JPH0273086A - 治療用化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、有用な抗ウイルス性を有する９−（２−ヒド
ロキシエトキシメチル）グアニンの新規なエステルに関
する。

９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニンは、ア
シクロビル（ａｃｙｃ　Ｉ　ｏｖ　ｌ　ｒ）としても知
られ、とくにヘルペスウィルスに対して強力な抗ウィル
ス活性を有する（Ｓｅｈａｅｒｆｅｒ、１１．Ｊ、ら：
　Ｎａｔｕｒｅ、　　２７２　：　５８３〜５８５，１
９７８．英国特許明細書節１，５２３，８６５号および
米国特許筒４゜１９９．５７４号）。しかしながら、ア
シクロビルは水に僅かしか溶解せず、したがって、溶解
性を要する水性医薬製剤にこの薬剤を処方するには限界
がある。

また、アシクロビルは、経口投与した場合、胃腸管から
の吸収は僅かである（ラットにおける試験では尿中に１
５％が回収され、ヒトでは２０％が回収されるにすぎな
い）。このような低い生物学的利用性のため、血漿中に
抗ウイルス有効濃度を達成し、維持゛するには、大用量
の薬剤の投与が必要になる。

英国特許明細書節１，５６１．３８０号には、良好な抗
ヘルペス活性を有するアシクロビルのある種のエステル
、とくにＣアルキルエステ２〜１６ ルが記載されている。

本発明者らは、英国特許明細書節１．　５２３゜８６５
号または第１．５６１．３８０号のいずれにも特定して
開示されていなかったアシクロビルのバレリルエステル
が、上記明細書に開示されているアシクロビルまたはそ
のエステルに比べ、驚くべきことに生物学的利用性が優
れていることを発見した。これにより、少量の薬剤を投
与して、経口吸収後の同等な血漿生薬剤ｌ農度を達成す
ることが可能になる。

本発明の一態様によれば、本発明は式（Ｉ）で示される
化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供する。

式（Ｉ）の化合物は、９−（２−バレリルオキシエトキ
シメチル）グアニンと命名することができる。

式（１）の化合物の薬理学的に許容される塩は、適当な
酸、たとえば塩酸、硫酸またはリン酸から誘導される酸
付加塩であることが好ましい。

以下、式（１）の化合物およびその薬理学的に許容され
る塩を、本発明の化合物と呼ぶ。

ラットにおいて、本発明の化合物の経口投与後にアシク
ロビルとしての尿中への回収（投与用量に対する％）を
測定した試験では、他のエステルおよびアシクロビルに
比べて、腸管からの吸収の増加が認められる。

比較的に高い生物学的利用性に加えて、本発明の化合物
は、ｉｎ　ｖｉＬｒｏにおいて、アシクロビルと実質的
に等しい抗ウイルス効果を有する。すなわち、本発明の
化合物の生物学的利用性の有利な増大は、抗ウィルス活
性を犠牲にして達成されたものではない。

動物実験において、このバレリルエステルの経口投与で
測定可能な血漿中アシクロビル濃度を生じることが明ら
かにされた。したがって、本発明の他の態様においては
、本発明は、アシクロビルのバレリルエステルの投与に
より、Ｉｎ　ｖｌｖｏにおいてアシクロビルを生成させ
る手段を提供する。

本発明は、また、医療、とくに動物たとえばヒトのよう
な補乳類動物におけるウィルス疾患の治療または予防に
使用するための本発明の化合物を提供する。この化合物
は、各種のＤＮＡウィルスによって惹起される疾患、た
とえば単純ヘルペス、水痘もしくは帯状ヘルペス、サイ
メガロウイルスのようなヘルペスの感染、ならびにＢ型
肝炎またはエプスタインパールウィルスによって惹起さ
れる疾患の治療または予防にとくに有用である。本発明
の化合物はまた、乳頭腫またはいぼウィルス感染の治療
または予防にも使用できる。これらのヒト医療における
使用に加えて、本発明の化合物は、ウィルス疾患の治療
または予防のために他の動物に投与することもできる。

たとえば、この活性化合物はウマライノ肺炎の治療にと
くに有用である。

本発明はまた、動物たとえばヒトのような補乳動物に、
本発明の化合物の抗ウイルス有効量を投与する、動物に
おけるウィルス疾患の治療方法を提供する。

本発明はまた、ウィルス感染の治療または予防用医薬の
製造における式（１）の化合物の使用を提供する。

本発明のさらに他の特徴においては、本発明は、上述の
式（１）の化合物およびその薬理学的に許容される塩を
製造するにあたり、ａ）式（ｎ）（式中、Ｘは保護され
ていてもよいヒドロキシ基であり、Ｙは保護されていて
もよいアミノ基である）で示される化合物を、ペンタン
酸もしくはその機能的に均等な化合物と反応させるか、
ｂ）式（式中、Ｍはヒドロキシ基であって、Ｇはアミノ
基に置換もしくは変換可能な原子もしくは基を表すか、
またはＧはアミノ基であって、Ｍはヒドロキシ話に置換
もしくは変換可能な原子もしくは基を表す）で示される
化合物を式（１）の化合物もしくはその薬理学的に許容
される塩に変換させるか、または、）式（ＩＶ） （式中、ＸおよびＹは先に定義したとおりであり、Ｑは
離脱原子または基である）で示される化合物を、式（Ｖ
） ＡＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＯＣ４Ｈ９（■）（式中、
Ａは離脱基または原子である）で示される化合物と反応
させ、ついで所望により以下の１種または２種以上の変
換、すなわち、ｉ）保護基があればその除去、ＩＩ）得
られた生成物が式（１）の化合物である場合はその化合
物の薬理学的に許容される塩への変換、および１１１）
得られた生成物が式（１）の化合物の薬理学的に許容さ
れる塩である場合はその塩の母体化合物への変換を任意
の所望の順序で実施する方法を提供する。

方法ａ）においては、エステル化反応が常法により、た
とえばピリジン、ジメチルホルムアミド等のような有機
溶媒中、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド
のようなカップリング剤の存在下、所望により４−ジメ
チルアミノピリジンのような触媒塩基を存在させて行わ
れる。反応中に生成した水は、所望により、常法によっ
てたとえば蒸留または水結合物質の添加によって除去す
ることができる。ついで、反応生成物として得られたエ
ステルを常法により単離する。

ペンタン酸自体の使用に対する別法として、酸の機能的
に均等な化合物、たとえば酸クロリドのような酸ハライ
ドまたは酸無水物を使用することもできる。

方法ｂ）による式（ＩＩＩ）の化合物の式（１）の化合
物への変換は、様々な方法で達成できる。たとえば、Ｇ
がアジド基である場合には、これはパラジウム黒のよう
な適当な触媒を用いる接触水素添加によってアミノ基に
還元することができる。

別法として、Ｇがハロゲン原子またはアルキルチオもし
くはアルキルスルホニル基である場合には、これはアジ
ド基に変換可能で、ついでたとえばパラジウム黒の存在
下に水素を用いる水素添加によってアミノ基に変換する
ことができる。式（１）の化合物の製造のためには、式
（ＩＩＩ）においてＭがアミノ基である化合物を、たと
えばアデノシンデアミナーゼのような脱アミノ化酵素で
処理してヒドロキシ基に変換してもよい。

これらの方法は他の慣用方法とともに、ＦｕｓｅｄＰｙ
ｒｌａ＋１ｄｌｎｅＳ、第■部、　Ｐｕｒｉｎｅｓ　Ｄ
、Ｊ、Ｂｒｏｗｎ編。

Ｗｉｌｃｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｌｃｎｃｅ、　　（１９７
１）に記載されている。

方法Ｃ）においては、式（ＩＶ）における基Ｑは、たと
えば水素原子；アシル基たとえばアセチル基のようなＣ
アルカノイル基もしくはベンゾｌ〜４ イル基のようなアロイル基；またはトリメチルシリル基
のようなトリー〇　　　アルキルシリル基１〜４ である。式（Ｖ）における基Ａはたとえば、ハロゲン原
子（たとえば塩素）またはアンルオキシ基であって、こ
の場合のアシル残基はたとえばアセチル基のようなＣア
ルカノイル基またはべ１〜４ ンゾイル基のようなアロイル基とすることができる。反
応は極性の強い溶媒たとえばジメチルホルムアミドまた
はへキサメチルリン酸アミド中で行うのが便利である。

トリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基の存
在下に行うのが有利である。別法として、式（ＩＶ）お
よび（Ｖ）の化合物を触媒量の強酸たとえば硫酸の存在
下に加熱して、熱縮合させることもできる。

式（１）の化合物の合成に際して中間体として用いられ
る式（ｎ）〜（■）の化合物は、慣用方法により、たと
えば英国特許明細書第１，５２３゜８６５号に記載され
ている方法で製造できる。これらの方法は、市販品を入
手できるか、またはそれ自体よく知られていて、上述の
テキストブックのような著書に開示されている方法で製
造できる単純な置換プリンから作られる中間体に出発す
る。

たとえば式（ｍ）の化合物は一般に、方法Ｃ）と同様の
操作を用いることによって、すなわち適当なプリンを式
（Ｖ）の化合物と反応させることによって製造される。

任意の変換ｉ）、ＩＤおよび１１１）は常法によって行
うことができる。たとえば、変換ｉ）における保護基の
除去は、適宜、加水分解、加溶媒分解または水素添加に
よって行うことができる。

プリン核の２−および／または６−位における基の保護
に関しては、たとえばベンジルのようなアリールメチル
基、またたとえばトリメチルシリルのようなトリＣアル
キルシリル基を選択１〜４ することができる。アリールメチル保護基はたとえばラ
ネーニッケルまたはパラジウム触媒の存在下での水素感
化のような水素添加によってたとえば除去できる。トリ
アルキルシリル保護基はたとえば加アルコール分解のよ
うな加溶媒分解によって除去できる。

式（１）の化合物の薬理学的に許容される塩への変換は
、常法により、たとえば、式（Ｉ）の化合物を適当な酸
で処理して酸付加塩を形成させることによって行われる
。

同様に、塩の式（１）の母体化合物への変換も常法によ
って行うことができる。

本発明の化合物は、処置される状態に適した任意の経路
によって投与することができ、適当な経路には、経口、
経直腸、経鼻、局所（頬側および舌下投与を含む）、経
膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮肉、を髄、
腔内、硬膜外投与を含む）経路が包含される。好ましい
経路は、たとえば受容者の状態によって変動するもので
あることに留意すべきである。活性成分とは本発明の化
合物の１つもしくはそれ以上を言う。

上述の有用性および適応のそれぞれについて、活性成分
すなわち本発明の化合物の所要量は、処置される状態の
重症度および受容者の特性を含めた多くの因子に依存し
、最終的には主治医または担当の獣医の裁量によって決
定される。しかしながら、一般的には、これらの有用性
および適応のそれぞれに対する適当な有効用量は、受容
者の体重１ｋｇあたり１日０．１〜２５０ｍｇの範囲、
好ましくは体重１ｋｇあたり１日１〜１１００ａの範囲
、とくに好ましくは体ｍ　１　ｋｇあたり１日５〜２０
ｍｇの範囲であり、至適用量は体重１ｋｇあたり１日約
１０ｍｇである（とくに指示のない限り、活性成分の重
量はすべて、式（Ｉ）の母体化合物として計算している
。その塩の場合は、数字は比例して大きくなる）。所望
の用量は１日を通して適当な間隔で、２回、３回、４回
またはそれ以上に分割して与えるのが好ましい。これら
の分割用量は、単位剤型あたり活性成分１０〜１０００
ｍｇ、好ましくは２０〜５００ａ＋ｇ、とくに好ましく
は１００〜４００ｍｇをたとえば含有する剤型によって
投与することができる。

活性成分は単独で投与することもできるが、医薬製剤と
して提供するのが好ましい。動物およびヒトの両者に使
用される本発明の医薬製剤は、上に定義した活性成分少
なくとも１種と、１８ｉまたは２種以上の許容されるそ
の担体および所望により他の治療成分からなる。担体は
、製剤中の他成分と適合性を有し、かつその受容者に有
害でないという意味において「許容される」ものでなけ
ればならない。

製剤としては、経口、経直腸、経鼻、局所（頬側および
舌下投与を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、
静脈内、皮肉、を髄、腔内、硬膜外投与を含む）投与に
適した製剤が包含される。

製剤は単位剤型として提供するのが便利であり、薬理学
の分野でよく知られている任意の方法によって製造でき
る。この種の方法には、活性成分を１種または２種以上
の補助成分から構成される担体と一体化する工程が包含
される。一般的に、製剤は、活性成分を液体担体もしく
は微粉化固体担体またはその両者と均一かつ緊密に一体
化し、ついで、必要に応じて生成物を成型することによ
って製造される。

経口投与に適した本発明の医薬製剤は、それぞれ既定量
の活性成分を含有するカプセル、カシューもしくは錠剤
のような不連続単位として、水性液体もしくは非水性液
体中の溶液もしくは懸濁液として、または油中水型液体
エマルジョンもしくは水中油型液体エマルジョンとして
提供できる。

活性成分はまた、火剤、砥削またはペースト剤として提
供することもできる。

錠剤は、所望により１種または２種以上の補助成分とと
もに、圧縮または成型することによって作られる。圧縮
錠は、活性成分を粉末または顆粒のような流動性形状と
し、所望により結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、防腐剤
、界面活性もしくは分散剤と混合して、適当な機械で圧
縮することによって製造できる。成型錠は、粉末化した
化合物を不活性液体希釈剤で湿潤させた混合物を適当な
機械で成型することによって製造される。錠剤は所望に
よりコーティングまたは割線を施してもよく、また、活
性成分の徐放または制御された放出が行われるように処
方することもできる。

眼または他の外部組織たとえば口腔および皮膚の感染に
際しては、製剤は、活性成分をたとえば０．０７５〜２
０％ｖ／ｖ　、好ましくは０．２〜１５％ｖ／ｗ　、と
くに好ましくは０．５〜１０％ｖ／ｖ含Ｈする局所用軟
膏またはクリームとして適用するのが好ましい。軟膏と
して処方する場合には、活性成分をパラフィン性または
水混和性軟膏基剤のいずれかとともに使用する。また、
活性成分を浦中水クリーム基剤とともにクリームに製剤
化することもできる。

所望により、クリーム基剤の水相には、たとえば少なく
とも３０％ν／νの多価アルコール、すなわち２個また
は３個以上のヒドロキシル基を有するアルコール、たと
えばプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、
マニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレ
ングリコールおよびそれらの混合物を含有させることが
できる。

局所用製剤には、皮膚または他の罹患領域を通しての活
性成分の吸収または透過性を増大させる化合物を含有さ
せることが望ましい。このような皮膚透過性増進剤の例
には、ジメチルスルホキシドおよび関連類縁体がある。

眼への局所投与に適当な製剤には、活性成分と適当な担
体、とくに水性溶接に溶解または懸濁させた点眼剤もあ
る。このような製剤中には、活性成分を０．５〜２０％
、有利には０．　５〜１０％、とくに約１．５％Ｖ／Ｖ
のｔａ度で含有させるのが好ましい。

口腔内の局所投与に適（７た剤型としては、活性成分を
矯味基剤、通常は蔗糖およびアラビアゴムまたはトラガ
ントゴム中に含有させたロゼンジ、活性成分をゼラチン
およびグリセリンのような不活性基剤、または蔗糖およ
びアラビアゴム中に含有させたトローチ、ならびに適当
な液体担体中に活性成分を含有させた含喉剤がある。

経直腸投与用の製剤は、たとえばココア脂またはサリチ
レートからなる適当な基剤を用いた生理として提供する
ことができる。

担体が固体である経鼻投与用に適した剤型には、たとえ
ば粒子径が２０〜５００ミクロンの範囲の粗い粉末で、
かぎタバコのようにして、すなわち鼻の近くに保持した
粉末容器から鼻孔を通して急速に吸入することによって
服用される剤型がある。

担体が液体であり、たとえば重用スブーとしてまたは点
鼻液として投与するのに適当なｐＪ剤には、活性成分の
水性または油溶液が包含される。

経膣投与に適当な製剤には、活性成分に加えて本技術分
野において適当なことが知られている担体を含有するペ
ッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フオ
ームまたはスプレー製剤として提供することができる。

非経口投与に適当な剤型には、水性および非水性滅菌注
射溶液があり、これには抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤およ
び製剤を意図された被投与対象の血液と等張性にする溶
質を含有させることができる。また、水性および非水性
滅菌懸濁液があり、これには懸濁剤および増粘剤を含有
させることができる。これらの製剤は、単位用量または
多容量用容器、たとえば溶閉アンプルおよびバイアルに
充填して提供することができ、また、使用直前に滅菌液
体担体たとえば注射用蒸留水を添加するだけでよい凍結
乾燥状態で保存することもできる。

用時調製の注射溶液および懸濁液は、前述した種類の滅
菌粉末、顆粒および錠剤から製造することもできる。筋
肉的注射用製剤がとくに好ましい。

好ましい単位剤型製剤は、本明細書に上述したような活
性成分の１日用量もしくは分割用量、またはその適当な
部分を含有する製剤である。

とくに上述した成分に加えて、本発明の製剤には、問題
の製剤の種類に関連して本技術分野において慣用される
他の成分、たとえば経口投与に適当な製剤には矯味剤を
包含させることができることを理解すべきである。

本発明はさらに、上に定義した活性成分少なくとも１種
と、動物医薬用担体からなる動物用組成物を提供する。

動物医薬用担体は動物用組成物を投与するためにａ用な
材料であり、他には不活性であるか獣医薬の分野で慣用
されていて、活性成分と適合性を有する固体、液体また
は気体材料である。これらの動物用組成物は、経口的に
、非経口的に、または他の所望の経路で投与することが
できる。

経口投与用には、組成物は、錠剤、顆粒、水薬、ペース
ト、カシュー、カプセルまたは飲料添加物の形状とする
ことができる。顆粒は、湿式顆粒化、前圧縮または乾式
顆粒化のよく知られた技術によって製造できる。これら
は、不活性液体ビヒクル中に水薬を生成させて、または
水もしくは油性基剤中に懸濁して、動物に投与すること
ができる。

好ましくはさらに、分散剤のような補助成分を含有させ
る。これらの製剤は、活性成分１５〜８５％を含有させ
るのが好ましい。

以下の実施例は、単に例示の目的のものであって、本発
明を限定するものではない。

例Ａ ９−（２−バレリルオキシエトキシメチル）グアニンの
製造 英国特許第１，５２３，８６５号に従って製造したアシ
クロビル（３，１１モル）、４−ジメチルアミノピリジ
ン（４，９１モル）およびジメチルホルムアミド（５，
６，Ｑ）の混合物を窒素気相下、蒸気浴で加熱しながら
攪拌すると、均一な溶液が得られた。室温に冷却してバ
レリルクロリド（４，９１モル）を滴加し、この間、温
度を２０〜２５℃に維持した。反応の進行はＨＰＬＣ（
Ｐａｒｔｉｓｉｌ　０ＤＳ−３，メタノール；水５０：
５０）で監視し、残ったアシクロビルのレベルが０．５
％未満になったとき（ＡＵＧ）反応を終結した。

混合物を５℃に冷却し、濾過し、濾塊をジメチルホルム
アミド（２００ｍ、１７）で洗浄した。濾液を合し、無
水エタノール（１ｇ）で希釈し、２時間室温で攪拌し、
濃厚な油状物に濃縮した。メタノール（１６Ｎ）を加え
、生成した懸濁液を１．５時間還流させ、５℃に冷却し
、濾過した。粗生成物をメタノール（２００ｍｊｌ）で
洗浄し、真空下に恒量になるまで乾燥すると８１９ｇ　
（収率８５．１％）の９−（２−バレリルオキシエトキ
シメチル）グアニン、融点２１５〜２１７℃が得られた
。

ｔｌ１９−（２−バレリルオキシエトキシメチル）グア
ニン（１９９４ｇ）を還流メタノール（１２６５１Ｇ）
中に３時間を要して溶解させた。濁った溶液を室温に冷
却し、濾過し、濾塊をメタノール（１，５Ｎ）で洗浄し
た。真空下に恒量になるまで乾燥すると１９１２ｇ　（
回収率９５．９％）の標記化合物が白色粉末として得ら
れた。融点２２３〜２２４℃、ＴＬＣ，Ｒ，０，６８（
シリカゲル、クロロホルム：メタノール７：３）分析”
　１３Ｈ１９Ｎ５として計算値：Ｃ５０，４８、Ｈ６，
１９，Ｎ２２．６４．分析値Ｃ５０゜５６：Ｈ６，１・
３．Ｎ２２．　６１ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６１０．６３（ｓ、　
　１，３．ＮＨＣＯ）　　；７．８２　　（ｓ、　　１
゜Ｈ８）　、　６．　５２　（５，２，−ＮＨ２）　、
　　５．　３５　（５，２，Ｎ−ＣＨ２ｏ）　、　４．
　０９　（ｔ、　２゜ＣＨ２ＣＨ２０ＣＯ）、３．６６
　（ｔ、２゜ＣＨ２ＣＨ２０）、２．２２　（ｔ、２．
ＣＨ２）。

１．４４　（ｍ、２．ＣＨ２）、１．２４　（ｍ、２゜
ＣＨ２）、０．８４　（ｔ、３．ＣＨ３）例１：点眼溶
液 活性成分　　　　　　　　０．５ 食塩（分析用）　　　　　　　０．９ｇチオメルサール
　　　　　０．ｏｏ１ｇ精製水　　　　　　　　　１０
０ｒＪ ｐＨ７，５に調整 例２：錠剤製剤 以下の製剤Ａ、ＢおよびＣは、成分をポビドンの溶液で
湿潤顆粒を作成し、ついでステアリン酸マグネシウムを
添加し、圧縮することによって製造する。

製剤Ａ ｍｇ／錠　ｍｇ／錠 活性成分　　　　　　　　　　　２５０　　２５０乳糖
（英局’）　　　　　　　　　　２１０　　　２Ｂポビ
ドン（英局）１５９ グリコール酸ナトリウムデンプン２０　　１２ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　５３製剤Ｂ ｍｇ／錠　ｍｇ／錠 活性成分　　　　　　　　　　　２５０　　２５０乳糖
　　　　　　　　　　　　　１５０アビセルＰＨＩＯＬ
　　　　　　　　６０　　　２Ｂポビドン（英局）■５
９ グリコール酸ナトリウムデンプン２０１２ステアリン酸
マグネシウム　　　　５３製剤Ｃ ｍｇ／錠 活性成分　　　　　　　　　　　　　　１００乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　　２００デンプン　　　　
　　　　　　　　　　　　５０ポビドン（英局）　　　
　　　　　　　　５ステアリン酸マグネシウム　　　　
　　　４以下の製剤りおよびＥは、混合した成分を直接
圧縮することによって製造する。製剤Ｅに使用する直接
打錠用である。

製剤り 活性成分 ゼラチン化デンプンＮＦ１５ 製剤Ｅ 活性成分 乳糖 アビセル 製剤Ｆ（制御放出製剤） この製剤は、以下の成分をポビドン溶液で湿潤顆粒とし
、ついでステアリン酸マグネシウムを加えて圧縮するこ
とにより製造される。

ｍｇ／錠 活性成分　　　　　　　　　　　　　　５００ビドロギ
シブロビルメチルセルロース　１１２（メトセルに４Ｍ
プレミアム） 乳糖（英局）５３ ポビドン（英局）２８ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　７薬剤の放出
は約６〜８時間の期間にわたって起こり、１２時間後に
完結した。

製剤Ａ カプセル製剤は上記例Ｃの製剤りの成分を混合し、三部
分硬質ゼラチンカプセルに充填して製造される。以下の
製剤Ｂも同様にして製造される。

製剤Ｂ ｒｎｇ／カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０乳糖（英
局）１４３ グリコール酸すトリウムデンプン　　　２５ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　２製剤Ｃ １ｌ！ｇ／カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　　２５０マクロゴル
４０００　（英局）３５０ マクロゴル４０００　（英局）を熔融し、この熔融物中
に活性成分を分散し、熔融物を三部分硬質ゼラチンカプ
セルに充填してカプセルを製造する。

製剤Ｄ ｌｌ１ｇ／カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　　２５０レシチン　
　　　　　　　　　　　　１００落花生油　　　　　　
　　　　　　　１００活性成分をレシチンと落花生油中
に分散し、この分散液を軟質、弾性ゼラチンカプセルに
充填する。

製剤Ｅ（制御放出カプセル） 以下の制御放出カプセル製剤は、成分ａ、　　ｂおよび
Ｃを押出機で押出し造粒し、ついで造粒物を球形造粒に
付し、乾燥することによって製造される。乾燥ベレット
をついで、放出制御膜（ｄ）でコーティングし、三部分
硬質ゼラチンカプセルに充填する。

活性成分 微結晶セルロース 乳糖（英局） エチルセルロース 例４：注射用製剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　　０．２００ｇ滅
菌、パイロジエンを含まない リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）で　Ｌローとする活性成分
を大部分のリン酸緩衝液（３５〜４０℃）に溶解し、容
量を調整し、滅菌ミクロポアフィルターを通して１０ｒ
＋Ｊの褐色ガラスバイアル（１型）中に濾過し、滅菌栓
で密閉し、オーバーシールを施す。

例５：筋肉内注射 活性成分　　　　　　　　　　　　　　０．２０゜ベン
ジルアルコール　　　　　　　　　０．１Ｏｇグリコフ
ロール７５　　　　　　　　　１．４５に注射用水を加
えて全量　　　　３．００−とする活性成分をグリコフ
ロールに溶解する。ついでベンジルアルコールを加えて
溶解させ、水を加えて３ｍｇとする。次に混合物を滅菌
ミクロボアフィルターに通して濾過し、滅菌３ｍｆｌガ
ラスバイアル（１型）中に充填、密閉する。

例６：シロツプ懸濁液 活性筬分　　　　　　　　　　　　　０．２５００ｇ：
ソルビトール溶液　　　　　　　　　１．５０００ｆグ
リセロール　　　　　　　　　　２．００００　ｇ：分
散性セルロース　　　　　　　　　０．０７５０ｇ安息
香酸ナトリウム　　　　　　　　０．００５０　ｇフレ
ーバー　ビーチ１７．４２．３１８９　　　０．０１２
５ｇ精製水　　　　　　　　全容５．００００１とする
安息香酸ナトリウムを一部の精製水に溶解し、ソルビト
ール溶液を加える。活性成分を加えて分散させる。グリ
セロール中に増粘剤（分散性セルロース）を分散させる
。２種の分散液を混合し、精製水で所定の容量に調整す
る。懸濁液を所望によりさらに剪断するとさらに濃厚化
が達成される。

例７：坐剤 ｓｇ／坐剤 生理成分（６３μｌ）本　　　　　　　　　２５０硬化
油、英局　　　　　　　　　　　　１７７０（Ｖｌｔｅ
ｐｓｏｌ　ｔｌ１５−Ｄｙｎａｓｌｔ　ＮｏＢｅ１）Ｄ
２０ 本活性成分は粒子の少なくとも９０％が径６３μｍまた
はそれ以下の粉末を使用する。

Ｖｌｔｅｐｓｏｌ　１１１５の４分の１を蒸気ジャケッ
トパン中、最高４５℃で熔融する。活性成分を２００μ
ｍの篩に通し、切断ヘッド付きのシルバーソンを用いて
熔融基剤に混合しながら添加し、滑らかな分散液を作る
。混合物を４５℃に保持し、残りのＶｌｔｅｐｓｏｌ　
１１１５を懸濁液に加え、攪拌して均一な混合物を得る
。全懸濁液をステンレス鋼の２５０μｍスクリーンに通
し、絶えず攪拌しながら４０℃に冷却させる。３８℃〜
４０℃の温度で、混合物を適当なプラスチックの型に充
填する。生理を室温に冷却する。

活性成分６３μｍ 非水和デキストロース 馬鈴薯デンプン ｉｏｏ。

上記成分を直接混合し、ｆＵられた混合物を直接圧縮し
てペッサリーを製造する。

例９：点眼製剤 ホウ酸１．５２ｇ、ボラツクス０．０００８ｇおよびベ
ンザルコニウムクロリド０．０１ｇを蒸留水１００ｍｎ
あたりに含有する等優性緩衝液に、本発明の化合物を濃
度１％ｗ／ｖに溶解して、点眼製剤を製造する、溶液の
ｐｉは５．７である。

抗ウィルス活性 単純ヘルペスウィルス（Ｈ３ＶＩ）を多ウェルトレー中
、単層のＶｅｒｏ細胞で検定した。化合物の活性は、単
層細胞にＨ３ＶＩの懸濁液を感染させ、ついでゲル状の
栄養アガロースで覆って、培養細胞全体にウィルスが拡
散しないことを保証するプラーク減少検定によってΔ―
１定した。既知モル濃度範囲の化合物を栄養アガロース
被覆内に混合した。

各濃度におけるプラーク数を対照に対する百分率で表し
、用量−反応曲線作成した。この曲線から５０％阻止ｌ
滞度（ＩＣ５０）を求めた。

例Ａ　　　　　　Ｏ１２μの アシクロビル　　　　〜０．１μＨ 経口投与時の生物学的利用性 ！、ｏｎｇ　Ｅｖａｎｓラットに、２５ｍｇ／ｋｇに相
当する用量の試験化合物を胃チューブで投与した。投与
後２４時間および４８時間、尿を集め、限外濾過し、逆
相高圧液体クロマトグラフィーで分析した。化合物の経
口投与時の生物学的利用性は、アシクロビルとして尿中
に排泄された量の用量に対する百分率によって表す。

アシクロビルとしての尿中 化合物　　　回収量（用量に対する９６）例Ａ　　　　
　　　　　　３４ アシクロビル（ＡＣＶ）　　　　　　　１５毒性データ 例Ａの化合物をＣｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　ＣＤラッ
トに１５日間、指示した用量レベルで胃チューブ投与し
た。

ａ番号　　　　例　Ａ　　　　動物数 （ｍｇ／ｋｇ／日）　　雄／雌 １　　　　　　　　　　　０　　　　　　３／３２　　
　　　　　　　３０　　　　　　３／３３　　　　　　
　　　９０　　　、　　　３／３４　　　　　　　　２
７０　　　　　　　Ｂ／３５血漿　　　　３０　　　　
９１０ ６血漿　　　　９０　　　　９１０ ７血漿　　　２７０　　　　９１０ 例Ａの化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁し、１
日１回、容量を１０ｔｎｇ／ｋｇとして投与した。体重
測定を１週に１回、臨床徴候を毎日記録した。群１〜４
の全動物から投与１４４日目血液サンプルを採取し、定
常的な臨床病理的検査を実施した。投与１５５日目各群
（群５〜７）３匹のラットの大静脈から約２．５ｄの血
液を採取し、標識２　＋１Ｑヘパリン加真空採血管に、
投与１．５゜２．０および２，５時間後の時点で取った
。血漿動物は血液採取前にエーテル窒息によっつ層殺し
た。ついで血液サンプルを１０．０００ｒｐａ＋で１５
分間遠心分離し、血漿を標識された生物用凍結バイアル
に吸引した。群１〜４の動物は投与終了後１日目にすべ
て層殺しく８７年９月１０日）、通常の組織を１０％中
性ホルマリン中に固定した。

スライド標本を調製し、対照群および高用量群からの全
組織について検査した。

臨床徴候：薬剤に関連する徴候は認められなかった。

体重：変化は認められなかった。

臨床病理検査：処置に関連した血清化学的または血液学
的変化は認められなかった。

病理：処置に関連した肉眼的または顕微鏡的病変は認め
られなかった。

結論：ラットに１４日間胃内投与した用量３０゜９０お
よび２７０ｍｇ／ｋｇ／日の本発明化合物は、毒性の徴
候を生じなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩。 （２）医療に使用するための式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩。 （３）ウィルス感染の治療または予防に使用するための
   特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 （４）ヘルペスウィルス感染の治療または予防に使用す
   るための特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 （５）ＨＳＶ１感染の治療または予防に使用するための
   特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 （６）薬理学的に許容される塩は酸付加塩である特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。（７）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物またはその薬理学的に許容される塩を製造する
   にあたり、ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘは保護されていてもよいヒドロキシ基であり
   、Ｙは保護されていてもよいアミノ基である）で示され
   る化合物を、ペンタン酸もしくはその機能的に均等な化
   合物と反応させるか、ｂ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｍはヒドロキシ基であつて、Ｇはアミノ基に置
   換もしくは変換可能な原子もしくは基を表すか、または
   Ｇはアミノ基であつて、Ｍはヒドロキシ基に置換もしく
   は変換可能な原子もしくは基を表す）で示される化合物
   を式（ I ）の化合物もしくはその薬理学的に許容され
   る塩に変換させるか、または、ｃ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、ＸおよびＹは先に定義したとおりであり、Ｑは
   離脱原子または基である）で示される化合物を、式（Ｖ
   ） ＡＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＯＣ＿４Ｈ＿９（Ｖ
   ）（式中、Ａは離脱基または原子である）で示される化
   合物と反応させ、ついで所望により以下の１種または２
   種以上の変換、すなわち、ｉ）保護基があればその除去
   、ｉｉ）得られた生成物が式（ I ）の化合物である場
   合はその化合物の薬理学的に許容される塩への変換、お
   よびｉｉｉ）得られた生成物が式（ I ）の化合物の薬
   理学的に許容される塩である場合はその塩の母体化合物
   への変換を、任意の所望の順序で実施する方法。 （８）活性成分として特許請求の範囲第１項に定義した
   式（ I ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩
   、および１種または２種以上の製薬学的に許容される賦
   形剤からなる医薬製剤。