PT91191B

PT91191B - Processo para a lactonizacao de acidos mevinicos e seus analogos

Info

Publication number: PT91191B
Application number: PT91191A
Authority: PT
Inventors: Laszlo R Treiber
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1988-07-19
Filing date: 1989-07-17
Publication date: 1995-03-01
Also published as: IL90925A; HU202511B; SI8911362A; DK354189D0; NO892938L; LV11033B; FI92695C; NZ229879A; CY1813A; FI92695B; DE68918191T2; NO892938D0; ES2058475T3; JPH09188672A; HRP930685B1; CA1287639C; US4916239A; JPH07196642A; NO172800C; EP0351918A1

Description

. ι i - : 1-:-, 1 'τ

ς:-· + t-::· "::: .. ^ .j , .£ 1 - .· :;η η: .Π t. é ti O-i ·!" Λ~ Γ ··' Ζ’ 'J. 1 Γ; Cc' 5

HOY^co2á *»

R d A é h i d~ g ::u bu 11 tu:, d o fenilo, diííí í_! -? ' 1 gru ir*

bad original \

s.né.locz-s & sono o n 1 oa ou 1001-si η uá t .1. cos condui a uma nisiuio daa-fo-;:uv lactona e ácido d 1 f. i d 1 c u i „ nõv-o.cor!' o conircidliiido nu ..ίο má c.od 1 Ocierói do alio ren diuento ouro o. 11 c cor: i c uç do do livre ou 00.I amónio foi ofectuada colo ucuoc inon ío cosòoo cuba-

1 U : - 1' 1 O. : Π .· · O O: l - 0 1 dO 10' 0 ,0 10,..: , · O_i. _ c\ ~ _ :: - - - “V õiilij, ou acetato ísluo-ddiIicg a, ou. ::ué o i mo do rafluuo, A lac f'oo ia;á j õ o o ta 1 i c a:du cola prosoroí do· ilidi. A acidioidado

bad original

·> - .- - ol! ·· · .· ao :a.::3.:; a. a a a. d;,; da ua aaid- f i lavada do prado do:· I a a : ::r· a alaora 'a invar ter o acoA I iiaaa a-ara a voa.sa a.:- ; --1:--- ri i h 1 H •iov sal e=o | ,q - 3 a; : _ _1 1 -]- . __ : — · . de • ·· . _ · a,aa a a _ loc 3 ,z ee - e e . e-~e 3 a . a. - a.v-aioa aa o:a-r a da:, lid pela '-eao :: da: a: a o d· —prado a a o da a : ; a a : -Hv, , 0.0-0 La .· □ d ãLLL.· Γ- r ea,g en t a ãã.·- ãalã d- des 11 1 .? e S’ c· a· :e: orai;;:a a. d d. ea oabogaa ao O. d Oi t G ·, A ;- aa.ddaa da do-a, a Γ· :· V V A! da aal a raio ia— a cauiinie inve i- r e C DG3 i c da do equilíbrio paea o l.adc lãctcna . Π- ·" i ’ cr: -ãdCd e c a Lrdariaraa ,a Ξ C' ' r.Ã ffi - -½ dlã; CC ·' C "= * ã 3 ene, T i p iere ata o dada draaba de aa:.da : v. :d Όνο a·:: ee-< cecc- c c a d a 1 i. o a o a r ácid d r aaa,; a '-- p lí a n t ο ο o: j. o a d.' a. r ta f:L ··· >Λ Lee:, cp.jd de ,·- o a a ;?q d - a j.ij i ξ e e d e .a..;. ::aaa booaaa: de . · · e para i t i ndo a foríiícd· aaaoãõ.ida da aub—a ada- actana e x. __ ·_ ;.J z> * Sob a a d do d i. ç das da rsa.Cidlu, α produto 3 -hidra-a i 1 e - íad ado durão te oericdc'5 do tesnpc· pre 1 r-ngade-s ao á o id o qae r d o d u d a d u a a t i d a ci e s crasLanteã da dioarc i. ' o qu.a ds l: :v, raacc?: de ea t er i f i a ac ao entra o graoe 3-hidro/i 1c da 3-da. d raa i. acdona e o á ai do Iivre„ r—- -— -------

$AD ORlGfNAL

Uma segunda impureza, t-enul tente d a desidra taç^o do grupo 3-hidrc;; i. I α no anel lactanj , fce também ciu-sr· ado Líand:; condicSes de I actoni zaçao ar. ter i ores» Eso? impureza foi do τι esmo modosa inef i.c ien ieoen te removida poso reooòsta! loaoSo, originardí: menores rendi men tos. 0 preser, te invento alivia esto problema..

BAD ORIGINAL

o» -a ca. ar ti τ ca caio :\a rca ;< n a: η d a ο o ç3c completa da 1 aciona r lacto ri a. a conduz aos lo è. czncletíÇno da rir-n:z:-ac, a lactona a cor tinuansir do· rsm loco que se forma, minimizando a &;;dcci riu. da raa.op ΐο a min imoz ar zio aooim reaccao coaierior dscs formar dmmeroo., 1 : -· - Z O p ?- ' .· . lado d nizaçao, No prezar; i ;;io naco os reaceu a 1 a c. teria ·· c C Ο Γ: d .1. -~ z c a 1 para a ou obLeíncis um C ;·: ΊΗ r jroci e Ti 3. S 1 Tí " L: Γ ' v; de lactonizai *ee ccíTt- .

BAD ORíGINAL \

As ''antaçens principais realizadas no o o iovonto con.oarodai com a arte anterior saio prosLitivids.de do orocesoo e pi.rsaã do produto ai .nsr :aiaaOs processos ar. ter'i o-,es da. arde sã.::: conduzidos num meie a 1 lamente diluído (0,1 M > a rim de n:in imi zar a TCrTaião do diíiisro. 0 presente irvsnto ps-mita a 1 acton.icação a conceri traçSes muito maiores C" õ,24r1> iselhorando assim • " *

BAD ORfG/WAL

!' aon t U ΐ. ÉiT; ífi-?r i^r- prsccsa ano a " ; c:: sdicicn ; i os ; . ·.·. :: :h:;!v5:v:í o concentrado antes de isolar a iactona; no aressrris prccai:·; a novo o cresen c& processo dssonstra urna ssaor sfl.cisrO ia a:? çuo a a-'da andarcor,

Er --“o laçado à pu.r32í do produto, o no toco da ar" te a” te!·'· j.oi" crq inoc ua 300:. — produto c qual co-n a a cia. r , >* a. a ,1. oregíduã no o Γ', n t a; o r

O II

CR urn.:;> iopurscs dioén d i f i c i 1 do rorevor, enquanto que L, ic L V 0' i 5 desta irpuracã SCO as co ndiçofic do láctr-oaíc u a :Od,r sã'- roeu o idos ir ί"?ΠΟ“· GC Qi.l·? d* , "'u * ft é alquilo:

R( d l-ò, CR-, Oh , CH^DCf^QlK^, iCCUR,, C(-0uR,K 0 H ou MH , At u u:n cati.Sc ostàli

BAD ORIGINAL

Κ — S Γ· a.'U L, _ .... ; a ;

•ί -- R. Ο F\_ S:ÍC 1 Π C ίΐ DOS'· C ΡΟ Ο Ο ;τ'; ÍL· Γ'[ 00/ 0 Η -U : . . elcui Is.

.oss;. en âquá, □ sol -senta particular á- e t er.-;u.- a :!u peias csracis--'.arisco:.: ce uúslíI :rccêcc . : . a c fêcsrcí cs o c 1 u b .i. I idade entre o scicio r sss ’ hsdrcai c a leciona.-, a c ' i s t a 1 i :: aça· s selêctccc. a soinéij.caa da. ccistslizsceo, m? íusc^c sql: j-eclvente orgânico. acetona e cetenol de preferencis ácido s ·; ? ....;, a.c o ton i t r i 1 o ou. s : i l) j Ácccp-r; :co ou. orq sn Lco cio sc i d 1 c d s d a suf iciente : ·· · · · c a : 3.1 i. z a a f.ornaçáio de una 1 ac tens. * ã;sr:plos ca êcidcs apropri.;·--.ias que poder ser sepcscsdcc ato ácido fero.ico, fccdcaicc , t r i f 1 u oro a c ético, su 1 f á r:. ca, c 1 o r i d r i c o , per c i. 6 r i c a , p -1 o 1 u s' “ ca - aLcitesuiaca e aecancsul fónica. A lactanizaçuc coda ser efaotuada ac longo de caca

ssoparâtaras d e 2 ã ° Γ a 30°C , do ort^erEncia, ·—. __·—. ror stico que a tas peradLUsa π3o suba a c .. τ r. :j>~ 30 °C Ί3 ve to crigirier is a for !T! a ·;; 0 O 0 cêêcSãse dõ Ã: L· b~D:"OdU. tO T □ o c ati.de e metálicos preferidos são catides de c"; etãiS c:a 1 inos· , ta 1 como sódio ou potássio, catives de metais a1 c a 1 i η o rrosos, tal CO;T;Q cálcio ou magnésio, ou catides de o u t r o s ga-ru.

bad original

-roais cal como: slu i r= :i, , i i ' : -rc,,sl c.j ocdelcc, Ge os iodes ae τs 00 1 ·· 1 oíl: η0 c 0- ti Rss .- rosal alcalino terroso, 0 ceco.Giês de clocvriO o:.ár p -e -Ge ri,:;-,·::.. 000: orsoaics de sódio, cálcio e e 1:.:::,:. rio se '.O Ode sT: - ; c pref cr. : - i r-\ cc

U; i i -?. i.r ;: ir· O U á O

3 de iór'medis (I - 1 - 1 d R. é CH... : J. U '

U ; :..i .4. '4 ou i , 1 111r ocj.11 o e RR 0 lH_ . s e mH s e 1· .· ·' au.ni .L ' ·*!·' solvente orpanico é doido acético, acedem: i. cri 1 o :oísÍi:ad::r ácido o ácido t d f 1 uor ::s : e d 1 fónico. Nu. m a subcle.ose R é 1 ,, 1 — d ime r í 1 cr

0.· o u á c i d o o e t a r. os··.. 1 — pilo, ·:: sol ver, te ocga-do á á ::0:0o trodooiro-

c processe do oresente o lo.το.dando: o invento

Go E:;sito1 os seoLcntea ilustram inverta s não devoo ser considerados 00 aureserdado nas Reivi.nd icacoes em enexo.

η n a f t. i 3. - 1

i

A a 3. torna DcrcS:: da água· (32 mi) foi a::::::"ací cia rente o ;;ar:rdu de 1 hora. A 00000-0 foi a ssgoo::- agitada i.aorta .0:1 2 horas, ϋ ácido t r 1 f 3. ucoocét: 1. c o foi noa ora 1 iza. d o· 001 h.i .d oi 1 ifj do ο-πο corronfrajo ' 5 :i 3 oi , 1,3o 5 ))n,; 7v rrc 3 ; o quãi foi adio sonado 1 en .taõõn -L. „ 00 arrefecoãsnt _ .!_ . - -· -'! -1 G c: o r; j a n t 0 f 0 i a seca .1 Γ " π ítj.gd c a r a p te 1 HG r 0 e r. S ca: a i. r 0 Z da. to f 0 3. d :-ajj a 1 ·? V a - 'ZZrJi |pp r, 1 . = õ-o 7; 1 s t a _£ ο 0 d 0 E-.zé t. icc-á g a a ( 1:2 v / ) sedaida por lava geo CC :T: 100 0 I da . A P ,r\ ρ ,-Ã 7 1 0 t f i ξ o ::eso conetant ILO i p· v soro .d. — — - UÍ7! imento s L‘ r< v e d 0 •r> Z C) 10 para cfrerccs 0 c on.G =:::· etc Za7 ti t a 3. ρ: C Ci IT! ..ira páreos do hSfy‘í (HPLio, o novel de dinera foi ""“•'WWf bad original \

d Ι .· ,3,6- la tj- h Ldra- Α - E 1 , 3,3 , 7,3 -, 2a ". :-- ; -Hí 3,i d r 3 (b , ò to) — d ~t. < b '> - 2 — d i oat:11 to t i ' i I a - 1 ) — i ; 9 )—o a d d 11 ]-72 7 ; 22'7 " -1 _.-o. d i.:.- i.ro - iTr-no 1 : , o 327 - hi-d··':. : r,J :,'h :;l3 3í:i-;: 2" , 7~"2- -: da:. ao.: apon - .-.vis. nustsra to ipipp. a c á t i. -r o 24 7'· olf , ;-:uj (2-:; 1 ' a 22-23 °2' ,0:1, -3.3

f;c , J õ.

Aijbp 'çr: rH; -~ - -r-o 3.S , - ; ; i } * 1 : 3,d i C 1ΟΓ, P d 3 . -l ·- bo ido dO 110-.:.:1 1 Γ ΞΡ 1 . . i .. -3 0 23... , :,-o "-Pd 0 *í - ' 3 i. -? -J10 loiõ-i-:; : · - Õ- 11V -; ‘ 7 '7 "1111.1 r ". da 00:.1:..0-.1 ,J : *: , Q ccnjun ::o "oi a. aa 3i :' a 0 1 d no io -' o 0 t 0 d hc-fr. e ;> - f-- ... 1 —' r-· "1 1 tra-dõ a I - "-oda lio -- -Po - 1 p‘;o . 7 7 ΓΠ7 13.t ....... .· „ !-1 : :.·. ido apatia õ-ap,1 (1:2 v / v > aadi i : 1 :õ- la vagem com 10ã o 1 -3 - Ãqu.a - A papo f 7 · J õ. ;*· 0 7. ·.?. a p-aao ::00 a tan da in '.'aooQ ·?. 33 °2 0 0 b u íT: v.?.rr.i.!T:9fi tO :z'J.S ,·' a da a 07 ; " -3. c bierooo ti t_ i G C G:Tí _·.(!: 3. ptp ;-e 7; a da ? — » / ; Hcd_c ; , 3 n,vei -d 0 dioaio foi

Bad origiNal

Ρrξ ρ:? r agâo de -:-:)-:2-:3(3)-:2,2-;?;€· t i 1 tat i r i 1 c:< i ) -2 ) 3 ) , i 1 R ) -2 imeti I -1,2,6,7,2 a 1 R ) — he >;ahid ron a f ti 1 — 1 í S ) j a ti 1 ’ - 4 < R ) ~r i d ro;: i--3,4,5,ò-tet^ah.id γο-2Η- p i ran-2-on a U ooopost

yUlH J J _! p t O

d D rn titula έ prspi" ma s sufa stituinde 7 — C1,2 't _o 3 ) - \ 2,2-di;net i 1 :IÍ '· ‘ "j r" X an C -5. t. O da amònio c CíTíO 8. - a;n õ Γ; t 8 acetona ou a o a t o ni cl vente orgânico, mas c ai 1. 2. w. -i L.r n a ρ r e s s r: ~ a de u:.i , / , h , H;i i R> -Meus -;: i 5 — 1 13)—na- til) — ubstsncis. a ser trilo podem e e r om um sol-. -en te a sssda da pH a

Exemplo 1 cu Enemplc 2 h i d r a-2 1S5 ,3 Fu -di met i. 1 3 í R ) , ã ( R )-d i hid rc a i hcct lac ionizada - AI terce, i iv substituídas ccmc c s neutra,, o ácida à nsutr pH 6, BAD ORIG'Mλι

Claims

ο ιι

BAD ORIGINAL t r .¾ ·;; 0/" 0 r\ d ; d 0 ·' I • / 1 1 0 ? £ O tr-L< t 0? r?0H :. ·: i

Γ: rod·.. t: j 1 r.ctona ; ι I ; ;

(II) a.'.--: » --- · -- £ £ .£ £ .r. o - ;·- £ £ ~ 0 ' a ::'s o 0 0 0 * . - ~ — L. .. - por 1 ^ or- c:V o· : s sr rd- * : i . ; -T.?. . - Pr nassa de scaado :: c,i: a. ÍF ei vis dias £ 3. 0 J ; ι- λ·:: - ré irado pc-·· R sor' esc boi t i 1 c cl· - i i-dicsti1prop i 1 0e b — 5Pi duplas í :;.g a a des » 4b , -- Processo ds acordo C C s Reivindica t -**í 1 .Ι Car0C~ hír uuado por o ssl to PRà-Pí S 0: 1 OCO i. ? d Ο e n t =* 0 id0 0 C 0 ρic o , acet oni ά'ΐ’ο ou dcetoí. * rr; • Fr·"ar:osso ds acordo C ΟπΊ a Rei.vindaca çS o 4:. 0. 3. 0 0 0 Γ. 0 0 irado por o ca to.I isador «eido s 3 r ·_·. s 1 scc lonodo Ç?Π X. 0 0 * á.C ldu

17 fórmico, fosfórico, trifluoroacético, sulfúrico, clorídrico, perclórico, p-toluenossulfónico e metanossulfónico.
64. - Processo de acordo com a Reivindicação 5, carac-terizado por R ser 1,1-dimetilpropilo. 7a. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, carac-terizado por o solvente orgânico ser ácido acético e Z ser NH4+. 8a. - Processo de acordo com a Reivindicação 7, carac-terizado por o catalisador ácido ser ácido trifluoroacético, ou ácido metanossulfónico. 9a. - Processo de acordo com a Reivindicação 8, carácter izado por o catalisador ácido ser ácido metanossulfónico. 10a. - Processo de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por R ser sec-butilo. 11a. - Processo para a preparação de um composto de estrutura (II):

em que (II) R é 01-10 alquilo r1 é ch3, ch2oh, ch2oc(=o)r2, co2r3, C(=0)NR4R5, OH, CH2OR2 ou CH2NR4R5; Z é H ou NH.+ ou um catião metálico; 4 R2 é C alquilo; R3 é H ou alquilo; R4 e R5 são independentemente seleccionados entre H ou alquilo; a e b são ambos ligações duplas ou um de a e b é uma ligação simples; caracterizado por compreender o tratamento de um composto de estrutura (I) 0

em que R, R^, a e b são definidos em relação à estrutura (II) e em que Zé H, NH4+ ou um catião metálico num solvente orgânico miscível com a água, com um catalisador de ácido forte e por, em seguida, se adicionar gradualmente água até se efectuar a cristalização da lactona a partir do meio de reacção, mediante o que se produz o composto de estrutura (II) contendo menos de 0,2% de impureza dimérica. 12a. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por R ser C ^ alquilo, R^ ser CH3 e Z ser H ou ΝΗλ + . 4 13a. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o solvente ser ácido acético, acetonitrilo ou acetona. 14a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado por Z ser NH4+. 15a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizado por o catalisador de ácido forte ser ácido fórmico, fosfórico, trifluoroacético, sulfúrico, clorídrico, perclórico, p-toluenossulfónico ou metanossulfónico. 16a. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se obter um composto em que R^ é CH^. 17a. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se obter um composto em que R.^ é OH. 18a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11, 16 e 17, caracterizado por se obter um composto em que R é sec-butilo ou 1,1-dimetilpropilo e a e b serem ligações duplas. 19a. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se obter a 6(R)-[2-[8(S)-2,2-dimetilbutinilo-xi)-2(S),6(R)-dimetil-1,2,6,7,8,8a(R)-hexa-hidronaftil-1(S)]- 20 etil]-4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2-ona contendo menos de 0,2% de impureza dimérica. 21a. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se obter a 6(R)-[2-[8(S)-(S-metilbutiriloxi)--2(S),6(R)-dimetil-1,2,6,7,8,8a(R)-hexa-hidronafti1-1(S)]etil]--4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2-ona contendo menos de 0,2% de impureza dimérica. Lisboa, 17 de Julho de 1989

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON. 10 A 3.“ 1200 USBOA