JPH0273078A - メビン酸及びその類似体のラクトン化方法 - Google Patents

メビン酸及びその類似体のラクトン化方法

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JPH0273078A
JPH0273078A JP1183818A JP18381889A JPH0273078A JP H0273078 A JPH0273078 A JP H0273078A JP 1183818 A JP1183818 A JP 1183818A JP 18381889 A JP18381889 A JP 18381889A JP H0273078 A JPH0273078 A JP H0273078A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高コレステロール血症は、アテローム性動脈硬化症のよ
うな心臓血管系疾患の主要な病因要素の１つであること
が知られている。胆汁酸吸収剤はこの症状の治療に用い
られており、やや有効のようであるが、大量即ち一時に
数グラムを消費せねばならず快適なものではない。
現在市販されているＭｅｖａｃｏｒ■　（ロバスタチン
）は、酵素ＩＩＭＧ　−ＣｏＡ還元酵素を阻害すること
によりコレステロール生合成を制限することによって機
能する非常に有効な抗高コレステロール血症剤群の１つ
である。この天然発酵産物であるメバスタチン及びロバ
スタチンのほかに、その様々な半合成及び全合成類似体
がある。
天然の化合物及びこれらの半合成類似体は次の一般構造
式を有する。
〔式中２０は水素、Ｃ１〜５アルキル又はフェニル、ジ
メチルアミノ又はアセチルアミノからなる群の１種で置
換されたＣ１〜．アルキルであり；Ｒ１′は ＣＨ。
である）であり； Ｒ２は水素又はメチルであり； ａ、ｂ、ｃ及びｄは任意の二重結合を表わし、特にｂと
ｄが二重結合を表わすか ａ、ｂ、ｃ及びｄが全て単結合である。
但しａが二重結合であるとき、Ｑは Ｒ” Ｒ” 天然の化合物及びこれらの半合成類似体の製造は、ラク
トン及びジヒドロキシ酸形態の混合物を生ずる。Ｍｅｖ
ａｃｏｒ■はラクトン形態で市販されており、従って遊
離酸又は塩形前のラクトン化に高収率の能率のよい方法
を使用することはかなり重要なことである。過去には遊
離酸又はアンモニウム塩のラクトン化は、これらの物質
を中性の有機溶媒、例えばトルエン、酢酸エチル又は酢
酸イソプロピル中で、還流又はほぼ還流に加熱すること
により行なわれていた。ラクトン化は酸の存在によって
触媒作用を受ける。必要な酸性度は、基質自体の包囲酸
性度によりあるいは強い酸の添加によって生じ、ラクト
ン化が低温に於て達成される。
ラクトン化は平衡工程であり、高収率のラクトン生成物
を得るために、いくつかの手段を使用して等式のラクト
ン側に平衡を移動させねばならない。ジヒドロキシ酸（
又はＮＨ，”塩）＃ラクトン＋〇ｚＯ（＋　ＮＨ３） 従来の操作ではラクトン化は共沸蒸留及び／又は窒素を
洗い流すことにより、反応混合液から反応副生成物（水
、アンモニア）を取り除くことでほぼ完結まで進められ
る。水及びアンモニウム塩の場合のアンモニアの除去は
、平衡でラクトン側に移る。
従来のラクトン化方法はいつくかの欠点を示す。
代表的にはヒドロキシ酸基質は酸触媒として作用し、従
ってこの基質が消費されるにつれて長い反応時間が必要
となり、副生成物の生成が増加して反応速度が低下する
。この反応条件下で生成物３−ヒドロキシラクトンを遊
離酸に長時間さらすと、３−ヒドロキシラクトンの３−
ヒドロキシル基と遊離酸のエステル化反応に起因する増
加量の以下の二量体（Ｉ）を生じる。
上記二車量体の不純物は、注意深い再結晶手法によって
さえ所望のラクトン生成物から分離することが難しいこ
とがわかった。勿論二量体の存在は、ラクトン生成物の
全体の収率及び純度を低下させる。二量体の生成を最小
にする努力はラクトン化反応に高希釈液を使用すること
に至ったが、この手法は反応の効率を悪くする。
ラクトン環の３−ヒドロキシル基の脱水から生じる第二
の不純物もまた、従来のラクトン化条件を用いて見い出
されている。この不純物も同様に再結晶による除去は効
果がなく、収量の減少をきたすだけである。本発明はこ
の問題点を軽減するものである。
本発明は、メビン酸１（ＭＧ　−ＣｏＡ還元酵素阻害剤
又はその類似体をラクトンに変喚する新規な方法に関す
る。本方法は、反応混合液からラクトン生成物を連続且
つ選択除去することによって、ラクトン化平衡を移動さ
せることを可能にする。本ラクトン化平衡に於てこの新
規な方法を使用するために、ラクトン生成物がラクトン
化されていない出発物質より可溶性でない反応媒質を確
認し、工程不純物又は出発物質を移動しないでラクトン
を除去する選択的な結晶化方法を見い出すことが必要で
あった。
詳細には本発明は、メビン酸又はその類似体の遊離ヒド
ロキシ酸又はアンモニウム又は金属塩誘導体を、酢酸媒
質°又はヒドロキシ酸とラクトン間に溶解度差を十分に
示す水に混ざる他の有機溶媒、及び強酸触媒中で処理す
ることを含む。遊離ヒドロキシ酸−ラクトン平衡を確立
した後、水を反応媒質からラクトンを完全に結晶化させ
る十分な量で漸次加える。このラクトンの除去は、平衡
をラクトン側に連続し°ζ移動させてラクトン化を完了
させる０本方法ではラクトンを反応条件にさらすことを
最小にし、従ってそれ以後の反応に二量体が生成する可
能性を最小にして生成するように、ラクトンが反応媒質
から連続的に除去される。このようにして従来技術のラ
クトン化方法を複雑にしている不純物のないラクトン生
成物を得る。
本発明は次の通り示すことができる。
（式中 Ｒは０１〜Ｉ０アルキルであり； Ｒ１はＣＨ３、ＣＨｚｏｌｌ　、ＣＨｚＯＣＲｚ　、Ｃ
Ｏ□Ｒ３、ＣＮＲ４Ｒ５、叶、Ｃ１ｈ０１’＋２又はＣ
Ｈ２ＮＲ４Ｒ５であり； Ｒ２はＣ，〜、アルキルであり； Ｒ３はＨ又はＣ１〜、アルキルであり；Ｒ４及びＲ６は
Ｒ１又はＣ１〜１０アルキルから独立して選択され； ａ及びｂは共に二重結合であるか、ａとｂの１つが単結
合であるか、又はａとｂが共に単結合である。） 従来技術に比べて本発明に認められる主な利点は、工程
生産性及び生成物純度が増加されることである。従来の
方法は、二量体の生成を最小にするために非常に希釈し
た媒質（０，１Ｍ）中で行なわれる。本発明は非常に高
い濃度（〜０．２４Ｍ）でラクトン化させるので、生産
性が著しく改良される。更に従来の方法はラクトンの分
離に先立って、溶媒を濃縮させる追加の工程を必要とす
るが、本方法では反応混合液から直接ラクトンが分離さ
れる。その土木方法は従来技術より高い効率を示す。
生成物純度に関して従来の方法は、除去することが難し
い二量体不純物０．４〜０．８％を含む半純粋な生成物
を生成するが、−力木発明のラクトン化条件下ではこの
不純物のレベルは０．２％以下に減少する。
本発明で使用される特定のヒドロキシ酸又はそれから誘
導される塩は下記の構造式ＣＩ）を有する。
（Ｉ） （式中 ＲはＣ３〜１゜アルキルであり； Ｒ，はＣ１ｈ　、ＣＨｚＯＩＩ　、ＣＨｚＯＣＲｚ　、
ＣＯ２Ｒ３、ＣＮＲ４Ｒ５、ＯＨ，Ｃ）ｌｚＯＲｚ又は
ＣＨ２ＮＲ４Ｒであり； ＺはＨ又はＮＨ４”又は金属カチオンであり：Ｒ２はＣ
，〜、アルキルであり； ＲユはＨ又は０１〜．アルキルであり；Ｒ４＆びＲ２は
Ｈ又はＣＩ〜、アルキルから独立して選択され； ａ及びｂは共に二重結合であるか、ａとｂの１つが単結
合であるか、又はａとｂが共に単結合である。） 使用される溶媒は、水に混ざる有機溶媒である。
個々の溶媒は、結晶化の特徴、即ち水−有機溶媒混合液
に於けるヒドロキシ酸又は塩とラクトン間の溶解度差、
結晶化の選択性及び結晶化の速度論によって決定される
。適当な溶媒は、酢酸、アセトニトリル、アセトン及び
メタノール、好ましくは酢酸、アセトニトリル又はアセ
トンを包含する。
ラクトン化の速度は、酸触媒の強度と濃度に依存する。
ラクトンの生成を十分触媒する酸性度のいかなる無機又
は有機酸も使用することができる。
使用することができる適当な酸の具体例は、ギ酸、リン
酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、過塩素酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸である。
ラクトン化は２０〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃の
温度で行なうことができる。副生成物の生成を増加させ
ることになるので、３０℃以上に上昇させない温度が臨
界的である。
好ましい金属カチオンは、アルカリ金属例えばナトリウ
ム又はカリウムのカチオン、アルカリ土類金属例えばカ
ルシウム又はマグネシウムのカチオン、又は他の金属例
えばアルミニウム、鉄、亜鉛、銅、ニッケル又はコバル
トのカチオンである。
アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン及び
アルミニウムカチオンが好ましく、ナトリウム、カルシ
ウム及びアルミニウムカチオンが最も好ましい。
本方法の１実施態様には、 ＲがＣｌ−１６アルキルであり； Ｒ３がＣ１１，であり；かつ ＺがＨ４又はＮＨ４”である 式（Ｉ）の化合物がある。
この実施態様の１種では、Ｒがｓｅｃ−ブチル又は１．
１−ジメチルプロピルであり、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｚ
がＮｌ（、”であり、ａとｂが二重結合であり、有機溶
媒が酢酸、アセトニトリル又はアセトンであり、酸触媒
がトリフルオロ酢酸又はメタンスルホン酸である。下位
の１種では、Ｒは１．エージメチルプロピルであり、有
機溶媒が酢酸であり、酸触媒がトリフルオロ酢酸又はメ
タンスルホン酸、好ましくはメタンスルホン酸である。
下位の第２の種類では、Ｒはｓｅｃ−ブチルであり、有
機溶媒はアセトン、酢酸又はアセトニトリルであり、酸
触媒はトリフルオロ酢酸又はメタンスルホン酸で・ある
。
次の実施例は本発明の方法を具体的に説明するものであ
り、特許請求の範囲で述べた本発明を限定するものとし
てみなすべきではない。
２里班上 ６　（Ｒ）−Ｃ２−（８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブ
チリルオキシ）　−２（Ｓ）　、　　６　　（Ｒ）−ジ
メチル−１，２，６，７，８，８ａ　（Ｒ）　−ヘキサ
ヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−ヒド
ロキシー３．４，５．６−テトラヒドロ２Ｈ−ピーン−
２−オンの アンモニウム？−（Ｉ，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−
へキサヒドロ−２（Ｓ）　、　　６　（Ｒ）−ジメチル
−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−１
（Ｓ）−ナフチル）　−３（Ｒ）、　　５（Ｒ）−ジヒ
ドロキシヘプタノエート　（Ｉ２，５ｇ、ＨＰＬＣによ
る純度９７．９重量％、２７．０ミリモル）を、酢酸（
４０ｍｊｔ）、水（２０ｉＪ）及びトリフルオロ酢酸（
３，８４ｇ、　３３．７ミリモル、２．５ｍ１）の混合
液と窒素雰囲下２３〜２６℃で３時間攪拌した。
３時間の熟成後、最初の水（Ｉ０１１Ｎ）を直ちに加え
た。これ以降、２回目の水（Ｉ５ｓｌ）の添加を３時間
にわたって一様に行なった。生成物ラクトンはこの時間
の間に析出し始めた。
最後の水（３５ｓｌ）を１時間にわたって添加した。次
いでこの試料を更に２時間攪拌した。トリフルオロ酢酸
を濃水酸化アンモニウム（５，Ｏｒ＊ｌ　、　１．Ｊ　
５　ｇ　ＮＨｓ、７９ミリモル）で中和し、バッチ混合
液を冷却しながら徐々に加えた。次いでこのバッチを１
時間攪拌した後、生成物を濾過し、酢酸−水混合液（Ｉ
：　２　ｖ／ｖ）約１００ＩＩＩｌで洗浄した後、水１
００ｍ１で洗浄した。フィルターケークを真空中３５℃
で徐々に窒素を洗い流して恒量まで乾燥して、純度９８
．０％（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）の標記化合物を生成した。二量
体のレベルは〈０．２％であった。
ス新■吐１ ６　　（Ｒ）　　　（２（８（Ｓ）〜（２，２−ジメチ
ルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）　、　　６　　（Ｒ）
−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ　　（Ｒ）−ヘ
キサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）　−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピランー２−オンの　門 アンモニウム７〜（Ｉ，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−
へキサヒドロ−２（Ｓ）　、　　６　　（Ｒ）−ジメチ
ル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−
１（Ｓ）−ナフチル）　−３（Ｒ’）　、　　５（Ｒ）
　　〜ジヒドロキシヘプタノエート　（Ｉ２，５ｇ、Ｈ
ＰＬＣドよる純度９５．４重量％、２７．６ミリモル）
及びＢＨＡ　（ブチル化ヒドロキシアニソール）（０，
０７５ｇ）を窒素下２２〜２５”Ｃで酢酸（４０１Ｉ１
１）と水（２Ｑｍｆ）の混合液に懸濁させた。
この懸濁液にＭＳＡ　（メタンスルホン酸）　（２，９
４ｇ−２，００ｍ１！、３０．６ミリモル）を加えた。
２時間後水（Ｉ０ｍｊ２）を−度に加えた。これ以降２
回目の水（Ｉ５ｍ＆）の添加を３時間にわたって一様に
行なった。最後の水（３５ｍＪ）を１時間にわたって加
え、この試料を更に１時間攪拌した。メタンスルホン酸
を濃水酸化アンモニウム（４，０ｍ＃、１．３５　ｇ　
Ｎ１１３．６３．２ミリモル）で中和し、バッチ混合液
を冷却しながら徐々に加えた。次いでこのハツチを１時
間攪拌した後、生成物を濾過し、酢酸−水混合液（Ｉ：
　２ｖ／ｖ　）約１００ｍＪで洗浄し、次に水１００ｍ
ｊ２で洗浄した。フィルターケークを真空中３５°Ｃで
徐々に窒素を洗い流して恒量まで乾燥して、純度（ＩＩ
ＰＬｃ）９６．５％の標記化合物を生成した。二量体の
レベルは〈０．２％であった。
去流眉１ ６　（Ｒ）−（２−［８（Ｓ）−（２−メチルブチリル
オキシ）　−２（Ｓ）　、　　６　　（Ｒ）−ジメチル
−１，２，６，７，８，８ａ　　（Ｒ）　−へキサヒド
ロナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−ヒドロキ
シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２
−オンの ラクトン化される物質として、アンモニウム７−　（Ｉ
，２，６，７，８，８ａ　　（Ｒ）−ヘキサヒトＩｌ：
ｌ−２（Ｓ）　、　　６　　（Ｒ）　−ジメチル−８（
Ｓ）−（２−メチルブチリルオキシ）−１（Ｓ）−ナフ
チル）　−３（Ｒ）　、　　５　（Ｒ）−ジヒドロキシ
ヘプタノエートに置き換えたほかは、実施例１又は実施
例２の操作に従って標記化合物を製造する。
一方、アセトン又はアセトニトリルを有機溶媒として置
き換えることができるが中性溶媒では、酸をｐＨプロー
ブの存在下でｐＨ６に中和する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、（Ａ）不活性ガス雰囲気下（ I ）を水に混ざる有
    機溶媒、水及び酸触媒で２０〜２５℃に於て約２〜３時
    間処理し； （Ｂ）この反応混合液を更に水で処理して、生成物ラク
    トン（II）を結晶性物質として沈殿させる ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ことを特徴とする構造式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （式中 ＲはＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルであり； Ｒ＿１はＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＯＨ、▲数式、化学式、表
    等があります▼、ＣＯ＿２Ｒ＿３、▲数式、化学式、表
    等があります▼、ＯＨ、ＣＨ＿２ＯＲ＿２又はＣＨ＿２
    ＮＲ＿４Ｒ＿５であり； ＺはＨ又はＮＨ＿４＾＋又は金属カチオンであり；Ｒ＿
    ２はＣ＿１＿〜＿５アルキルであり； Ｒ＿３はＨ又はＣ＿１＿〜＿５アルキルであり；Ｒ＿４
    及びＲ＿５はＨ又はＣ＿１＿〜＿５アルキルから独立し
    て選択され； ａ及びｂは共に二重結合であるか、ａとｂの１つが単結
    合であるか、又はａとｂが共に単結合である。） で表わされる化合物のラクトン化方法。 ２、ＲがＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルであり、Ｒ＿１が
    ＣＨ＿３であり、かつ ＺがＨ＾＋又はＮＨ＿４＾＋である請求項１記載の方法
    。 ３、Ｒがｓｅｃ−ブチル又は１，１−ジメチルプロピル
    であり、ａ及びｂが二重結合である請求項２記載の方法
    。 ４、有機溶媒が、酢酸、アセトニトリル又はアセトンか
    ら選択される請求項３記載の方法。 ５、酸触媒が、ギ酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、硫酸
    、塩酸、過塩素酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びメタン
    スルホン酸から選択される請求項４記載の方法。 ６、Ｒが１，１−ジメチルプロピルである請求項５記載
    の方法。 ７、有機溶媒が酢酸であり、ＺがＮＨ＿４＾＋である請
    求項６記載の方法。 ８、酸触媒がトリフルオロ酢酸又はメタンスルホン酸で
    ある請求項７記載の方法。 ９、酸触媒がメタンスルホン酸である請求項８記載の方
    法。 １０、Ｒがｓｅｃ−ブチルである請求項５記載の方法。
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