JPH0273080A - 立体選択的酸化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ベネム（ｐｅｎｅｍ）抗生物質の中間体とし
て有用な、成る秤の化合物の改良製造方法に関する。よ
り詳細には、本発明は３−位置に離脱基Ｘを有する成る
種のテトラヒドロチオフェンを酸化して対応のスルホキ
シドを生成させる方法に関するものである。この方法は
ペルオキシモノ硫酸カリウムを酸化剤として使用し、立
体特異的に進行してスルホキシド酸素と×置換基とが互
いにｔｒａｇｓ関係にある異性体を主として生成する。

ペルオキジェノ硫酸カリウムは、スルフィドをスルホキ
シドまで酸化することが知られている「ト［コスト等、
テトラヘドロン・レタース、第２２巻、第１２８７〜１
２９０頁（１９８１）並びに米田特許第４、３１６．８
４２号］。この方法には他の酸化剤（たとえばｍ−クロ
ル過安息香酸）も使用しうるが、これらは立体特異性が
低く、実質的に純粋なｔｒａｎｓ＝異性体を得るには困
難な分離法〈たとえばクロマトグラフィー）を必要とす
る。これに対し、本発明方法はｔｒａｎｓ：ｃｉｓの比
が少なくとも１０：１であるスルホキシド生成物を生成
するので、実質的に純粋なｔｒａｎｓ−異性体を単に再
結晶化だけで得ることができる。

本発明は、式 ［式中、ＸＩとスルホキシド１９原子とは互いにｔｒａ
ｎｓ関係にある１ のスルホキシド化合物を製造するに際し、八本発明のス
ルホキシド化合物は、式 の対応するスルフィドをペルオキシ七）硫酸カリウムと
反応させることを特徴とするスルホキシド化合物の化学
的製造方法を提供する。ＸはたとえばＩ、Ｂｒ、ＣＪ　
、式Ｒ−３Ｏ２＝Ｏのスルホニルオキシもしくは式Ｒ−
Ｇｏ−０のアシルオキシのような離１１５２基であり、
ここでＲはＣ４〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、
フェニル、４−二トロフェニルもしくは４−トリルであ
る。

Ｘの好適基はＩ、Ｂｒ、ｌ１３よびＲ−３Ｏ２−０（こ
こでＲは上記の意味を有する）である。Ｘの特に好適な
基は４−トリルスルホニルオキシである。

本発明の方法は、たとえばアはトン、アセトン水溶液、
メタノールもしくはメタノール水溶液のような反応不活
性の溶媒中で行なわれる。

１式中、Ｚは式 の基であり、ここでスルホキシド酸素とテトラヒドロチ
オフェン環の３−位置における結合とは互いにｃｉｓで
ある］ のペネム抗生物質の中間体として有用である。

本発明の方法は、一般に式■のスルフィドを反応不活性
の溶媒中でスルホキシドへの変換が実質的に完結するま
でアルカリ金属ペルオキシモノ硫Ｍ塩、好ましくはペル
オキシモノ硫酸カリウムと単に接触さけるだけで行なわ
れる。

反応不活性の溶媒は、出発物質もしくは生成物のいずれ
に対しても悪作用を及ぼさないものである。さらに、出
発物質の少なくとも１種と生成物とが溶媒中に相当な程
度まで可溶性であることが一般に好適である。さらに溶
媒は、スルホキシドが容易に単離されうるよう選択すべ
きである。このことは一般に、溶媒が水に対し混和性で
あり、かつ／または蒸発もしくは蒸留により除去しつる
よう充分揮発性であることを意味する。これらの因子を
考慮して、本発明の方法に使用しうる典型的な溶媒は低
級アルカノール［たとえばメタノールおよびエタノール
のようなＣ−Ｃ４アルカノール セトンおよびメチルイソブチルケトンのようなジ（０１
〜Ｃ４）アルキル）ケトン１、ジ（低級アルキル）エー
テル［たとえばジエブルエーテルのようなジ（Ｃ　−Ｃ
４アルキル）エーテル１、テトラヒト【】フラン、ジオ
キサン、低級アルカン酸（たとえば酢酸）、アセトニト
リル、水おＪ：びこれら溶媒の混合物である。水を添加
した或いは添加しないメタノールおよびアセトンが一般
的に使用される。

本発明の方法は、約−１０〜約３０℃、好ましくは０〜
２０℃の温度にて好適な速度で進行する。この方法を操
作する特に便利な方法は、出発スルフィドと酸化剤とを
適当な溶媒中で約Ｏ℃にで合し、次いで反応混合物を室
温までゆっくり加温することである。

各反応体の比は、高収率でスルホキシドを得るためには
、ｔＥｉ重に調節せねばならない。スルフィドからスル
ホニ１．シトへの実質的に完全な変換を達成すると共に
少なくとも１０；１の　ｔｒａｎｓ対ｃｉｓの比を確保
するには、約１．０〜約１．５’Ｅル当琵のペルオキシ
モノＥＩ　Ｍカリウムを使用すべきである。ペルオキシ
モノ硫酸カリウムの好適量は約１．２モル５吊である。

さらに、立体特異性を最大にするには、出発物質の全て
を反応の開始時点で合するのが好適である。

反応所要時間は反応温度および反応混合物の濃度に応じ
て変化する。すなわち、反応は温度および濃度を高くす
ると、より急速に進行する。したがって、反応時間はこ
れらの因子に応じて変化する。一般に反応の経過を薄層
マドグラフィによって監視するのが便利である。しかし
ながら、約０℃かつ約０．１モルの反応体濃度におい°
（、一般に約１〜２時間の反応時間が用いられる。

式Ｉのスルホキシド化合物は、常法に単離することがで
きる。たとえば、水混和性溶媒を酸化反応に使用した場
合は、反応混合物を水で単に希釈しかつスルホキシド生
成物をたとえばりＣ＋　Ｕホルムもしくジクロルメタン
のような水不Ｕ和性の揮発性有機溶媒中に抽出するのが
便利である。次いで、溶媒を蒸発すると粗製スルホキシ
ドＩが生成する。或いは、水不混和性の有機溶媒を酸化
反応に使用した場合は、反応媒体を単に水洗すればよい
。次いで、溶媒を蒸発すると粗製スルホキシド■が生成
する。さらに、揮発性溶媒を酸化反応に使用した場合は
、この溶媒を蒸発により除去し、かつ残留物を水相と揮
発性の水不混和性有機溶媒との間に分配することができ
る。次いで、各層を分離しかつ有機相を蒸発させて粗製
スルホキシドエを得る。

この粗製スルホキシドは一般に化学中間体として使用す
るのに充分な純度である。しかしながら、これは所望に
応じたとえクロマトグラフィーもしくは再結晶化のよう
な常法によってさらに精製することもできる。

式■のスルフィド（よ２種のエナンチオマ（光学活性）
型またはその混合物（たとえば１；１のラセミ混合物）
のいずれかとして存在することができる。光学活性型ま
たはその混合物のいずれも、本発明の酸化方法の基質と
することができる。さらに、この方法は、置換基Ｘの立
体配置に影響を及ぼすことなく、かつＸ置換基に対し　
ｔｒａｎｓ配位の酸素原子を有する異性体がスルホキシ
ド生成物にて主体どなるような様式で、酸素原子が硫黄
に付加される。

上記したように、本発明の方法により製造されたスルホ
キシドは、ト記式■のベネム構成物質を製造するのに有
用である。本発明の方法により製造されたスルホキシド
から弐■のペネム抗生物質への変換方法は、米国特許第
４，６１９，９２４号に記載されている［係属中の特開
昭６３−２８７７８１号および係属中の米国特許出願用
０７／　１８３，１０２号も参照］。

式■の出発スルフィドは公知方法で製造しうる公知化合
物であるか、或いは公知化合物につぎ用いられると同様
な方法により製造しうる公知化合物の同族体である〔米
国特許第４．６１９．９２４＠、並びに特開昭６３−２
８７７８１号および係属中の米国特許出願用０７／　１
８３．１０２号参照］。

以下、単に説明の目的で実施例により本発明を説明する
。使用した参加剤は次の組成を有する混合物である：　
２Ｋｌ−１８０−ＫＨ８Ｏ４に２Ｓ０４゜ 実施例１ ラレミ ０℃にて、蒸留水４０ｄ中のペルオキシモノ硫酸カリウ
ム２．８ＯＬ：Ｊ（９，１２ミリＩル）の溶液をアＵト
ン４０ｍｅ中の３−（４−トリルスルホニルオキシ）テ
トラヒドロチオフェン２．ＯＯｙ　（７，７５ミリモル
）の溶液へ撹拌しながら添加した。外部冷ｆｊｌなしに
撹拌を４０分間続け、次いで濁った反応混合物に８０戒
の水を添加した。撹拌を、透明溶液が得られるまで（約
２分間）続けた。この透明溶液をジクロルメタンで抽出
し、ざらに抽出物を脱水しくＭＣｌ５Ｏ４）かつ減圧蒸
発させて油状物を得た。

この油状物へ、予め用意した標記化合物の種晶を添加し
た。これにより油状物が結晶化して、２．１０ｇの粗生
成物を与えた。この物質は、９０％の標記化合物と５％
のｃｉｓ−異性体と５％の他の不純物とを含有した。

粗生成物をトルエンから再結晶化させて１．０８ｇ（収
率５１％）の第１クロツプを１９、これは純度９８％で
あって４４：１の　ｔｒａｎｓ対ｃｉｓの比を有した。

純度８８％でありかつ１０；１の　ｔｒａｎｓ対ｃｉｓ
の比を有する第２クロツプ（０，５１ｇ、収率２４％）
も回収された。

実施例２ 溶媒の検討 本発明の酸化方法に関しｔｒａｎｓ／Ｃｉ３異性体の比
に対する溶媒の効果を評価するため、一連の反応を行な
った。

カー丑：　　０℃にて、試験溶媒２ｄにおける１５６ｍ
ｇ（０，５１ミリモル）のペルオキシモノ硫酸カリウム
の溶液を、試験溶媒２戒における１００ｍ９（０，３９
ミリモル）のラセミ体３−（４−・トリルスルホニルオ
キシ）−テトラヒドロチオフェンの溶液へ撹拌しながら
一度に添加した。撹拌を続け、かつ反応混合物を室温ま
で加温した。４５分間後、反応混合物を１０ｄの水で希
釈し、かつ透明溶液が１ｑられるまで撹１！ｒシた。生
成物をり［：ｌ　Ｌ：］ホルム中に抽出し、これを脱水
しかつ蒸発させて生成物を得た。この生成物を高圧液体
りＵマドグラフ、Ｃ−によって分析した。その結果を第
工表に示す。「％ｃｉｓＪおよび「％ｔｒａｎｓＪの記
載は粗生成物における絶対％を示している。

第　　■　　表 イソプロパツール 【−ブタノール アセトン 酢酸 アセトニトリル アセトニトリル テトラヒドロフラン テトラヒドロフラン ６．３６ ７．４８ ６．２３ ８．５１ ６．５７ ６．２２ ５．１９ ２．４６ ９３、６４ ８２．３８ ９３、７７ ９１．４９ ９１．６７ ９０、７６ ９４．８１ ８３、７７ １５：１ １１：１ １５：１ １１：１ １４：１ １５：１ １８：１ ３４：１ １：反応生成物は約４０％の未反応スルフィドを含有し
た。

実施例３ ・テトラヒドロチオフェン（９６９η、４．１ミリモル
）を１０ｄのアセトンに溶解し、かつ−５℃まで冷７４
１した。１０ｄの水に溶解させたペルオキシモノ硫酸カ
リウム（１，５１ｇ、４．９２ミリモル）を１５分間か
けて添加し、その間０℃未満の温度を保った。この溶液
を３０分間撹拌し、次いで２ｄの１０％重亜硫酸ナトリ
ウム水溶液で停止した。反応物を初期容積の半分まで減
圧濃縮した後、内容物を酢酸エチルで抽出し、ブライン
で洗浄し、かつ１！マグネシウムで脱水した。減圧下で
の溶媒の除去により、３６９Ｉｒｒｇ（３５％）の生成
物を油状物として得た。高１ｉ揚プロトン核磁気共鳴分
光分析により、生成物は１０：１のｔｒａｎｓ対ｃｉｓ
の比を有した。

３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ラセミ ３−（メヂルスルホニルオキシ）・テトラヒドロチオフ
ェン（６００Ｉ＃ｇ、３．３ミリモル）をアセトン（６
ｄ）に溶解し、かつ０℃まで冷却した。６ｄの水に溶解
させたペルオキシモノ硫酸カリウム（１，２３ｇ、３．
９６ミリモル）を１分間かけて添加し、かつ反応物を１
５分間撹拌した。反応物容積を半分の容積まで減圧下に
濃縮した。水層をクロロホルムで抽出し、有機相をブラ
インで洗浄し、かつ硫酸マグネシウムで脱水した。減圧
ドに溶媒を除去した後、粘性油状物が得られ、これを静
置して結晶化させることにより白色固体（５３８１１１
！Ｊ、　８２％）を得た。高磁場プロトンおよび炭素の
核磁気共鳴分光分析は、ｔｒａｎｓ対ｃｉｓの比が１０
：１より大であることを示した。

実施例５ ３−４−ニトロフェニルスルホニルオキシテトラヒドロ
チオフェン−１−オキサイ゛【ｒａｏＳｌ　　休　ラセ
ミ ３−（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）テトラヒ
ドロチオフェン（６００■、２．３３ミリモル）を６ｄ
のアセトンに溶解し、かつ−５℃まで冷Ｕ＋した。ペル
オキシモノ硫酸カリウムの水溶１（８６０η、２．８ミ
リモル、水６ｄ中）を、約０’Ｃの温度に保ちながら滴
下した。酸化物の添加には１５分間を要し、反応物をさ
らに３０分間撹拌した。重亜硫酸ナトリウム水溶液（２
ｄ、１０％）を用いて反応を停止し、かつ容積を減圧下
に少容積まで濃縮した。酢酸エチル／水（−１：１）を
添加し、次いで相を分離させた。有機相をブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、かつ減圧蒸発させた
。粗生成物をトルエンから結晶化させて４９４■（７８
％）の所望のスルホキシドを（ｑｌこれは高磁場プロト
ン核磁気共鳴分光分析により９５：５のｔｒａｎｓ　：
　ｃｉｓの比を有した。

尖Ｊｌ−旦 （３Ｓ）−３−プロモデトラヒドロチオフエン（２４り
、０．１４３モル）を８４６−のアセトンに溶解し、か
つ−３０℃まで冷却した。ペルオキシモノｔｉ［カリウ
ム水溶液（４４ＬＪ、　　０．１４３モル、水３４Ｏｒ
ｄ中）を４０分間かけて添加し、その間−２５〜−３０
℃の温度に維持した。１０分間撹拌した後、ペルオキシ
モノ硫酸塩水溶液（４，４４７，０，０１４３モル、水
３４）ｄ中）を添加し、かつ撹拌を１０分間続けた。次
いで、ペルオキシモノ硫酸カリウム（４，４９、Ｏ，０
４４３モル、水３４ｄ中）の水溶液をさらに添加したａ
１０分間後、反応を重亜硫酸ナトリウム（６００η、水
Ｇｏｍｉ中）の水溶液で停止した。反応物を減圧濃縮し
、塩化メチレンで３回抽出した（６００ｒｊ！　、　　
４００ｄおよび２００戒）。有機層を合してプライン（
２０Ｍ）で洗浄し、かつ硫酸マグネシウム（５Ｊ９）ｒ
脱水した。塩化メチレンを酢酸エチルおよび次いでヘキ
サンにより買換し、０℃まで冷却すると生成物が溶液か
ら沈澱した。生成物スルホキシドを減圧濾過により単離
して１９．１ｇ（収率７３％）の生成物（ｍｐ６４〜６
７℃、純度９５％）を得た。母液を油状物（６，４７）
まで蒸発させ、次いで塩化メヂレン／ヘギザンから再結
晶化ざピで、さらに４．４１ｇ（収：＄１６％）の生成
物を得た。この物質は純度約９５％であり、約４％のｃ
ｉｓ異性体を含有した。

実施例７ ３−イオドテトラヒドロチオフェン（３，７５９，１７
，５ミリモル）を３０ｍ１のアセトン中に溶解し、がつ
０℃まで冷却した。ペルオキシモノ硫酸カリウム（６，
４６（ｊ、２１ミリモル）の水溶液を１時間がけて添加
し、かつ反応物をさらに１５分間撹拌した。

重亜硫酸ナトリウム水溶液（ｉｏ、（、ｉｏ％）を添加
し、反応物を半分の容積まで減圧濃縮した。酢酸エチル
／水（１：１）を添加し、相を分離させた。有磯相をブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、かつ溶媒を
減圧下に除去して黄白色固体を１４だ。この固体をジエ
チルエーテル中に溶解させ、イソプロピルエーテルを濁
った溶液が生ずるまで添加した。２０分間撹拌した後、
固体を戸別し、かつ乾燥させて２．１９９　（５４％）
の９５；５の　ｔｒａｎｓ対ｃｉｓ比を有する所望のス
ルホキシドを得た。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ基とスルホキシド酸素原子とは互いにｔｒａ
   ｎｓ関係にあり、かつＸはＩ、ＢｒもしくはＲ−ＳＯ＿
   ２−Ｏであり、ここでＲはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、ト
   リフルオロメチル、フェニル、４−ニトロフェニルもし
   くは４−トリルである］ のスルホキシド化合物を製造するに際し、式▲数式、化
   学式、表等があります▼ の対応するスルフィドを反応不活性の溶媒中で−１０〜
   ３０℃の温度にてスルフィドからスルホキシドへの変換
   が実質的に完結するまで１．０〜１．５モル当量のペル
   オキシモノ硫酸カリウムと反応させることを特徴とする
   スルホキシド化合物の製造方法。
2. （２）ＸがＲ−ＳＯ＿２−Ｏである請求項１記載の方法
   。
3. （３）反応不活性の溶媒をＣ＿１〜Ｃ＿４アルカノール
   、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）ケトン、ジ（Ｃ＿２〜
   Ｃ＿４アルキル）エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
   キサン、酢酸、アセトニトリル、水およびその混合物か
   ら選択する請求項２記載の方法。
4. （４）反応不活性の溶媒が水性メタノールもしくは水性
   アセトンである請求項３記載の方法。
5. （５）Ｒがメチルである請求項４記載の方法。
6. （６）Ｒが４−トリルである請求項４記載の方法。
7. （７）１．２モル当量のペルオキシモノ硫酸カリウムを
   用い、水性アセトン中で０℃にて行なう請求項６記載の
   方法。