JPH0273081A - 抗潰瘍性（アルキルジチオ）キノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗潰瘍剤に関し、特にＨ／Ｋ”Ａ　Ｔ　Ｐアー
ビ酵素の阻止剤である一連の第四８−（アルキルジチ：
、Ｉ）−１−（２−ピリミジル）ギノリニウム塩に関す
るものである。ざら本発明は、ヒトを含む吐乳動物にＪ
′３ける消化性潰瘍の処置ブＪ法、および本発明の治療
剤を含有する組成物にも関連する。

消化性潰瘍と総称される慢性胃潰瘍および十二指賜）ｉ
“１１μは、症状の程度に応じて食餌手段、貼物療法お
よび手術を含む各種の処置がとられる普遍的な病気であ
る。胃酸過多症および消化性潰瘍の処置に有用な特に価
値ある治療剤はヒスタミン−Ｈ２リセプタ拮抗剤であっ
て、動物体におけるト１２−リセブタ部位にて生理学上
活性な化合物ヒスタミンの作用を阻止すると共に、これ
により胃酸の分泌を抑制づるようｈ′用する。

オメブシゾールのような各種の２−（ピリジルメチルス
ルフィニル）ベンズイミダゾールおよび関連化合物［ド
ラゲス、第３２巻（１９８Ｇ）、第１５頁］は抗潰瘍剤
になることが知られ、Ｈ”　／に＋Ａ丁Ｐアーピ酵素系
の阻止を含む機構で作用する。

極く最近、この種の化合物を酸の存在下にアルキルメル
カプタンと反応さｔ！　’Ｕ　、生成した第四２−（ア
ルキルジ′ｆ−オ）−１・−（２−ベンズイミダゾリル
）−ピリジニウム塩も抗潰瘍剤であって、醒抑制性およ
び細胞保護特性を右することが判明しｊご（欧州特許公
開用２１４，４７９号）。さらに欧州特許公開用２３９
．１２９号においては、８−（２−ベンズイミダゾリル
スルフィニルアルキル）　　−１，２−ジヒドロキノリ
ン誘導体も、この種の活性を有することが報告されでい
る。

本出願人自身による、特願平１−３５９９１号は、抗潰
瘍性８−（２−ピリミジルスルフィニル）キノリンを開
示している。本発明による化合物の製造に出発物質とし
て用いられるこれら化合物の製造については、後記の製
造例に詳細に開示する。

本発明は、式 ［式中、Ｗ○は医薬上許容しうるアニオンであり、Ｒは
（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルもしくはベンジルであり、 Ｑはト１．　Ｆ、Ｃ１，Ｎｏ　　、　　（０１〜Ｃ５）
アルキルｌＦ、（０１〜Ｃ５）アルコキシもしくは（Ｃ
−０４）アルカノイルアミノであり、ＸはＨ，（０１〜
Ｃ５）アルキルもしくは（Ｃ−０５）アルコキシであり
、 Ｙはｌ−１，Ｆ、　Ｃ１，Ｂ　ｒ、　　（０１〜Ｃ５）
アルキルもしくは（Ｃ〜Ｃ５）アルコキシであり、かつ
ＺはＨ，（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（０５〜Ｃ７）シク
ロアルキル、＜Ｃ１−・Ｃ５）アルコキシ。

（Ｃ−ＣＩ）シクロアルコキシ、フＪノキシもしくはベ
ンジルオキシである］ の化合物に向けられる。

医薬上許容しうるアニオンＷｅは、限定は（）ないが、
たとえばＣ１０ ○　　　　　　　　　　０ ｐ−ＣＨＣトＩ　　　　　Ｓｏ　　　　　　　　、ＣＨ
３Ｓｏ　　３θ　　　　　　θ、Ｈ２Ｐｏ４ ４゜ Ｈ８Ｏ、（Ｓｏ４＞１，２ （ＨＰＯ４）１／２　　、および （ｃ　ｉ　５＝ＨＯＯｃｃＩ−１−ＣＨＣＯＯ）θのよ
うなアニオンである。

簡便な￥Ｊ造および良好な活性の理由で、Ｗθの好適な
ものはＣ１θであり、Ｒの好適なものはエヂル、イソプ
ロピル、もしくはｔ−ブ１ルであり、かつＸの好適なも
のはエトキシであり、ＱとＹとＺは水素とする。

また本発明は哺乳動物における胃壁ｌｌｌ１胞Ｈ＋／Ｋ
”ＡＴＰアーゼを阻止する医薬組成物に関連し、この組
成物は医ｚＬ許容しうるキャリアと胃壁細胞ト１”　／
Ｋ”　Ａ　ｒ　ｌ’７−ゼ阻止聞の式（１）の化合物と
からなり、さらにこれによる肖潰瘍の処置方法にも関連
する。

本発明の式（Ｉ＞を有する抗潰瘍性化合物は、式 １式中、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺは上記の意味を有する］ の対応化合物を反応不活性溶剤（好適には部分水性溶剤
、好ましくは水と低級アルコール、たとえばエタノール
）中にてそれぞれ少なくとも１モル当量の直鎖もしくは
分枝１（０１〜Ｃ５）アルキルもしくはベンジルメルカ
プタンおよびＰｉ　ＨＷ（ここでＷは上記のような医薬
上許容しうるアニオンを形成する）と反応させて容易に
製造される。

温度は臨界的でないが、たとえば一般に・・１０℃〜６
０℃の範囲の温度が好適である。反応（９１急速である
ため必要に応じて冷却して加熱を防止するが、一般に室
温が最も便利である。酸の鋤は一般にｐＨ１，５〜２．
５を与える範囲に調節され、所要量のアニオンを供給す
ると反応速度も急速となる。

２．５以下のｐＨにならないような弱酸は大１）で好適
でないことが明らかであろう。

スルホキシド出発物質は、対応スルフィドを慣用のｍ−
りＯル過安息香酸で醇化して容易に得られ、前記スルフ
ィドは適当に置換された２−へロピリミジンを適当に置
換された８−メルカプトキノリンと反応させて誘尋され
る。所要のスルホキシドの！ｌ！ｆｆｉについては、後
記’１ｍ例に詳細に例示する。

抗潰瘍剤としての本発明による化合物の有用性は、犬の
Ｓ’ｆ粘膜から分離されたＨ”／Ｋ　　ＡＴＰアーゼの
阻止によりインビトロで反映される。酵素活性は、ペイ
ル等の方法［ブリティッシュ・ジャーナル・ファーマコ
ロジー、第８２巻（１９８４）　。

第６５１〜６５７頁］を僅かに改変して分析した。酵素
（１〜２４）を、２Ｘ　１０−３ＭのＭｑＣＪ！２ど０
．０５Ｍのトリス−Ｃｊ！緩衝液（１）Ｈ７，５）とを
含有しかつ０．０１ＭのＫＣｌを含み或いは含まず、ざ
らに酸活性化１ノた試Ｍ薬剤を含有するＲ終容積０．！
１９０ｍｇの培地で３１℃にて４５分間にわたり予備培
養した。０．０１０ミリモルのＡｒＰ（最終温度３Ｘ　
１０−”Ｍ　）　１＝添加して反応を開始させた。さら
に、トリクロル酢酸を４．２％の濃度まで添加すること
により反応を停止ヒさせた。遊離した無１ｉｌｌｆ／Ａ
酸塩を市販［たとえば米国、ミズーリ州６３１７８．セ
ントルイス在、私ｔ１箱１４５０８、シグマ・ケミカル
・カンパニー社から］のフィスケ・アンド・スバロウ・
レデュー４ノにより測定した。この試験においては、好
ましくは薬剤を先ず最初に１＝１のジメチルスルホギシ
ド：０．０２Ｎ）１０！中にて３７℃で３０分間培養し
て醒活性化させた。

さらに、抗潰瘍剤としての本発明による化合物のインビ
ボでの有用性は、特にその細胞保護活性によっても示さ
れる。この種の活性は、米田特許第４．５６０．６９０
号における実施例１８の方法を用いて、ラットにおける
エタノール誘発胃潰瘍形成の阻止によって示される。

ヒトを含む哺乳動物における潰瘍の治療および子防に用
いるには、式（Ｉ）の化合物を約０．２５〜５０〜／に
３／日の壁細胞Ｈ”／Ｋ”Ａ’ｒＰアーゼ阻止量にて毎
日１回もしくは複数回で投与する。特定の場合、担当医
の判断により１ｍ記範囲外の投与量も処方される。好適
な投与経路は一般に経口であるが、非経口投与（たとえ
ば筋肉内、静脈内、皮Ｆ）が特殊の場合（たとえば病気
により経口吸収が阻害されたり或いは患者が１下しえな
い場合）には好適である。

本発明の化合物は一般に、少なくとも１種の式（Ｉ）の
化合物を医薬上許容しうるベヒクルもしくは希釈剤と一
緒に含んでなる医薬組成物として投与される。この種の
組成物は一般に、所望投与方式に適するよう固体もしく
は液体のベヒクルもしくは希釈剤を用いて常法で処方さ
れる。経口投与については錠剤、硬質もしくは軟質ゼラ
チンカブはル、懸濁物、顆粒、粉末などとして、また非
経口投与については注射液もしくは懸濁物などとして処
方される。

以下、限定はしないが実施例により本発明をさらに詳細
に説明する。

（・−１チルメルカプタン エタノール：水に溶解させ、かつ１Ｎ塩＆Ｉ：Ｊ、す１
１Ｈ２に調整した。８＝　（４−エトキシ−２−ピリミ
ジルスルフィニル）キノリン（６０ｈ＋９）を添加し、
かつ混合物を２０分間攪拌し、次いで溶剤を留去した。

１ｑられた残留物をそれぞれ２５０戒のＣＨＣｊ！３と
塩水との間に分配させ、有機層を分離し、Ｍｑｓｏ４で
脱水し、第二の残留物が得られるまで留去し、かつ１：
４９のエタノール二ＣＨ２Ｃｉ２を溶出剤として用いる
シリカゲル上でのクロマトグラフにかけて、１４０ｍｇ
の標記生成物（イソプロピルエーテルでトリプル化した
後のｍ．ｌ）、　１２９〜１３２℃）を得た： １１１−ＮＨＲ（ＣＤＣす）δ（ｐｐｍ）　ａ．Ｎ，ｄ
，１１１（Ｊ＝６．６＋１Ｚ）　ニア、８５，ｄｄ，１
１１（Ｊ＝７．４，１．８１１′ｌ）　；　　７．１３
，ｍ，２１１　；６、７５　ｄ，ＩＨ（Ｊ＝９．７１１
ｚ）　；　　６．５６　ｂｄ，１１１（Ｊ＝４．６１１
ｚ）　：６、　２０，　ｍ，　２０　；　　４．　３１
，　ｖｂｓ，　２１１　；４、０５ベント、　１＋１（
Ｊ＝４．　７Ｈｚ）　：３、８７ベント、　ｉｌｌ（Ｊ
＝４．　７Ｈｚ）　：１、３０　　ｂｔ　　３１１（Ｊ
＝４．６Ｈ：Ｚ）　　：　１．１８，ｔ，３１１（Ｊ＝
７．ＩＨｚ）：１、　１２，　ｓ，　９１１。

先の実施例の方法により、同じキノリン誘導体（ａｏｏ
Ｉｎ９）と１０戒のイソプロピルメルカプタンとを２　
０　８　５Ｎｇのクロマト処理された標記生成物に変換
し、これを油状物として単離した： １１１−ＮＨＲ（ＣＤＣｊ！３　）　　δ（１）Ｉ）ｍ
）８．０９，ｄ，ｉｌｌ（Ｊ＝５．６Ｈｚ）ニア、８４
（ｄｄ，１Ｎ（Ｊ＝７．８，１．３ＮＺ）　；７、１９
，ｄ，１ｔｌ（Ｊ−７．９１１ｚ）　　：　　７、１５
，ｖｂｓ，１ｔｌ　；７、０５　ｄｄ，１８（Ｊ＝７．
４，１．７Ｈｚ）　：６、５８　ｄ，　ＩＨ（Ｊ＝９．
２Ｈｚ）　：　　６．　１５，ｍ，２８　；４、３４，
ｖｂｓ，２１１　；　　３．３７，ベント、　ｉｌｌ（
Ｊ＝６．　８１１ｚ）　；２、　９７，ベンｉ−　、　
ＩＨ（Ｊ＝６．　８１１ｚ）　；１、５３，ｄ，３１１
（Ｊ＝６．１１１ｚ）　；　１．３０，ｖｂｔ，３ｔｌ
（Ｊ＝６．４１１ｚ）　；１、１９，ｍ，６Ｈ。

大五Ｕ九旦 工子ルメルカブタン（１０ｄ　）を５００ｄの１：３エ
タノール：Ｈ２Ｏに０℃にて溶解させ、かつ１ＮＨＣ１
により　ｐＨ２，０に調整した。８−　（４−エトキシ
−２−ピリミジルスルフィニル）キノリン（５００■）
を添加し、かつ混合物を０℃にて４時間攪拌した。過剰
の１デルメルカプタンを除去するため、反応混合物を窒
素流の下で蒸発させ、その間に温度を室温まで上昇させ
、次いでストリップ除去し、かつ残留物を実茄例１にお
けると同様にクロマトグラフ処理して　１２８ηの標記
生成物を得た。ｍ、　ｐ。

８６・−９０℃（インプロとルＪ−チルによるトリチル
化の後）。

１Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）　８．０７．
ｄ、ＩＨ（Ｊ＝５．５１１ｚ）　；７、８３．　ｄｄ、
　１ｌｌ（Ｊ＝８．０．１．５１１７）　；７．１９．
ｄ、１Ｈ（Ｊ＝８．０Ｈｚ）；　　７．１１．ｖｂｓ、
ＩＨ；７．０７．ｄｄ、ＩＨ（Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ
）；６．６０．　ｄ、１１（Ｊ−９，２１１ｚ）：　　
６．１７．　ｄ、ＩＨ（Ｊ＝５．６１１７）；６．１４
．　　ｄ、１）１（Ｊ＝５．５Ｈｚ）；　　４．３０．
ｖｂｓ、２Ｈ：２．９０．ｄｔ、ＩＨ（Ｊ　、−７，１
１１ｚ、Ｊｄ−５，２１（ｚ）　：２．６１．ｍ、３１
１；　　１．３２．ｔ、３Ｈ（Ｊ＝７．２Ｈｚ）　　：
１．３０．ｖｂｓ、３８　：　１．１５．　ｔ、３Ｈ（
Ｊ−７，４Ｈｚ）。

叉ｉｔａ 実施例１〜３の一般的方法により、適当なメル力゛ゾタ
ンと対応の８・−（２−ピリミジルスルフィニル）−キ
ノリンとから、ざらに次８−（アルキルジチオ）−１−
（２−ピリミジル）ギノリニウムク「」ライドを製造し
た。

アルキルもしくはアラルキル基　ピ リ ミジン置換基 キノリン置換基 プ ブ ル ４．６・−ジメチル フルオロ 製造例１ 乾燥メタノール５ｄにおける２１０ｍｇ（１，０６ミリ
（ル）のキノリン−８−チオール［２塩の溶液へ、同じ
溶剤２戒における１２８ｍｇ（１，０５ミリモル）の２
−クロル・−ピリミジンを添加し、次いで０．１４８ｍ
１　（１ミリモル）の乾燥トリエチルアミンを添加した
。この反応混合物を室温にて１晩に拝し、次いでメタノ
ールを減圧除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウムと
酢酸エチルとの間に分配させた。

有義相を分離し、脱水しが１縮した。残留物をクロロホ
ルムに再溶解し、かつ加熱なしに濃縮した。

残留物を酢酸エチルでトリチル化し、濾過し乾燥さけた
。、１７０ｍ’Ｊ、　ｍ、ｐ、１６５〜１６８℃製造例
２ 製造例１の手順に従いかつ適当な出発物質から出発して
、次のスレフィトを製造した：刈ＩＵ九旦 １７０ＷＪ（０，７１ミリモル）の８−　（２−ピリミ
ジルチオ）−キノリンを含有する５ｄのデトラヒドロフ
ランの溶液へ３００　ｍｇの重炭酸ナトリウムを添加し
、かつ混合物を０℃まで冷却した。同じ溶剤５ｄにおけ
るｍ−クロル過安息香酸く８５％、１５３１ｎ９．１、
θモル当ｍ）を滴下した。添加完了した後、反応物を２
５℃まで加温し、かつ１晩撹拌した。反応混合物を重炭
酸ナトリウム溶液中に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで
抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水しか
つ減圧濃縮した。残留物を少量の酢酸エチルでトリチル
化し、かつ濾過して標記生成物（８４ｍグ、　ｍ、ｐ、
１５２〜１５５℃）を得た。

ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ　、　ＣＤＣｆ１３　
ｉは次の吸収を示した： ８．８６（ｄｄ、Ｊ＝４．３．１．６Ｈｚ、　ＩＨ）。

８．７３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２１１）８．４８（ｄ
ｄ、Ｊ＝７．２，１．２１１ｚ、ＩＨ）。

８．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ、ＩＨ）７．
９５（ｄｄ、Ｊ＝８．３．１．３Ｈｚ、　１旧７．７６
（ｄｄ、Ｊ＝９．０，７．２１１Ｚ、１ｌｌ）７．４３
（ｄｄ、　Ｊ−８，２，４，３１１ｚ、ＩＨ）および７
．２４（ｔ、Ｊ＝５．１１１２，２Ｈ）Ｉ）ｌ）ｍ０塩
化メチレン４０ｒｄにおける７１０ｍり（２，３８ミリ
モル）の８−（４−プロピルオキシ・−２−ピリミジル
チオ）キノリンと９９９ｍｙ　（１１，９ミリモル）の
重炭酸ナトリウムとの０℃まで冷却した８合物へ、同じ
溶剤１５ｍ１！におレプる５７４ｍ９　（２，６４ミリ
モル）の８５％ｍ−クロル過安息ｆｒ酸を１５分間かけ
て滴下した。

この反応混合物を３０分間撹拌１ノ、次いで室温まで加
温しかつ１晩撹拌した。反応物を塩化メチルで希釈し、
かつ有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液と水と飽和塩化
とで順次に洗浄した。有磯相を分離し、硫酸マグネシウ
ムで脱水しかつ濃縮して７４５　ｔｒｒＨの粗生成物を
得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより
精製した。３６７１Ａ９゜Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（３０
０ＭＨ２、ＣＤＣｊ　３　）は次の吸収を示した： ８．８５（ｄｄ、Ｊ−４，３，１，６Ｈｚ、１Ｎ）。

８．４２（ｄ、Ｊ＝　７．２，１．３１１ｚ、１）１）
。

８．３８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈ２，１Ｈ）。

８、１７（ｄｄ、　Ｊ＝８．１．１．６１１Ｚ、　１旧
。

７．９２（ｄｄ、　Ｊ−８，３，１，４１１ｚ、　１１
１）。

７．７２（ｔ、Ｊ−７，７１１２，ｌ１１）。

７．４（ｄｄ　Ｊ＝＝８．１，４．０Ｈｚ、ＩＮ）。

６．５４（ｄ、Ｊ＝５．６１１ｚ、　ｌ１ｌ）４．０（
ｍ、２Ｈ）、　１．４８（ｂ、２ｆｔ）Ｊ’および０．
７９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈ２，３Ｈ）ｐｌ）Ｉｆ。

艮１１九旦 実施例１もしくは２の一般的酸化手順を用いかつ適当な
スルフィドから出発して、次の化合物を製造した：

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ ［式中、Ｗ＾■は医薬上許容しうるアニオンであり、Ｒ
   は（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）アルキルもしくはベンジルであり
   、 ＱはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ＿２、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）アル
   キル、ＣＦ＿３、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）アルコキシもしく
   は（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）アルカノイルアミノであり、Ｘは
   Ｈ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）アルキルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿５）アルコキシであり、 ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）アルキル
   もしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）アルコキシであり、かつＺ
   はＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）アルキル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿７
   ）シクロアルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）アルコキシ、（
   Ｃ＿５〜Ｃ＿７）シクロアルコキシ、フェノキシもしく
   はベンジルオキシである］ を有する化合物。
2. （２）Ｗ＾■がＣｌ＾■である請求項１記載の化合物。
3. （３）Ｒがエチル、イソプロピルもしくはｔ−ブチルで
   ある請求項１記載の化合物。
4. （４）Ｗ＾■がＣｌ＾■である請求項３記載の化合物。
5. （５）Ｑ、ＹおよびＺが水素であり、かつＸがエトキシ
   である請求項１記載の化合物。
6. （６）Ｗ＾■がＣｌ＾■である請求項５記載の化合物。
7. （７）Ｒがエチル、イソプロピルもしくはｔ−ブチルで
   ある請求項５記載の化合物。
8. （８）Ｒがエチルである請求項６記載の化合物。
9. （９）Ｒがイソプロピルである請求項６記載の化合物。
10. （１０）Ｒがｔ−ブチルである請求項６記載の化合物。