ｓは１または２であり、
   Ｒ＿７はＣ＿３〜Ｃ＿８シクロアルキルである）、また
   は基−（ＣＨ＿２）ｔＲ＿８（式中ｔは１または２であ
   り、Ｒ＿８は非置換もしくはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、トリフルオロメチルおよび
   ハロゲンよりなる群から選ばれる１個または２個の置換
   基により置換されたフエニルである）である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿１＿０が非置換もしくはＣ＿１〜Ｃ＿６アル
   キル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、トリフルオロメチル
   およびハロゲンからなる群から選ばれる１個または２個
   の置換基によりそのフェニル環において置換されたベン
   ジルである特許請求の範囲第２項記載の化合物。
4. （４）Ｒ＿１＿０が非置換ベンジルである特許請求の範
   囲第３項記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿５が水素である特許請求の範囲第１項〜４項
   のいずれか一つの項記載の化合物。
6. （６）ｎが０である特許請求の範囲第１項〜５項のいず
   れか一つの項記載の化合物。
7. （７）ｐが０である特許請求の範囲第１項〜６項のいず
   れか一つの項記載の化合物。
8. （８）ｑが１である特許請求の範囲第１項〜７項のいず
   れか一つの項記載の化合物。
9. （９）ＨＲ＿５Ｎ−（ＣＨ＿２）ｎ−部分がＮ−Ｒ＿１
   ＿０部分に対してパラ位において二環式環に結合してい
   る特許請求の範囲第８項記載の化合物。
10. （１０）ＨＲ＿５Ｎ−（ＣＨ＿２）ｎ−部分と三環式環
    の間の結合がエカトリアルである特許請求の範囲第９項
    記載の化合物。
11. （１１）化合物が３−アミノ−８−ベンジル−８−アザ
    ビシクロ−〔３．２．１〕オクタンである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
12. （１２）化合物が３β−アミノ−８−ベンジル−８−ア
    ザビシクロ−〔．２．１〕−オクタンである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。