JPH0273100A - 医薬用化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明はソマトスタチン様活性を示す医薬用化合物、
そのような化合物の製造方法、および生体内でホルモン
分泌を調節する用途に関するものである。特にこれらの
医薬用化合物はソマトスタチン様環式ペプチドへ結合し
たカチオン性付着基を含んだソマトスタチン類似体であ
る。

［従来の技術］ ソマトスタチンは下式 で示される天然に存在する化合物である。ソマトスタチ
ンが抑制ホルモンとして多数の組織内で強力な生物学的
効果を有することは従来技術上よく知られている。例え
ばソマトスタチンは、脳下垂体からの成長ホルモン分泌
、胃内層からの胃酸およびペプシン分泌、およびすい臓
小島からのグルカゴンおよびインスリン双方の放出を遮
断する。

ソマトスタチンはまた、消化管（Ｇｌ）からのブドー糖
、アミノ酸および脂肪吸収を抑制し、またＧＩ運動を抑
制する。

天然のソマトスタチンは体内での作用持続が非常に短い
ので、ソマトスタチンの特徴を維持しながら、しかもソ
マトスタチンより作用がさらに持続しさらに強力な化合
物、即ち「ソマトスタチン様化合物」を作り出す試みが
なされてきた。ソマトスタチンのアミノ酸配列を修飾す
ると、幾つかの例で効力、作用の持続、相対的な特異性
、その他好ましい特徴が生じた。

成長ホルモン分泌抑制剤として使用されるソマトスタチ
ン様化合物が米国特許第４２９１０２２号（１９８１年
９月２２日発行）に報告されている。

これらの化合物は天然に存在するソマトスタチンの誘導
体である。

ソマトスタチンの環を構成するアミノ酸の７つを欠失し
た環式へキサペプチドを含むソマトスタチン類似体が米
国特許第４３１０５１８号（１９８２年１月１２日発行
）に報告されている。これらの化合物は成長ホルモン、
インスリンおよびグルカゴンの放出を抑制することが判
明した。

即時型過敏症の処置に使用される環式へキサペプチドお
よび架橋した環式ソマトスタチン類似体がヨーロッパ特
許出願第０２２２５７８号［メルク社ＣＭｅｒｃｋ　＆
　　Ｃｏ、　Ｉｎｃ、）］に報告された。皮膚疾患の処
置にソマトスタチン類似体を使用することがヨーロッパ
特許出願第０１７５６４４号［サンド社（Ｓａｎｄｏｚ
　Ａ（ｉ）］に報告された。

ケイら［プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・
アカデミ−・オブ・サイエンンズ・オブ・ザ・ユナイテ
ッド・ステイン・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ
ｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ）、８３巻、１８
９６頁（１９８６年）コは、成長ホルモン放出抑制作用
の持続がソマトスタチンと比べて延長を示すソマトスタ
チンのオクタペプチドを報告している。

また腫瘍増殖の抑制を若干示した成績も提供された。

バウワーら［ライフ・サイエンシズ（Ｌｉｆｅ　５ｃｉ
−ｅｎｃｅｓ）、３１巻、１１３３頁（１９８２年月は
成長ホルモン分泌を抑制する作用が延長され、その作用
がソマトスタチンより３倍増大を示すソマトスタチンの
特殊類似体を報告した。報告されたオクタペプチドは分
子のシスティン残尤の位置で特別に修飾したもので、先
端巨大症の処置に特に有用であることが判明した。

米国特許第４３４２６７１号（１９８２年８月３日発行
）では、ペプチド内のある位置で選択的な修飾を加えた
ソマトスタチン類似体が報告されている。修飾されたソ
マトスタチン類似体は天然の分子と同一活性を有するこ
とが判明した。

クラシマら［ライフ・ザイエンシズ、４１巻、１０１１
頁（１９８７年）］は、成長ホルモン、インスリンおよ
びグルカゴン放出に対して極めて強力なソマトスタチン
のオクタペプチド類似体の効果を報告した。

レッティングおよびシャリ−［プロシーディングズ・オ
ブ・ザ・ナンヨナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ
・才ブ・ＵＳＡ、ｓｏ巻、１０７８頁（１９８３年）コ
は、移植し得るラット軟骨肉腫の増殖抑制に対するソマ
トスタチン類似体の使用を報告した。

モロ−ら［ライフ・サイエンシズ、４０巻、４１９頁（
１９８７年）］はソマトスクチンおよびソマトスタチン
類似体の領域で現在行われている研究の最近の短い総説
を発表した。治療上の進歩と現在進行している薬理学的
研究が論じられている。

この発明では、カチオン性付着基（ａｎｃｈｏｒ）を付
加することによって作用持続の増大および作用特異性の
著しい増強が起こった。この発明のカチオン性付着基は
、天然および非天然双方のＮωアルキル塩基性アミノ酸
にぞくするものである。

仮定されるリンＩＩＩ質膜を安定化させる手段として、
Ｎωアルキルアミノ酸に属する天然には存在しないアミ
ノ酸を黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）の
拮抗類似体へ挿入することが最近報告された［ネスター
ら、ジャーナル・オブ・メジシナル・ケミストリー（Ｊ
、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）］。然しカチオン性付着基
をソマトスタチン類似体構造へ挿入することはこれまで
報告されていない。リガンド−受容体相互作用の特異性
にリガンド−リン脂質膜相互作用が関与しているかもし
れないことを示唆する科学的証拠がある［シュバイツア
ーバイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、
２５巻、６３３５頁（１９８６年）］。この発明に記載
したカチオン性付着基をソマトスタチン様環式ペプチド
へ付加することによって作用の強さ、作用持続および作
用選択性に著しい増強を生じた。

［発明の構成］ この発明の化合物の最重要の態様は、ソマトスタチン様
環式ペプチドへ直接またはスペーサーを介して結合させ
るカチオン性付着基の組合わせである。カチオン性付着
基の結合の結果、この発明の化合物は活性、作用持続お
よび特異性の増強を示す。

この発明の一態様は、下式（１） ［式中、ＸはＮ−末端付着基、 ＹはＣ−末端付着、Ｇ　　ｉまたはＧ−Ｉのアルコール
（ここでＸおよびＹの少なくとも１つはカチオン性付着
基）、 ＤはＰｈｅＳＴｙｒ、　ｐＦ−Ｐｈｅｌｐｃｌ−Ｐｈｅ
。

ＥはＬｙｓまたはＬｙｓ（Ｒ，ＸここでＲ１は１〜８個
の炭素原子を有する低級アルキルまたはフルオロアルキ
ル）、 ＦはＴｈｒ、　Ｍａｌ、Ｓｅｒ。

ＧはＴｈｒＳＰｈｅまたはＮａ１（２）のＤまたはし配
置、■は−ＯＨまたは−Ｎ　ＨＲｔ　（ここでＲ７はＨ
または上記Ｒ１から選ばれた置換基）、 である］ で示される化合物および製薬上許容し得るそれらの塩で
ある。

またこの発明のもう一つの態様は、下式（ＩＩ）（エエ
） ［式中、ＸはＮ−末端付着基、 ＹはＣ−末端付着基、Ｇ−ＩまたはＧ−Ｉのアルコール
（ここでＸおよびＹの少なくとも１つはカチオン性付着
基）、 ＤはＰｈｅｑ　ＴｙｒＳｐＦ−ＰｈｅＳｐＣｌ−Ｐｈｅ
ｓＥはＬｙｓまたはＬｙｓ（Ｒυ（ここでＲ１は１〜８
個の炭素原子を有する低級アルキルまたはフルオロアル
キル）、 ＦはＴｈｒ％Ｖａｌ、　５ｅｒｓ ＧはＴｈｒ、　Ｐｈｅ、　Ｎａ１（２）または（Ｇｌｙ
）−のＤまたはＬ配置であって、ｍはθ〜３、 Ｉは−ＯＨまたは−Ｎ　ＨＲ＊　（ここでＲ１はＨまた
は上記Ｒ６から選ばれた置換基）、 である］ で示されソマトスタチン様活性物および製薬上許容し得
るそれらの塩である。

さらにこの発明のもう一つの態様として、この発明の化
合物および製薬上許容し得るそれらの塩の製造方法を提
供する。この方法は、保護基を有するポリペプチドから
保護基を除去し、また所望により共有結合的に結合して
いる支持体を除去して化合物を得ることからなり、ここ
でこの化合物は（ａ）ソマトスタチン様活性を有する環
式ペプチドであり、（ｂ）そのペプチドのシスティン残
基の一方または双方と結合したカチオン性付着基を含ん
でいる。

具体的には、（ａ）下式 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｄ、ＥおよびＦは上記と同意義、Ｐｌ
、Ｐｌ、Ｐ３およびＰ４は保護基（ここでｐｌはα−ア
ミノ保護基、Ｐｌはヒドロキシル保護基　ｐａはＮｌＮ
−保護基、Ｐ４はω−アミノ保護基である）、Ｓはカル
ボキシル保護基、 ａｓ　ｂｌａｓ　ｄｓ　ｅおよびｆはそれぞれ０または
ｌに等しい整数で、ただしａ〜「のすべてが０となるこ
とはあり得ない］ で示される化合物の保護基を除き、または（ｂ）下式 ［式中、Ｘ１Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｆ％Ｐ’、Ｐｌ、Ｐ３および
Ｐ４は上記（ａ）項の記載と同意義、ａｓ　ｂｓ　Ｃｓ
　ｄｓ　Ｃ１およびｅはそれぞれ０または！に等しい整
数で、ただしａ”−＝ｅのすべてが０となることはあり
得す、 Ｓ゛はポリマー支持体であるコ で示される化合物の保護基およびポリマー支持体を同時
に除き、または （ｃ）下式 ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｆお、１１．　（Ｆ　Ｓ　’
　＋！上記（ｂ）項の記載と同意義である］ で示される化合物からポリマー支持体を除き、または （ｄ）下式 で示される化合物を酸化し、または （ｄ）式（１）の化合物を製薬上許容し得る塩に変換し
くまたは （ｅ）式（１）の化合物の塩を他の製薬上許容し得る塩
に変換し、または （ｆ）式（１）の化合物の塩を遊離ペプチドへ変換する
ことからなる 下式（１） ％式％］ ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｄ、ＥおよびＦは上記（ａ）項の記載
と同意義である］ で示される化合物および製薬上許容し得るその塩の製造
方法、および （ａ）下式 ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｄ、ＢおよびＦは上記（ａ）項の記載
と同意義であるコ ［式中、ｘ、Ｙ、Ｄ、ＥおよびＦ（よ上ｇ己と同意義、
ｐｌ、ｐｌ、Ｐ３およびＰ４は保護基（ここでＰｌはα
−アミノ保護基　ｐｔはヒドロキシル保護基　ｐ３はＮ
ｌＮ−保ｌＩ基　ｐ４はω−アミノ保護基である）、Ｓ
はカルボキシル保護基、 ａｓ　ｂｓ　Ｃ５ｄｓ　Ｏｓ　ｒｓ　ｇｓ　ｈおよびｉ
はそれぞれ０または里に等しい整数で、ただしａｘｆの
ずべてがＯとなることはあり得ない］ で示される化合物の保護基を除き、または［式中、Ｘ、
Ｙ、Ｄ、Ｅ、ｒ’およびＳｏは上記（ｂ）項の記載と同
意義である］ で示される化合物からポリマー支持体を除き、または （ｄ）下式 ［式中、ＸＳＹ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｐ’、Ｐ″、Ｐ３および
Ｐ４は上記（ａ）項の記載と同意義、ａｓ　ｂｓ　０％
　ｄｓ　ｅｘ　ｒ、ｇおよびｈはそれぞれ０または１に
等しい整数で、ただしａ＝ｈのすべてが０とな″ること
はあり得ず、 Ｓｏはポリマー支持体である］ で示される化合物の保護基およびポリマー支持体を同時
に除き、または （ｃ）下式 ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｄ、ＥおよびＦは上記（ａ）項の記載
と同意義であるコ で示される化合物を酸化し、または （ｄ）式（ｎ）の化合物を製薬上許容し得る塩に変換し
、ま゛たは （ｅ）式（ＩＩ）の化合物の塩を他の製薬上許容し得る
塩に変換し、または （ｆ）式（ＩＩ）の化合物の塩を遊離ペプチドへ変換す
ることからなる 下式（Ｕ） （ＩＩ） ［式中、Ｘ、ＹＳＤ、　ＥおよびＦは上記（ａ）項の記
載と同意義である］ で示される化合物および製薬上許容し得るその塩の製造
方法を提供する。

この発明のさらにもう一つの態様として、個人の有効な
処置に使用し得る組成物を提供する。ここでこの医薬用
組成物は、所望により承認された製薬用担体とともにこ
の発明の化合物の有効量を含有するものである。

［略語および定義］ 以上述べたようにこの発明の説明の便宜上、ペプチド技
術で一般に受は入れられている生化学命名法に関してＩ
ＵＰＡＣ−Ｉ　ＵＢ委員会によって推奨されている種々
の一般のアミノ酸のための通常の略語を使用した［バイ
オケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅ＋ｓ、　Ｊ、）
、２１９巻、３４５頁（１９８４年）］。一般に受は入
れられている約束にしたがい本明細書で説明するすべて
のペプチド配列は、Ｎ−末端アミノ酸を左側にＣ−末端
アミノ酸を右側に記載した。

特にＤ−またはり、Ｌ−と指定しない限り、ここに示し
た略語はＬ−アミノ酸を表す。天然または非天然の何れ
を問わず、ある種のアミノ酸は例えばグリシンのように
アキラルである。

天然に存在しないアミノ酸は置換基を括弧内に示した好
適なアミノ酸として表示した。例えばＬｙｓ（Ｒυは、
ω−アミンにＲ，置換基を有するリジンであり、 Ａｒｇ（Ｒｔ、Ｒｔ）およびｈＡｒｇ（Ｒｔ　、　Ｒｔ
）は、それぞれグアニジノ部分のω−富窒素Ｒ１置換基
を有し、ω°−窒素にＲ８置換基を有するアルギニンお
よびホモアルギニンである。

天然に存在しないアミノ酸の特定の略語はこの発明を説
明するのに有用である。使用し得る代表的な天然に存在
しないアミノ酸には、下記のものが含まれる。

アミノ酸残基　　　　　　　　略語 ３−（２−ナフチル）−アラニル　　　　　Ｎａ１（２
）３−（ｐ−フルオロフェニル）−アラニル　ｐＦ−Ｐ
ｈｅ３−（ｐ−クロロフェニル）−アラニル　　ｐＣｌ
−Ｐｈｅ＊　Ｎ、Ｎ’−グアニジノ−（ジメチル）−Ｄ
ｍｈまたはホモアルギニル　　　　　　　　　ｈＡｒｇ
（Ｍｅ）　＊＊　Ｎ、Ｎ’−グアニジノ−（ジエチル）
−Ｄｅｈまたはホモアルギニル　　　　　　　　　ｈＡ
ｒｇ（Ｅｌ）＊＊　Ｎ、Ｎ’−グアニジノ＝（ジプロピ
ル）−ｏｐｈまたはホモアルギニル　　　　　　　　　
ｈＡｒｇ（Ｐｒ）＊＊　Ｎ、Ｎ’−グアニジツー（ジイ
ソプロ　　Ｄｉｈまたはビル）−ホモアルギニル　　　
　　　ｈＡｒｇ（ｉｌ’ｒ）＊＊　Ｎ、Ｎ’−グアニジ
ノ−（ジヘキシル）−Ｄｈｈまたはホモアルギニル　　
　　　　　　　ｈＡｒｇ（へ１シル）＊＊　Ｎ、Ｎ−グ
アニジノ−（エタノ）−Ｅｈａまたはホモアルギニル　
　　　　　　　　ｈＡｒｇ（Ｃ１１ｍ）＊＊　Ｎ、Ｎ’
−グアニジノ−（プロパノ）−１’ｈａまたはホモアル
ギニル　　　　　　　　　ｈＡｒｇ（Ｃｌｌ＊）＊＊　
Ｎ、Ｎ’−グアニジノ−ビス−（２，２，２−ＢＬｈま
たはトリフルオロエチル）−ｈＡｒｇ（ＣＩｌｔＣＦ３
ハホモアルギニル ＊Ｎ−グアニジノー（エチル）− ホモアルギニル ＊Ｎ−グアニジノー（プロピル）− ホモアルギニル ＊Ｎ−グアニジノー（イソプロピル）−ホモアルギニル ＊Ｎ−グアニジノー（ブチル）− ホモアルギニル ＊　Ｎ、Ｎ’−グアニジノ−（ジシクロヘキシル）−ホ
モアルギニル ＊Ｎ−グアニジノー（ヘプチル）− ホモアルギニル ＊Ｎ−グアニジノー（エチル）− アルギニル ＊Ｎ−グアニジノー（ヘキシル。

メチル）−アルギニル ＊Ｎ−グアニジノー（ブチル、メチル）−アルギニル Ｍｅｈまたは ｈＡｒｇ（Ｅｔ） Ｐｒｈまたは ｈＡｒｇ（Ｐｒ） Ｉｐｈまたは ｈＡｒｇ（ｉｐｒ） Ｍｂｈまたは ｈＡｒｇ（１３ｕ） Ｄｃｈまたは ｈＡｒｇ（シフαへＡ シル）。

１１ｈａまたは ｈＡｒｇ（へ７６チル） Ｍｅａまたは Ａｒｇ（Ｅｔ） １１ｍｈまたは Ａｒｇ（へ什ル。

エチル） ＢＩＩＩｈまたは Ａｒｇ（７’ｆル。

＊Ｎε−イソプロピルーリシン ＊　Ｎ、Ｎ−グアニジノ−（ジイソプロピル）−アルギ
ニル ＊　Ｎ、Ｎ’−グアニジノ−（ジシクロヘキシル）−ア
ルギニル ＊Ｎ、Ｎ”−グアニジノ−ビス−（３，３，３゜２．２
−ペンタフルオロプロピル）− ホモアルギニル ＊　Ｎ、Ｎ−グアニジノ−（３，３，３，３，３−ペン
タフルオロプロピル）− ホモアルギニル ＊ＮＧＮニール、Ｎ”−（２，２，２−）、リフルオロ
エチル）−ホモアルギニル ＊　Ｎ、Ｎ’−グアニジノ−（ジエチル）−アルギニル ＊　Ｎ、Ｎ’−グアニジノ−ビス−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−アルギニル メチル） Ｉｐｌまたは Ｌｙｓ（ｉｐｒ） Ｄｉａまたは Ａｒｇ（ｉｐｒ）ｔ Ｄｃａまたは Ａｒｇ（シクロヘキシ ル）。

ｐｈ ｐｈ Ｐｒｈ Ｄｃａ Ｌａ 星印を付けた天然に存在しないアミノ酸はこの発明のカ
チオン性付着基として機能することができる。

ここに記載した天然に存在しないアミノ酸は当業者周知
の方法によって製造され、液層または固層ペプチド合成
法を用いることができる［例えばネスターら、前掲（１
９８８年）参照］。

本明細書で用いる「製薬上許容し得る塩」の語は、浅化
合物の生物学的活性を維持し、好ましくない毒物学的効
果を何ら生じない塩を言う。そのような塩を例示すれば
、（ａ）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、硝酸等によって生成される酸付加塩、および有機酸
、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン
酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アス
コルビン酸、安息香酸、タンニン酸、バモ酸、アルギン
酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタ
レンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸のような有機酸
によって生成される塩、および（ｂ）亜鉛、カルシウム
、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、
銅、コバルト、ニッケル、カドミウム等のような多価金
属陽イオンまたはＮ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミ
ンまたはエチレンジアミンのような有機陽イオンによっ
て生成される塩基性付加塩、または（ｃ）、（ａ）およ
び（ｂ）の組合わせ、例えばタンニン酸亜鉛塩等である
。

「アルキル」の語は１〜８個の炭素原子を有する直鎖式
または分枝鎖式飽和炭化水素基を含む。そのようなアル
キル基の括弧内にそれに対応する略語を示して挙げれば
、メチル（Ｍｅ）、エヂル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（Ｐ
ｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（Ｂｕ）、
イソブチル（ｉＤｕ）、第２級ブチル（Ｓ−Ｂｕ）、第
３級ブチル（ｔ−１３ｕ）、ｎ−ペンチル（Ｐｅ）、ｎ
−ヘキシル（Ｈｅ）または分鎖した炭素原子数５〜８個
の基等であるがこれだけに限定されるものではない。

フルオロアルキルは、１〜５個のフッ素原子で置換され
た低級アルキル、例えばｃｒ；’、ＣＩ、−ＣＦ！−１
ＣＦ　ａ　ＣＦ　ｘ　ＣＨを−等を含む。

ｒＮ−ＡｃＪの略語は特にＮ−アセデル保護基を表し、
即ち一般に受は入れられている命名法の約束に従って末
端アミノ酸残基のアミン窒素と結合しているアセデル基
を表す。

アシルは、有機酸からヒドロキシル基を除くことによっ
て誘導された有機基を表ず。一般にアシル基は末端アミ
ノ酸のアミン窒素に結合している。

付着基は式（１）および式（ＩＩ）の化合物で図示した
Ｃｙｓ基の一つの結合している生物学的に許容し得る共
有結合的に結合したアミノ酸部分を表す。

アミノ酸部分は、アラニン、アルギニン、アスパラギン
、アスパラギン酸、システィン、グルタミン、グルタミ
ン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、
メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、ス
レオニン、トリプトファン、チロシン、バリン等のよう
な天然に存在しているアミノ酸、およびホモシスティン
、オルチニン、ホモアルギニン、β−アラニン、前記の
表に列挙した天然には存在しないアミノ酸の双方から誘
導される。カチオン性付着基は、例えばＮαアルキル塩
基性アミノ酸群のようにプラスに荷電した官能基を有し
、それによって直接またはスペーサーを介してペプチド
と結合し得る。Ｎαアルキル塩基性アミノ酸を例示すれ
ば、アルギニン、ホ星印を付けて示した天然に存在しな
いアミノ酸が挙げられる。カチオン性付着基がＮ−末端
へ結合すると、Ｔｈｒ−型アミノ酸残基、疎水性アミノ
酸残基、または別のカチオン性付着基がＣ−末端へ結合
し得る。疎水性アミノ酸残基の例を挙げれば、グリシン
、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、トリプ
トファン、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、ハロ
ゲン置換フェニルアラニン等である。カチオン性付着基
がＣ−末端へ結合すると疎水性残基または他のカチオン
性付着基がＮ−末端へ結合し得る。

ソマトスタチン様環式ペプチドは、ソマトスタチン受容
体結合またはソマトスタチン様生物活性を有する環式ペ
プチド部分である。

Ｇ−Ｉのアルコールとは、Ｇ−１で表わされるアミノ酸
部分から誘導されたアルコールを言う。

例えばＧ−１がＴｈｒ−ＯＨ，即ち、 −　ＮＨ−ＣＨ−Ｃ−ＯＨ Ｉ−Ｉ　　Ｃ−ＯＨ Ｈ３ であればアルコールは ＮＨＣＩ［ＣＨ＊　　ＯＨ ＨＣ−ＯＨ Ｈｓ である。

［実施態様〕 この発明の好ましい一実施態様は、式（１）または（１
１）［ここでＸは、−殺伐 ％式％（） （式中、Ａはアンルまたはｌ！、 ＢはｈＡ　ｒｇ（Ｒ＋　、　Ｒｔ）、Ａ　ｒｇ（Ｉｉ　
１．　Ｒｔ）、またはＬ　ｙｓ（１’Ｒ１ＸここでＲ１
は１〜８個の炭素原子を存する低級アルキルまたはフル
オロアルキルで、Ｒ２は１１またはＲ１から遣ばれた置
換基、またはその他のω−アルキル塩基性アミノ酸、 ｍは１〜３の整数、 ＣはＧｌｙ、　Ａｌａ、β−Ａｌａのようなスペーサー
ｎは０〜５の整数である） であるカチオン性付着基］ で示される化合物である。特に有用な化合物はｎがＯま
たはｌである化合物である。

結合しているカチオン性付着基ををする環式ソマトスタ
チンペプチドは完全なドデカペプチドジスルフィド環で
あるか、まｔこは環式へキサペプチドおよび環置換した
その類似体である。この発明の最も好ましい実施の場合
、化合物は ＡＡｃ−１ｌ−ｈＡｒ　（ＣＨ２ＣＦ３）２−ｎ−ｈＡ
ｒｇ　（ＣＨ２ＣＦ３）２−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−
Ａｃ−１１−ｈＡｒｇ（Ｅｔ２）Ｊ−ｈＡｒｇ（Ｅｔ２
）−Ｇｌｙ−ｙｓ−Ｐｈｅ−ｎ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈ
ｒ−２ｇ−Ｔｈｒ−ＮＩＩ２または ＡＣ−Ｉ２−ｈＡｒｇ（Ｅｔ２）−Ｇｌｙ−ｙｓ−Ｐｈ
ｅ−ｐ−Ｔｒｐ−Ｌｙｇ（Ｍｅ）−Ｔｈｒ−Ｃ５Ｔｈｒ
−ＮＨＥｔ Ｉ３よび製薬上許容し得るそれらの塩である。

その他、この発明の好ましい化合物は ＮＨ２； 等である。

より一般的には、ペプチドが環式へキサペプチドである
この発明の化合物は、下式（１）［式中、ＸはＮ−末端
付石基、 ＹはＣ−末端付着基、Ｇ−１またはＧ−１のアルコール
、例えばＴｈｒ、スレオニオール、フェニルアラニノー
ル等（ここでＸおよびＹの少なくとも１つはカチオン性
付着基）、 ＤはＰｈｅ、　Ｔｙｒ、　ｐＦ’　−Ｐｈｃ％ｐｃｉ　
−Ｐｈｅ。

ＥはＬｙｓまたはＬ　ｙｓ（ＩＮ　、ＸここでＩＮ、は
１〜８個の炭素原子を有する定休アルキルまたはフルオ
ロアルキル、特にＬｙｓまたはＬｙｓ（Ｍｅ））、Ｆは
’ｌ”　ｈｒ、　Ｖ　ａ１％Ｓ　ｃｒ。

Ｇはｒ　ｈｒ、　Ｐ　ｈｅまたはＮａ１（２）の１）ま
たは１．配置、夏は−０１−１または−ＮＩｌｒＺｔ（
ここでＲ２は１１または１−記Ｉ１．から選ばれた置換
基）、である］ で示される化合物および製薬上許容し得るそれらの塩で
ある。

さらにこの発明の一部に包含されるにり一般的な式（１
）の化合物の例は、この発明のカチオン性付着基と結合
している環式へキサペプチド、およびその置換された変
形物を含み、例えばＸ−（’ｙｓ−ＰｈｅＪ−Ｔｒｐ−
Ｌｙｇ−Ｔｈｒ−Ｃ５−ＴｈｒＬＮＨＥｔ（Ｘはカチオ
ン性付着基） 等である。

またこの発明の範囲に含まれる化合物は、下式［式中、
ＸはＮ−末端付着基、 ＹはＣ−末端付着基、Ｇ−１またはＧ−１のアルコール
（ここでＸおよびＹの少なくとも１つはカチオン性付着
基）、 ＤはＩ”ｈｅ、　Ｔｙｒ、　ｐＦ−１’ｈｃ、　ｐｃｔ
−Ｐｈｃ、ＥはＬｙｓまたはＬ　ｙｓ（Ｉｔ　ｔＸここ
でＲ１はＩ〜８　ｆｔ、！ｉｔの炭素原子を有する低級
アルキルまたはフルオロアルキル）、 Ｆは’ｒｈｒ、　Ｖａｔ、　Ｓｅｒ。

Ｇは’ｒｈｒ、　ｒ’ｈｅ、　Ｎａ１（２）または（Ｇ
　１ｙ）ｎ＋のＤまたハＬＩ５ａｇ１テアッテ、ａハ０
〜３、■は一０１〜！または−Ｎ　ＨＩＺ　＊　（ここ
でＲ２は１１また（よ上記Ｒ３から選ばれた１、１７換
基）、である］ で示される化合物および製薬上許容し得るそれらの塩で
ある。

この発明のカチオン性付着基と結合しているソマトスタ
チン（環式ドデカペプチド）から誘導された式（ＩＩ）
のソマトスタチン様類似体の例としてはＴｈｒ−Ｐｈｅ
二１ｈｒ−５ｅｒ−石コ２１１−ＮＨＥｔ　；よ；よび
Ｎ１１１２； が挙げられる。

より一般的には、ソマトスタチン様環式ペプチドは完全
なドデカペプチドソマトスタチン卵またはこの発明のカ
チオン性（；を着２１すとモ１１合しているその環ｊＩ
ワ換類具体のいずれで乙よく、例えば１１ｉ Ｘ−Ｃｙｉ＋−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｑ−
Ｔｘｐ−Ｌｙｅ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｘ−Ｓｅｔ　−
Ｃ（Ｘはカチオン性付着基） 等が挙げられる。

・環内を置換した多数の類似体が知られているがこれら
に上記の「カチオン性付着基」が含まれた場合は、この
発明の範囲に包含される。またこの発明の化合物は対応
する還元された環（即し、ジスルフヒドリル形）を包含
する。

先に説明したように、環式ドデカペプチドおよびヘキサ
ペプチド断片内の置換によって活性類似体が生成される
ことが報告された。そのような置換を打するソマトスタ
チン様類似体を本明細書で説明したカチオン性付着基と
結合させると、予期し得ない優れた生物活性および選択
性を有する類似体が提供される。

ここに説明した修飾はすべての既知ソマトスタチン様類
似体群に適用することが可能である。成績はこの発明の
カチオン性付着基がペプチドの生物活性を増強すること
を示唆している。従ってこの発明は具体的に記載した類
似体ばかりでなく、開示したカチオン性付着基をペブヂ
ド類原体にをするすべてのソマトスタチン類似体を包含
する。

また上記態様のすべての場合、化合物は対応１゛る製薬
上許容し得る塩として製造され得る。

［イｆ用性および検定方法〕 この発明の化合物は作用が予想外に強く長時間持続し、
インスリンまたはグルカゴンの分泌抑制に比例して成長
ホルモン分泌抑制に極めて強力な作用を示す。ことに鎖
の長い方の化合物、即ちヘキザベブヂドよりも長いペプ
チドは胃酸分泌抑制の増強を示す。

ソマトスタチン活性の第一の測定は、生体内インスリン
、成長ホルモンおよび／またはグルカゴン生成の緩和能
である。

生体内のホルモン調節に対するソマトスタチン効果の測
定に用いたバイオアッセイはこの分野で承認されている
方法であり、ブドウ糖によって誘発されたインスリン放
出、インスリンによって誘発されたグルカゴン放出およ
びネンブタールまたはクロニジンによって誘発された成
長ホルモンの放出の抑制の測定を実施例によって示す。

検定の詳細な説明は実施例４．５および６に示した。

この発明のソマトスタチン様類似体の用途にはソマトス
タチンによって調節されるヒトの病的状態の処置が含ま
れる。とりイつけ「カルチノイド症候群」、胃潰瘍、Ｉ
ｌ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病／ＮＩＤＤ）、
回腸痩孔設置術によって起こる下痢、ｒＡＰＵＤ系腫５
ｇ」による内分泌生産物の分泌抑制および糖尿病におけ
るグルカゴンおよび成長ホルモンの不適正な分泌、およ
び網膜症、腎臓病、高血圧、冠状動脈疾患等の糖尿病の
合併症への特殊適用とともに消化管からのブドウ糖およ
びアミノ酸摂取の調節への適用が挙げられる。

この発明の化合物は、腫瘍の退縮、特に上皮細胞成長因
子（ＥＧＦ）受容体を発現する腫瘍、例えば下垂体腺腫
、脳腫瘍（例えば髄膜腫）、腹部（カルヂノイド）腫瘍
、内分泌腺腫瘍および１°い臓腫瘍等の退縮を起こすの
に使用し得る［ラムパーツ、ＩＳＩ・アトラス・オブ・
ザイエンス（ＩｓＩ　ＡＬｌａｓｏｒ　５ｃｉｅｎｃｅ
）、ファーマコロジー（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、
１７９〜１８４頁（１９８８年）およびその中の参考文
献参照コ。

追加的な臨床応用としては、さらに例えば消化器に付随
した疾患、即ち上部消化管出血、胃潰瘍および十二指腸
潰瘍、ストレス胃炎、食道静脈病等がある。その他の適
応症としては先端巨大症、出血性ずい炎およびずい液痩
、腹部手術後の創傷治癒、重傷外科の症状緩和、および
極度の高血糖に起因するストレス等が挙げられる。

この発明の化合物は、既知のソマトスタチン類似体と比
較して生体内での作用強度および持続を増大する。この
知見に関して特定の病理または解釈と結ぶ付：Ｊる意図
はないが、ソマトスフチン様環式ベプヂドへの膜結合付
♀ｌ梧の結合によって、類似体の組織分配を変化を起こ
させ得る膜親和性の増大を示す化合物を生じるものと信
じられる。

そのような性質は生体内リン脂質膜への停留を来し、そ
れによって類似体を艮直な生体内に保持させることを可
能とする。またそのような修飾はシュバイツアーの提案
したモデル（ｆｌｉｊ掲、およびその中の参考文献）に
従い受容体負荷を促進４“ることによって、受容体親和
性を増大さＵ゛ることとなるのであろうと仮定される。

［投与］ この発明を実施するには、この発明の化合物の有効量ま
たはこれらを含有する医薬組成物をそのような処置を必
要とし、または望んでいる対象に投与する。これらの化
合物または組成物は経口、非経口（皮下、筋肉内および
静脈内投与等）、直腸経由、バッカル（舌下投与を含む
）、経皮または経鼻腔等、特定の使用目的に応じて任怠
の各種投与経路により投与し得る。何れの場合でも、最
も好適な経路はその用途、特定の活性成分、投与される
対象によって変わる。また化合物または組成物は、以下
さらに詳細に説明するように放出調節製剤、デボ埋め込
み製剤、または注射用製剤により投与し得る。

この発明に記載した用途では一般に活性成分を体重当り
約０．００１−１０．０μ９／ｋｇ、最ら好ましくは体
重当り約０．０１〜５　、　Ｏｕ　ｙ／に９投与するの
が都合よい。ヒトの治療では、活性成分を好ましくは約
０．Ｏ１〜約２．０μ９／ｋＷ／ＥＥの範囲で投与する
。この投与は最も有効な効果を達成するため、単一投与
により、または幾つかの適用に分配し、あるいは叙放に
よって実施し得る。単一用量の場合、投与量は最も好ま
しくは約０．０１〜０．１０μｇ／に９の範囲とする。

これらの化合物および組成物の正確な投与量および投与
計画は、処置されろ個々の対象の要件、処置の形式およ
び病状または必要性の程度によって異なる。一般に非経
口投与では、−層吸収に左右される他の投与方法より低
投与量を必要とする。

この発明のもう一つの態様は、この発明の化合物を主成
分とし、製薬上許容し得る非毒性担体と混和して含有す
る医薬組成物に関する。」二足のように、そのような組
成物は特に液体溶液または懸澗液の形で非経口（皮下、
筋肉内または静脈内）投与用に、特に錠剤またはカプセ
ル剤の形で経口またはバッカル投与用に、または特に粉
末、鼻腔用滴剤またはエア【ｌゾル剤の形で鼻腔内投り
・用にＪ７．１製できる。

組成物は都合よく単位用量形態で投与してムよく、製薬
技術上周知の任愈の方法によって製造し得る「例えばレ
ミントンズ・ファーマシューテイカル・サイエンシズ（
ＲｅｆｆｉｉｇＬｏｎ’ｓ　ｌゝｈａｒ＋＊ａｃｅｕＬ
ｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）、１７版、マッグ・パブリ
ッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ　Ｉ’ｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、イーストン（ＥａｓＬｏｎ）
、ｒ’Ａ（１９８５年）］。非非経口投与調製では一般
の賦形薬として、滅菌水または食塩水、プロピレングリ
コールのようなアルキレングリコール、ポリエチレング
リコールのようなポリアルキレングリコール、植物起源
の油、水素化ナフタレン等を含有し得る。経［１投与用
製剤は胆汁塩の添加およびアシルカルニチン［アメリカ
ン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（ＡＩｌ、　Ｊ
。

Ｐｈｙｓｉｏｌ、）、２５１巻、３３２頁（１９８６年
）］の添加によって増強することができる。ぷ腔内投与
用製剤は、固体として例えばラクトースまたはデキスト
ランを賦形薬として含有してもよく、あるいは水溶液ま
たは油性溶液として鼻腔用滴剤よたは定ｍ噴霧式スプレ
ィの形で投与することもできる。バッカル投与用の代表
的な賦形薬としては糖類、ステアリン酸カルシウ２％、
ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン化１１１１処理を
したデンプン等が挙げられる。

鼻腔投与用に製剤する場合、（；、を粘膜を通過する吸
収は、例えばグリココール酸、コール酸、グリココール
酸、エトコール酸、デスオキシコール酸、ケノデスオキ
シコール酸、デヒド【Ｊコール酸、グリコデオキシコー
ル酸等のような界面活性剤の酸によって促進さる口３　
、　ＩＩ　、ヴイッカリー、ｒＬＩＩＲＩＩ・アンド・
イッツ・アナログズ・コントラセプション・アンド・セ
ラビューティック・アプリケーションズ（■、ＩＩＲＩ
Ｉ　ａｎｄ　Ｉｔｓ　Ａｎａｌｏｇｓ−ＣｏｎＬｒ＋ｌ
ｃ＋＋ｐＬｉｏｎ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、第２：１り、ｎ、Ｉｌ、
ヴイッカリーおよびＪ、Ｊ、ネスター編、Ｍ’ｌ’Ｐプ
レス、ランカスター（ＬａｎｃａｓＬｃｒ）、ｔＪＫ（
１９８７年）参照］。

１よたはそれ以上の界面活性剤の酸または塩、ただし、
好ましくは単一の製薬」ユ許容し得る酸の塩をこの発明
の化合物へ添加することができる。

好適な製薬上許容し得る界面活性剤の塩はペプチド吸収
の促進現象と同時に、化合物の界面活性性を維持する塩
であって、対象に対して有害らしくは少なくとも禁忌で
ない塩である。そのような塩は例えば無機塩基から誘導
されたナトリウム、カリウム、リヂウム、アンモニウム
、カルシウム、マグネシウム、第一鉄、亜鉛、銅、第一
マンガン、アルミニウム、第二鉄、第二マンガン塩等で
ある。

特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウ
ム、カルシウム、マグネシウム塩である。

製薬上許容し得る有機非毒性塩括から誘導された塩とし
ては、第１級、第２級および第３級アミン、天然に存在
する置換アミン類を含む置換アミン、環式アミンおよび
塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられ、そのような例は
イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノー
ルアミン、２−ジメヂルアミノエタノール、２−ジエヂ
ルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシル
アミン、リシン、アルギニン、ヒスデシン、カフェイン
、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチ
レンジアミン、グルコサミン、メデルグルカミン、テオ
ブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エ
チルピペリジン、ポリアミン、樹脂等である。特に好ま
しい６機非毒性塩基き、イソプロピルアミン、ジエヂル
アミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘ
キシルアミン、コリンおよびカフェインである。

この発明の実施のために使用される界面活性剤の量は、
ペプチド吸収をある程度促進し得る他の界面活性剤のｍ
より若干多くソマトスタチン類似体の吸収を増大させる
程度の量である。そのような０は溶液の０．２〜１５（
重量／容量）％の範囲が多く、０．２〜５％の範囲が一
層多いことが判明した。界面活性剤は約０．５〜４（重
量／容Ｍ）％、都合よく約ｌ（重量／容量）％、好まし
くは約２（重量／容量）％量存在することが好ましい。

この発明の化合物は、例えば１回投与で１週間ないし１
年間、長時間にわたって対象に送通されることが望まし
い。種々の叙放、デボ埋め込みまた（よ注射用投与形態
が利用し得る。例えば投与形態は体液に対して低い溶解
度を示す化合物の製薬上許容し得る非毒性塩、例えば（
ａ）リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、タンニン酸、パ
モ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンモノ
またはジスルホン酸、ポリガラクツロン酸等のような多
塩基酸との酸付加塩、（ｂ）亜鉛、カルシラＪζ、ビス
マス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コ
バルト、ニッケル、カドミウム等のような多価金属陽イ
オンとの塩、または例えばＮ、Ｎ’ジベンジルエヂレン
ジアミンまたはエチレンジアミンから作成されたイＴｌ
ａ陽イオンとの塩、または（ｃ）、（ａ）および（ｂ）
の組合わせ、例えばタンニン酸亜鉛塩を含’ＩＴＬ得る
。さらにこの発明の化合物、または好ましくは上述のよ
うな比較的不溶性の塩は注射に適したゲル、例えばアル
ミニラ１１モノステアリン酸塩とゴマ油とのゲルとして
製剤化し得る。特に好ましい塩は亜鉛塩、タンニン酸亜
鉛塩、パモ酸塩等である。もう一つの注射用または埋め
込み用叙放デボ製剤形式は化合物または塩を分散し、ま
たはポリ乳酸／ポリグリコール酸ポリマーのような叙崩
壊性、非毒性、非抗原性のポリマーでカプセルにして含
有する。また化合物または好ましくは上記のような比較
的不溶性の塩は、＝ルステロールマトリックス・ペレッ
トまたはシラストマーマトリックス・埋め込み剤として
特に動物用に製剤化し得る。その他、叙放製剤、デボ埋
め込み製剤、または注射用製剤（例えばリポソーム）が
文献」二上（知られている［例えばザステインド・アン
ド・コントロール１：・リリーズ・ドラッグ・デリバリ
−・システムズ（ＳｕｓＬａｉｎａｄ　ａｎｄ　Ｃｏｎ
Ｌｒｏｌｌｃ＋ｌ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌ
ｉｖｅｒｙ　ＳｙｇＬａｍｓ、　、１．１’ｉ　。

ロビンソン編、マーセル・デツカ−・イン＝１−ボレー
テッド（Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｃｋｋａｒ　Ｉｎｃ、）ニュ
ーヨーク（１９７８年）参照］。

［ペプチドの合成］ この発明の化合物はペプチド技術の熟柿名に周知の（モ
意の技術によって合成され得る。固層ペプチド合成に関
してはＪ、Ｍ、スチュアートおよびＪ、Ｄ、ヤング［ソ
リッド・フェース・ペプチド・シンセシス（Ｓｏｌｉｄ
　ｒ’１ｔａｓａ　Ｐａｐｔｉｄａ　５ｙｎＬｈｃｓｉ
ｓ）、第２版、ピアス・ケミカル・カンパニー（Ｐｉｅ
ｒｃｅＣｂａｍｉｃｌ　Ｃｏ、）、ローｔクフォード、
イリノイ（１９８４年）］および］Ｊ、マシエンホファ
ーホルモナル・プロテインズ・アンド・ペプチッズ（ｌ
ｌｏｒｍ。

ｎａｌ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ａｎｄ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ
）、２へ、４Ｇ頁、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク（１９７３年）］
に、また古典的な液層合成に関してはＥ、シュローダ−
お上びに、ルブツ［ザ・ペブヂッズ（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔ
　１ｄａｓ）、Ｉａ、アカデミツク・プレス、ニューヨ
ーク（１９６５年月に大変有効な多数の技術に関する優
れた総説がある。

一般にこれらの方法は底置しているペプチド鎖へ１また
はそれ以上のアミノ酸を逐次追加することを含んでいる
。通常、第１のアミノ酸のアミノ基またはカルボキシル
基の何れかを好適な保護基で保護する。ついで保護また
は誘導されたアミノ酸を不活性な支持体へ結合し、また
は溶液中でアミド結合を形成するのに好適な条件下に、
相ｈ１ｉ的な（アミノまたはカルボキシル）基を好適に
保護した配列の次のアミノ酸を追加することによって利
用できる。ついでこの新規に追加したアミノ酸残話から
保護基を除き、次のアミノ酸（好適に保護された）を追
加し、順次これを繰り返す。所望のアミノ酸をケベて適
当な配クリに連結した後、残っている保護基（固体支持
ｑ・乙）があればごれらを順次らしくは同時に除き、ｍ
製の還元型ポリペプチドを得ろ。希水溶液中でペプチド
を、例えば空気（Ｏ２）、フェリシアン化カリウ１１、
■３、ＩＣＩＩＦＣｔｌ　、　Ｉ等、特にフェリシアン
化カリウムを用いて酸化的に環化する。別法として、ペ
プチドがまだ樹脂上に存在する間に（必要ならばチオー
ル保護基を切断した後）ペプチド鎖の酸化によってジス
ルフィド結合の生成を実施ずろ。最後にペプチドを脱塩
し、クロマトグラフィーによって精製し、１コ的とする
生成物を得る。

本明細書で説明した非天然型アミノ酸は、この技術の熟
練者周知の方法により、液層まノごは固層ペプチド合成
方法を用いて製造することができる。

［合成の好ましい態様］ この発明の化合物を製造する好ましい方法は固層ペプチ
ド合成を含む。

この好ましい方法では、アミノ酸α−アミノ官能基を酸
または塩基反応性基で保護する。そのような保護基はペ
プチド連鎖生成条件に対して安定で、しかも成長したペ
プチド鎖を破壊したり、あるいは連鎖にふくまれるどの
キラル中心のラセミ化をも生じさせず容易に除くことが
可能な性質を有するものであるべきである。好適な保護
基は第３級ブチルオキシカルボニル（Ｉ３０Ｃ）、ベン
ジルオキシカルボニル（ＣｂＺ）、ｏ−クロロ−ベンジ
ルオキシカルボニル（ＣＩ−Ｚ）、ビフェニルイソプロ
ピルオキシカルボニル、第３級アミルオキシカルボニル
、イソボニルオキシカルボニル、α、α−ジメチルー３
．５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、０−ニト
ロフェニルスルフェニル、２−シアノ−第３級ブチルオ
キシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル（Ｆｎ＋ｐｃ）等であり、特に第３級ブチルオキシ
カルボニル（ＢＱＣ）である。

特に好ましい側！１保護括は、リシンではＣＩ＋ｚｘＦ
ｍｏｃ、ｐ−トルエンスルボニル、ｔｌ　ｏｃ　Ｊｊよ
びアダマンデルオキシカルボニルであり、ヂＣｌシンで
はベンジル（Ｂｚｌ）、ｏ−プロモベンジルオギシ力ル
ボニル、２．６−ジクロロベンジル、イソプロピル、シ
クロヘキシル、シクロペンチルおよびアセデルであり、
セリンまたはスレオニンではベンジルおよびテトラヒド
ロピラニルであり、システィンでは４−メトキシベンジ
ル（Ｂｚｌ−ＯＭｅ）、４−メチルベンジル、ベンジル
、アセトアミドメチル、エチルカルバモイル、Ｓ−スル
ホナートであり、トリプトファンではｒｌＮ−ホルミル
でありまたは保！Ｉ括を要しない。

Ｃ−末端アミノ酸は好適な固体支持体と結合させろ。上
記の合成に有用な好適な固体支持体は段階的縮合−脱保
護反応の試薬および反応条件に不活性であると同時に、
使用する媒質に不溶性な物質である。好適な固体支持体
はり「１０メ゛チルポリスヂレンージビニルベンゼン・
ポリマー、ヒドロキシメルーポリスチレンージビニルベ
ンゼンφポリマー等であり、特にクロロメヂルーポリス
ヂレンー１％ジビニルベンゼン・ポリマーである。化合
物のＣ−末端がアミドである場合（ここで式（１）のＹ
はＧ−Ｎ）Ｉｎ、）、特に有用な支持体はりペイルらに
よって報告されたｐ−メチル−ベンズヒドリルアミノ−
ポリスチレン−ジビニルベンゼン・ポリマーである［ヘ
ルベチカ・キミカ・アクタ（ＩＩｅｌｖ、　ＣｈｉＩｌ
、　Ａｃｔａ）、５４巻、２７７２頁（１９７１年）コ
。クロロメヂルポリスヂレンージビニルベンゼン型樹脂
への結合はＮα−保護アミノ酸、特にＢｏａ−アミノ酸
のセシウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリエチ
ルアンモニウム塩、１゜５−ジアザビシクロ−［５，４
，０］−ウンデカ−５−エン塩または類似の塩のエタノ
ール、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）等の溶液、特にセシウム塩のＤＭＦ溶
液で、」二昇温度、例えば約４０〜６０℃で、好ましく
は約５０℃で約１２〜４８時間、好ましくは約２４時間
行うクロロメチル樹脂との反応によって行われる。

Ｎα−ｎｏｃ−アミノ酸は、例えばＮ、Ｎ−ジイソプロ
ビカルボジイミド（＋）　Ｉ　Ｃ）／　Ｉ−ヒト１１キ
シベンゾトリアゾール（ＩＩｎＴ）を介する結合により
、ジクロロメタンまたはＩ）ＭＦのような溶媒中、好ま
しくはジクロロメタン中で約２〜２４時間、好ましくは
約２時間、約１０〜５０℃、好ましくは２５℃でベンズ
ヒドリルアミン樹脂へ結合させる。保護アミノ酸の連続
的な結合は当技術周知の自動ボリベブヂドシンセザイザ
ーで実施ずろことができる。Ｎα−保護法の除去は例え
ばトリフルオロ酢酸−塩化メチレン溶液、塩酸−ジオキ
ザン溶液、塩酸−酢酸溶液、塩酸−ｉ　−Ｐ　ｒｏ　１
１溶液またはその他の強酸溶液の存在で好ましくは５０
％トリフルオロ酢酸（’１’ＦＡ）−ジク・ロロメタン
溶液のｒノ’　（Ｅでおよそ環境温度で実施し得ろ。つ
いでトリエチルアミンまたは類似の塩基で中和し、各保
護アミノ酸は好ましくは約２．５モル過剰に導入し、結
合はジクロロメタン、ジクロロメタン／１）ＭＰ混合液
、Ｉ）　Ｍ　Ｆ等、特に塩化メチレン中でほぼ環境温度
で進行し得る。結合剤は通常Ｎ、Ｎ’ノシクロへキシル
カルボジイミド（＋）ＣＣ）のジクロロメタン溶液であ
るが、ただしＮ、Ｎ’−ジイソプロピカルボジイミドＣ
ＤＩＣ）またはその他のカルボシイアミドの単独または
ＩＩＢＴ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはその他
のＮ−ヒドロキシイミドまたはオキシムとの存在でら実
施し得る。

別法として、保護アミノ酸の活性エステル（例えばｐ−
ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル等）または対
称型酸無水物も使用し得る。

固層合成の最後に完全に保護したポリペプチドを樹脂か
ら除く。樹脂支持体との連結がベンジルエステル型であ
る場合、アルキルアミドＣ−末端を有するペプチドを得
るにはアルキルアミンまたはフルオロアルキルアミンで
アミノ分解ずろことにより、また未置換のアミドＣ−末
端を有するペプチドを得るためには例えばアンモニア／
メタノールまたはアンモニア／エタノールでアミノ分解
することにより、約−１０℃〜５０℃、好ましくは約２
５℃で約１２〜２４時間、好ましくは約１８時間切断を
行う。遊離−ｃ　ｏ　ｏ　ｏカルボキシ末端（Ｃ−末端
）を有するペプチドはＩ−Ｉ　Ｆまたはその他の強酸に
よる脱保護により、または鹸化によって得られる。別法
として、ペプチドは例えばメタノールとのエステル交換
反応により、ついでアミノ分解、鹸化、またはＬｉ１ｌ
ｌｌ、でアルコールＣ−末端へ還元することによって樹
脂から外すことらできる。さらに別法として、ペプチド
Ｃ−末端を樹」旨に結合したままで直接還元してアルコ
ールとすることもできる。この時点で保護ペプチドをシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製してもよミノ分
解生成物を例えばアニソールまたはその他のカルボニウ
ムスカベンジャーの存在で無水液体フッ化水素で処理す
ることにより１．またはフッ化水素／ピリジン複合体に
よる処理、トリス（トリフルオロアセデル）ボロンおよ
びトリフルオロ酢酸による処理、水素およびパラジウム
−炭素またはポリビニルピロリドンによる還元、あるい
は液体アンモニア中、ナトリウムによる還元により、好
ましくは液体フッ化水素とアニソールで約−１０〜＋ｌ
θ℃、好ましくは約θ℃で約１５分〜２時間、好ましく
は約１時間処理することによって行われる。ベンズヒド
リルアミン樹脂と結合さＵ・たペプチドの場合は、上記
のように液体フッ化水素およびアニソールを使用して樹
脂切断および脱保護段階を一段階で実施し得る。ついで
完全に脱保護したポリペプチドを冷水溶液または水／（
Ｔ　ｂｉｔ溶媒混合液に溶解し、空気（０，）、フェリ
シアン化カリウム、■１、ＩＣＣ１０、Ｃ１１ｄ等、特
に１当量のフェリシアン化カリウムで処理することによ
り酸化的に環化さ仕る。溶液を脱塩しく例えばバイオラ
ド（Ｉ３１ｏ１１ａｄ）Ａ　Ｃ−３陰イオン交換樹脂）
、アセテート型弱塩基樹脂を用いるイオン交換、非誘導
型ポリスヂレンージビニルベンゼン（例えばアンバーラ
イト（ＡｍｂｅｒｌｉＬｅ）Ｘ　Ａ　Ｄ）を用いる疎水
吸若クロマトグラフィー、カルボキシメチルセルロース
を用いるイオン交換クロマトグラフィー例えばセフ７デ
ツクス（Ｓ　ａｐｈａｄｃｘ）Ｇ　−２５を用いる分配
クロマトグラフィーまたは自流分配、高速液体クロマト
グラフィー（ＩＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃ）、特にオクチルまたは
オクタデシルシリルーシリカボンデッド相カラム充填を
用いた逆層ＩＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃ等、任意のまたはすべての
形式を用いる一連のクロマトグラフィー段階によって精
製する。

Ｃ−末端アルコール官能性を有するペプチドの製造には
、好ましくは前述のようにして作成した対応・４°るメ
チルエステルまたはペプチド樹脂エステルのＬ　ｉ　［
３１−１、による還元を用いる。

このようにこの発明の６う一つの態様は保護基を除き、
所望により保護されたポリペプチドから共有結合的に結
合している固体支持体を外して、上記の式（１）または
（ＩＩ）の化合物または製薬上許容し得るその塩を得、
ここでこの化合物は（ａ）環式ソマトスタチン様ペプチ
ド、および（ｂ）ペプチドのＣｙｓ残基の一方または双
方と結合しているカチオン性付若基を含んでいることか
らなるこの発明の化合物および製薬」二許容し得るその
塩の製造方法を提供する。

［実施例］ 以下に示す実施例は、単にこの発明を説明するだめのも
のであって、これによって発明の範囲を限定するもので
はない。天然に存在しないアミノ酸ｈＡｒｇ（ｎ＊）群
を合成する合成経路の一般的な例はネスターらによって
報告されている［ジャーナル・オブ・メジシナル・ケミ
ストリー（Ｊ、　Ｍａｄ。

ｃｈｅｗ、　）、３１巻、６５頁（１９８８年）および
米国特許第４６６７０１４号０９８７年５月１９０発行
）］。

式（１）および（ＩＩ）の化合物は以下に製造法を説明
する下記の化合物Ｎα−第３級ブチルオキシカルボニル
−ＮＧ、ＮＧ”−ビス−１，１，１−トリフルオロエチ
ル−Ｄ−ホモアルギニン塩酸塩を用いて合成する。

Ｎ　−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−リシンベ凶 ンジルエステル働トルエンスルホナート７．３３ｇ［Ｂ
、ベザスおよびり、ゼルバス、ジャーナル・オブ・ジ・
アメリカン・ケミカル・ソザエティー〇、＾ｍ、　ｃｈ
ｅｗ、　Ｓｏｃ、）、８３巻、７１９頁（１９６１年）
］および１，１．１）リフルオロジエヂルチオ尿素３．
６０ｇ［Ｍ、ウーアおよびＪ、ジェンドリコフスキー、
コレクシジン・オプ・チェコメロバック・ケミカル・コ
ミュニケーションズ（Ｃｏ１１、　Ｃｚｅｃｈ、　）、
３８巻、２８９頁（皿９７３年）］のＣｔｌ、ＣＮ　５
０ｍｌおよびＴｌＩＦ５０ａ＋１の溶液をｌ１ｇＣ１ｔ
２．０６ｇおよびトリエチルアミン３．３ｇで処理した
。反応混合物を８０〜９０℃で８時間加熱後、ＩＩｇＣ
ｌｙ、）リエチルアミン、チオ尿素を２０％ずつ追加し
た。さらに加熱を１５時間続けた。

反応を室温まで冷却し、セライトでｒ過し、真空で濃縮
乾固した。残留物をシリカゲルカラムに通導し、ＣＩＩ
ｔＣ１ｔ／Ｍｏ０１１（１９：　ｌ　）〜ＣＩＩｔＣｌ
ｔ／ＭｅＯＩＩ（９：ｌ）の濃度勾配で、ついでＣ１（
、Ｃ１ｔ／Ｍｏ０Ｈ（９：１）　〜Ｃ１（ｔｃ１ｔ／Ｍ
ｅＯＨ（４：１）の濃度勾配で溶出した。生成物を含ん
でいる両分を薄層クロマトグラフィー（’ｒＬＣ）で測
定し、これを合わせて濃縮乾固し、黄色泡状の物質７．
６ｇを得た。この泡状の物質を第２のシリカゲルでＣＨ
＊Ｃ＋＊／　Ｍｅｏ　　１−１　（９：　　ｌ　　）〜
　Ｃｔｌ　＊ＣＬ／　ＭｃＯｔｌ　（４二ｌ）の濃度勾
配で、ついで一定のＣＩ（ｔｃＬ／ＭＣ０）［（４：ｌ
）で溶出して再精製した。精製物を含んでいる両分を含
んでいる両分をＴＬＣで測定し、これをまとめて濃縮乾
固し、Ｎａ−ベンジルオキシカルボニル−ＮＧ　、ＮＧ
’−２，２，２−トリフルオロエヂルーＤ−ホモアルギ
ニンベンジルエステル・トルエンスルホナート７．０ｇ
を得た。

［α］雪’＝１０．２（ｃ　　　　１．５．Ｍｏ０ＩＩ
）。

上記の生成物６ｇおよびｌＯ％Ｐｄ／ＣＩｇの１（ＬＯ
Ｈｌ　５０ｍｌ溶液を大気圧下、３時間水素ガスで処理
した。ｌＯ％Ｐｄ／Ｇ　　Ｏ，４ｇを追加し、さらに３
時間水素化を続けた。反応混合物をセライトで濾過し、
濃縮乾固してＮＧ、ＮＧ”−ビス−（２゜２．２１−リ
フルオロエチル）−Ｄ−ホモアルギニン・トルエンスル
ホナート４ｇを得た。

［α］″’＝−７．７６°（ＣＯ，４，Ｍｅｏｌ−１）
。

この化合物（１，９６ｇ）のＩＮ　　Ｎａ０１１８ｍｌ
およびジオキサン８ｍｌの溶液を０℃でＭｇ０１ＧＯＩ
＋１ｇおよびジー第３級プチルジカルボナー）　１．０
５ｇで処理した。反応混合物を０℃で１時間、ついで室
温で３時間撹拌した。マグネシウム塩を濾去し、濾液を
真空下に濃縮した。塩基性溶液を無ホジエチルエーテル
で洗浄し、ついで０℃でＩＮ　　＋１ＣＩを加えてｐｌ
！　３　、５の酸性とした。生成物を酸性水溶液から酢
酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥
剤を濾去し、濾液を濃縮乾固して白色泡状の物質を得た
。泡状物質をΔＧ−３ＣＩ−ビーズで処理して生成物を
クロリッド塩の形に変換した。Ｎａ−第３級ブチルオキ
シカルボニル−ＮＧ、ＮＧ”−ビス−２，２，２−トリ
フルオ（ｌエチル−Ｄ−ホモアルギニン塩酸塩！、４ｇ
を得た。

［（！］”＝−２，１９（ｃ　　Ｏ，５，ＭｅＯＩＩ）
を単離り した。

実施例１ ベックマン９９０ペプチド・シンセサイザーの反応容器
へ４−メヂルーベンズヒドリルアミン樹脂１１、Ｉｌｇ
（４ミリモル）を加えた。合成プログラムによりアミノ
酸を逐次樹脂へ添加した。代表的な合成プログラムは米
国特許第４６６７０１４号（１９８７年５月１９日発行
、２１列［１）の記載に従って行った。他の商業的に人
手し得るペプチド・シンセサイザーに使用する類似の合
成ブ【Ｊグラム６同様に使用し得る。

Ａ１式（１）の好ましい化合物を合成するため樹脂の各
保護アミノ酸及びＤＣＣの２．０〜２．５モル過剰と逐
次結合させた。連続カップリング反応の間、樹脂を順次 Ｂｏａ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−０１１３，０９ｇおよびＩ
Ｉ　Ｉ）　’１’　４　ｇ。

Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（Ｂｚｌ−ＯＭｅ）−０１１３、４２ｇ
。

Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−０１１３、０９ｇ。

１３ｏｃ−Ｌｙｓ（ＣＩ−Ｚ）　　４　、１４　ｇｌｌ
ｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏｆｌ　　３　、０４　ｇｌで処理
した。

Ｄ−Ｔｒｐをカップリングした後、０．５％インドール
溶液を脱ブロッキング溶液へ添加した。ついで樹脂を順
次 Ｂｏａ−Ｐｈｅｏｌｌ　　２　、６５　ｇＢｏｃ−Ｃｙ
ｇ（Ｂｚｌ−ＯＭｅ）−０１１３、４２ｇＢｏｃ−Ｇｌ
ｙ−０１１１、７５ｇ で処理した。

この時点で、得られたオクタペプチド樹脂を少量ずつの
バッチに分割した。３．３７ｇ（０，７５ミリモル）パ
ッチでさらに１３ｏｃ−Ｄ＾ｒｇ（ＣＩＩｔＣＦ＋）ｔ
−０１１１ｇ＋１−菖ｒ３Ｔ１ｇで連続的２１のＩ）Ｍ
Ｐ　１２．４　ｍｌ溶液を加えて処理した。

樹脂を反応容器から取り出しＣ１１ＩＣＩ、？で洗浄し
、真空乾燥して保護ポリペブヂド樹脂３．０７　ｇを得
た。Ｋａｌ−１−反応容器中、アニソール３　ａ＋１（
スカベンジャー）の存在で無水液体１１Ｆ３０ｍｌで０
℃で１時間処理することによってペプチドを脱保護し、
樹脂から外した。ＨＦを真空下に蒸発し、Ｎ−＾ｃ−Ｄ
ｈＡｒｇ（ＣＩｌ　＊　ＣＦ　ｓ　）　ｔ　−Ｇ　ｌ　
ｙ　−Ｃｙｓ−ｒｈｏ−ＤＴｒｐ−１，ｙｓ−Ｔｂ　ｒ
−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｎｌｌｔの残留物をそのｔｌ　Ｉ”
塩として得、これをエーテルで洗浄した。ついで残留物
をナノピュアーの水（〜ｌリットル）で抽出した。抽出
物をナノピュアーの水で直ちに全ｍ４リツトルに希釈し
た。溶液のｐｉを希Ｎ　Ｉ−Ｉ　、　ＯＨＷで７．５〜
８に調節した。０．０１ＭＫｓＦｃ（ＣＮ）ａ）溶液を
徐々に加えることによってペプチドを環化した。希ペプ
チド溶液を１０％酢酸でｐＨ４、５の酸性にし、水に充
填したプロトン化バイオレタス（Ｒｉｏｒｃｘ）　７０
カラム（バイオラド・ラボラトリーズ（ＩＳｉｏｒａｄ
　１．ａｌ）ｏｌａｔｏｒｉｅｓ）、ハーキュールズ（
Ｉｌａｒｃｕｌｅｓ）、ＣＡ）へ溶液を導通した。導通
後、カラムに残っている塩を水２リットルで洗い流した
。ペプチドを５％ｔｒＯＡｃ１リットルで洗い流した。

ペプチドを５％ｌｌ０Ａｃ１リツトル〜５０％ｔｌＯＡ
ｃｌｌリットルの濃度勾配、引き続き５０％夏１０Δａ
ｌｌリットルでカラムから溶出した。ｌ５ＣＯ自動フラ
クシヨンコレクターで１９０の両分（２０〜３０ｍ１）
を採取した。５両分毎にヒユーレット・パラカード（Ｉ
ｌａｗｌｅＬ　Ｐａｃｋａｒｄ）８４５０ＡＵＶ／Ｖ　
Ｉ　Ｓ分光光度計を用いてλ＝２８０ｒｕｓの吸収を測
定した。結果をプロットして、画分３０−５５．５６−
９０および９１−１２０を合わせて蒸発乾固し、それぞ
れの両分を水！００１に再溶解した。アセテート型に変
換したＡＧ３Ｘカラム（弱塩基型第３級アミン樹脂）の
水中へ粗生成物を通導さＵ・て酢酸塩に変換した。これ
らの両分を凍結乾燥し、それぞれ２５０鵬ｇ、３５０ｍ
ｇおよび１２５ｍｇを得た。プールした両分をスペクト
ラ・フィジックス（３ｐｃｃＬｒａｒ’ｈｙｓ　１ｃｓ
）分析用高速液体クロマトグラフィー（ｌｌＬｒ’Ｃ）
装置でビダック（Ｖｉｄａｃ）Ｉｔ　Ｐ　−１８カラム
を用いて評価した。２５０ｍｇ＋　３５０ｍｇの両分を
通導緩衝液２８％ＣＨ３０Ｎ／７２％１１ｔＯ（Ｎｌ＋
４０Δ＋ｔＪ０　、０３　Ｍ、　ｐＨ４、５）ＩＲ衡化
すｔｔ　ｒ、＝ダビックＩｌｌ’−１８（２０〜３０ミ
ク【１ン）２００ｇカラムを用いたＩＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃに
よって精製した。主索外部吸収（２８Ｏｒ＋ｍ）ピーク
を示す主両分を採取して、濃縮乾固しナノピュアーの水
から３回凍結乾燥した純粋な環化物質１３５ｍｇを得た
。

Ｎ−Ａｃ−トｈＡｒｇ（ｍｅｔｈｙｌ、ｈｅｘｙｌ）−
Ｇｌｙ−！冨；コｒｈｒ−Ｃｙ’ｓＴｈｒ−ＰｒＨ２ Ｎ−Ａｃ−１１−ｈＡｒｇ　（Ｉｔ２）−Ｇｌｙ−Ｃｙ
ｓ−Ｐｈａ−ｎＴｒ　ｐ−Ｌｙｓ　−Ｔｈ　ｒ−Ｃｙｓ
−Ｔｈ　ｒ　ＪｆＨ２Ｈ２ ■２・ ［α］”＝−１８，８°　（ｃ　　Ｏ，３，ｌｌ０Ａｃ
）。

Ｂ、Ａで説明したのとが１似の方法により、ただし保護
アミノ酸を好適に変えて、製造した化合物は下５己の Ｔｈｔ−Ｎ１３ Ｎ−Ａｃ−トー（Ｉｔ２）−Ｇｌｙ−ｃｙｓ−ｐｈｅ−
門πｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒコ？ｇ−Ｐｈｅ−ＮＵ２ＮＨ２ Ｎ−Ａｃ−ｈＡｒｇ（Ｉｔ２）−Ｇｌｙ−Ｃｇ−Ｐｈｅ
−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｎ１３
等である。

実施例２ Ｃ−末端にアルギルアミド官能性ををする式（■）の化
合物の合成 Ｃ−末端にアルキルアミド官能性を有する化合物（Ｙは
Ｇ−１（ここでＩは−Ｎ　１１　ｆｔ、でＲ２はアルキ
ル））の合成は、樹脂からの切断を好適なアルキルアミ
ンによるアミノ分解によって行うように変更する。実施
例１の反応容器中でクロロメチルボリースヂレン−１％
−ジビニルベンゼン（〜１ミリモル、入手可能なＣＩ／
ｇ樹脂、バイオラド・ラボ）とｌ３ｏｃ　−Ｔｈｒ（ｎ
ｚｌ）　−０ｔｌの乾燥セシウム塩の２０モル％過剰と
を５０℃テＤ　Ｍ　Ｆ　ｌ−１２４＋＋！ｊ間反応さＵ
゛て作成したＢｏｃ　−ＴＩ＋ｒ（１３ｚｌ）　−０−
樹脂１．２４９を加えた。これによってベンジルエステ
ル型の結合によって樹脂と結合し後にアミノ分解さＵ°
得る保護アミノ酸が得られる。

アミノ酸−〇−樹脂はジイソプロピルカルボジイミド（
Ｄ　Ｉ　Ｇ）を使用して２〜２．５モル過料の好適な保
護アミノ酸と逐次結合さＵる。このようにアミノ酸ＩＩ
　１ｌｆｉは連続カップリング反応の間、順Ｂｏｃ−Ｃ
ｙｓ（Ｂｚｌ−ＯＭＥ）−０ｆＩ　　Ｏ、８５７９、Ｂ
ｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−０１１０、７７９、ｆｌｏｅ
−Ｌｙｓ（ＣＩ−Ｚ）　　　　Ｉ　、　　０４　ｙ。

ｎｏｃ−Ｄ−Ｔｒｌ）−０１１０、７Ｇｇ１．ｌＵよび
０．１％インドールを後の脱保護のためｃ　ｒ＞　、ｃ
Ｏｔ１１脱保護溶液へ添加し、 ｒｌｏｃ−Ｐｈｅ−Ｏｆｆ　　０　、　６６９、Ｂｏａ
−Ｃｙｓ（Ｉｌｚｌ−ＯＭＥ）−ＯｆＩ　　　Ｏ、８５
ｇ、Ｂｏａ−Ｇｌｙ−Ｏｆｆ　　　０　、４４９．１１
ｏｃ−Ｄ−ｈＡｒｇ（ＥＬｔ）−Ｏｆｆ　　０　、９９
９、およびＩＴ１３ＴＩｇ、無水酢酸２ｍＱのＤＭＦ８
．２ｘ９溶液で処理した。

ペプチド樹脂を反応容器から取り出し、ＣＩＬｃｌｔで
洗浄して真空乾燥し、保護ペプチド−〇−樹脂２．１５
ｇを得た。エチルアミン５０軒で０℃で８時間アミノ分
解することにより保護ペプチドを樹脂から切断した。エ
チルアミンを蒸発さＵ樹脂をメタノールで抽出した。乾
燥樹脂の−Ｒ；ｉｔは＋、７ｇで、これをエチルアミン
で再処理することによって追加的に保護ペプチド４００
Ｒｙを得た。

この保護ペプチドをＫｅｌ−Ｆ反応容器中でアニソ−゛
ル２ｙＩＱおよび再蒸留した（ＣｏＦｓから）無水液体
１１Ｆ２０ｘ（Ｊと０℃で１時間混合した。０＋＞を真
空下に蒸発し、残留物を無水ジエチルエーテルで洗浄し
た。ペプチドを■、０４リツトルに溶解した。溶液のｐ
ＫＩを７．５〜８．０に調節し、０゜０１　Ｍ　　Ｋｓ
Ｆａ（ＯＮ）＋溶液３０ｘ＆を徐々に加えることによっ
て化合物を酸化的に環化した。ｐＨ・を４．５に再調節
し、希ペプチド溶液を水に充填したプロトン化バイオレ
タス７０カラムへ通導した。Ｆｃ塩をカラムへ流した。

５％＋１０Δｃｌリツトル〜５％ｌｌ０Ａｃ１リットル
の濃度勾配、引き続き５０％！−！０Δｃ１リットルで
ペプチドをカラムから溶出した。両分を合わせて、λ−
２８０ｎｍの光学密度に基づく精製および分析的Ｉｔ　
Ｐ−ＩＩ　ＰＬＣ評価に充てた。アセテート型に変換し
た陰イオン交換樹脂（Ａ０３Ｘ、バイオラド）の水中に
粗生成物を通導さ什て、Ａｃ０−塩に変換した。溶出物
を凍結乾燥し、粗製ペプチド１７５１９を得た。

ペプチドを通導緩衝液２５％ＣＩ（ａｃＮ／７５％Ｈ，
０（Ｎｌ−１，ＯＡＣ中０．　０３Ｍ、　ｐｉ（４、５
）で平衡化させたビタツクｎｒ’−１８（２０〜３０ミ
クロン）の２．５Ｘ１００ｃｍカラムを用いる′Ｊ’Ｊ
製用ＲＰ　−１−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃにより精製した。主索
外部吸収（２８０ｎｍ）ピークを示す両分を採取して濃
縮乾固し、ナノピュアーの水から３回凍結乾燥して環化
生成物 ３５Ｍｇを得た。

同様の方法によりエチルアミド末端を有する類似体を追
加的に合成した。

実施例３ 還元型Ｃ−末端を有する化合物の合成 ペプチド−〇−樹脂エステル結合をＬ　ｒ　１３　Ｉｆ
　４で還元することにより、還元型Ｃ−末端をＹＴ４°
る化合物（ＹはＧ−１のアルコール）を作成した。ペプ
チドの合成はＬｙｓおよびＣｙｓ以外は側鎖の保護をせ
ずに実施できた。このようにｎｏｃ　−’Ｉ’ｈｒ　−
０樹１１１９部（１ミリモル）を、順次（実施例１の記
載と同様に） Ｂｏａ−Ｃｙｓ（アセトアミドメチル）−０１１０，７
３ｇ、Ｂｏａ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−０１１１，１７９
およびＩＩ　＋３　’ｌ’　＋７、＋３ｏｃ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−０１菖　０．７Ｂ？、その後０．１％インドールを
ＣＦ　ｓ　ＣＯｔ　Ｉ−［脱保護溶液に添加し、Ｂｏａ
−Ｐｈｅ−０１１０、６６９、 Ｂｏａ−Ｃｙｓ（アセトアミドメチル−）−Ｏｌｌ　　
Ｏ，７３ｇ、Ｂｏａ−Ｇｌｙ−０１１０、９４Ｗ。

ｆｌｏｅ−ＤｈＡｒｇ（Ｅｌ、）−０１１０、９９９、
および無水酢酸２ｚＱのＤＭＦ７．２ｊ１１２溶液で処
理した。

部分的に保護したペプチド−〇−樹脂を容器から取り出
し、Ｃ１１，Ｃ１ｔで洗浄し、真空乾燥した。

ペプチド−〇−樹脂を乾燥’１”ｌｌＦ　　７５ｘＱに
浸漬して、ＬｉＢＩ’Ｌａｌ　４５Ｄで４回に分けて処
理した。

室温で１時間放置後、ΔｃｏＩＩ２．５ｘＱを滴下して
過剰のＬｉＢＨ，を分解した。反応混合物を濾過し、残
留物を氷酢酸で洗浄し、濾液を濃縮した。

氷酢酸から凍結乾燥することにより、還元された部分的
に保護されたペプチドアルコールを得た。

１、ｙｓＱ；ｆｏｅ）残基を２０％ピペリジンのＩ）Ｍ
Ｐ溶液で３０分間処理することにより除去した。溶液を
中和しくＡｃ０１１）、アンバーライトＸＡ＋）−２（
１：７−ム＆ハース（Ｉｔｏｈｍ＆　Ｈａａｓ）、フィ
ラデルフィア、ＰΔ）を用いて、■１　！　０〜５０％
１シＬｏｆｔの濃度勾配による疎水クロマトグラフィー
に上り脱塩した。

主索外部吸収（λｍａｘ２８０）でピークを示す両分を
脱保護し、Ｉ　！　Ｍ　ｅ　ＯＬｌ溶液を褪色しなくな
るまで滴下して処理することによって環化した。

組成生物をビタックＩｔＰ−１８（２０〜３０ミク【Ｊ
ン）を充填した２、５Ｘ１００ｃＲカラムを月１い、３
０％ＣＩ＋ａＣＮ（Ｎｌ＋４０ＡＣ中０．０／ＩＭ。

ｐＨ４，５）を溶出液としずろシ、ｌｌ製用１目’　・
−ＩＩ　Ｉ）　Ｉ。

Ｃによって精製した。主索外部吸収ピーク画分を合わＵ
ｏ、濃縮乾固し、■１，０から３回凍結乾燥しＡＣ−Ｄ
−ｈＡｒ　ｇ　（Ｅｔ２’Ｉ−Ｇｌｙ−ＣｙＢ−Ｐｈｅ
−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−’ｒｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ｏ
１を得た。

実施例４ インスリンで誘発したグルカゴンの検定数［］間の馴化
期間をおいたラットを体重によりグループ分けし、以後
１〜３［１間で使用した。ラットにベンドパルビタール
（ネンブタール）４ｏｎ／に９を皮下注射した。注射し
て約３０分後、頚静脈お上び肝門脈を露出して、０．１
％ウン血ｌ＋’ｉアルブミン（ＢＳΔ）−食塩液担体ま
たはブタ・インスリンｌ　［Ｕ／　Ｉ　ｍＩ／に９の食
塩液を頚静脈へ投与した。静脈注射（ｉ、　ｖ、　）Ｌ
、た正確に１５分後に血液試料１ｍｌを肛門脈から採取
し、ラットをＣＯｔで屠殺した。

０．９％食塩水０．１ｍｌ中に、Ｎａ−ＥＤ’ｌ’ＡＯ
，７０ｘ９およびアプロチニン（ＡｐｒｏＬｉｉｉｎＸ
商業的に入手可能なプロテアーゼ阻害剤）０．１３＋９
を含ａするシリジンへ血液試料を採取した。血液試料を
シリジン中で混合した後、これをプラスチック製微量コ
ンテナー血清分離用試験管へ移し、暗所で水上に保存し
た。６時間以内に遠心によって血漿を口取し、−２０℃
で貯蔵した。インスリンの静脈注射直前に試験物質を動
物へ筋肉内反！すした。商業的に入手可能な動物用グル
カゴン放射性免疫測定キット（ケンブリッジ・メジカル
・テクノロジー（Ｃａｍｂｒｉｄｇａ　　Ｍｅｄｅｉｃ
ａｌ　　’Ｉ’ｃｃｌｉｎｏｌｏｇｙ））を使用して血
漿試料のグルカゴン濃度を分析した。

存置についてプロットし、ＥＤ、。を算出した。ｒ＞Ｄ
、。はインスリンによって誘発されたグルカゴン放出の
５０％抑制を生じるのに要する投与量を表す。

結果　　　　　　　　　　　　　　　　Ｅ　＋）　！、
。

インスリンの静注投与を受は試験化合物の投与を受けな
い動物を「陽性対照」と定義し、食塩液担体だけの静注
投与を受は試験化合物の投与を受けない動物を「陰性対
照」と定義した。グルカゴン放出の抑制パーセントは、
試験化合物の投与を受けた動物毎に、「陽性対照」の平
均グルカゴン濃度から試験動物のグルカゴン濃度を引い
た値を「陽性対照」の平均グルカゴン濃度から陰性対照
の平均グルカゴン濃度を引いた値で割り、これに１００
を乗じて計算した。平均抑制％を試験化合物の投上記の
測定において、 のソマトスタチンおよび式 を有するザンドスクチンと比較した相対強度はそれぞれ
５０倍および４倍であった。

実施例５ ブドウ糖で誘発したインスリンの検定 数Ｌ１間の馴化期間をおいたラットを体重によりグルー
プ分けし、以後１〜３日間で使用した。ラットにペイン
ドパルビタール（ネンブタール）ＧＯｘｙ／ｋｑを皮下
注射した。注射して約４０分後、頚静脈を露出し、０．
１％［３ＳＡ−食塩液担体またはブドウ糖０　、　５９
７２　ｍｌ／＆ｙを同一の担体溶液を頚静脈へ投与した
。静脈注射して正確に５分後、眼窩洞を経て血液試料１
ｍｌを採取し、ラットはＣＯｓで屠殺した。

血液試料をヘパリンリチウム７２　ｔＪ　Ｓ　Ｐ　ＩＩ
’Ｌ位を含有ずろガラス試験管へ採取し、氷上で保存し
た。

２時間以内に遠心によって１１１Ｌ漿を回収し、−２０
℃で貯蔵した。ブドウ糖静注の１０分１１１１に試験物
質を動物へ投与した。商業的に人手可能な動物用インス
リン放射性免疫測定キット（ケンブリッジ・メジカル・
テクノロジー（Ｃａｍｌ＋ｒｉｄｇ＊　　Ｍａｄｃｉｃ
ａｔ　　’Ｉ’ａｃｈｎｏｌｏｇｙ））を使用して血漿
試料のブドウ糖濃度を測定した。

ブドウ糖の静注投与を受は試験化合物の投与を受けない
動物を「陽性対照」と定義し、食塩液担体だけの静注投
与を受は試験化合物の投与を受けない動物を「陰性対照
」と定義した。インスリン放出の抑制パーセントは、試
験化合物の投与を受けた動物毎に、「陽性対照」の平均
インスリン濃度から試験動物のインスリン濃度を引いた
値を「陽性対照」の平均インスリン濃度から「陰性対照
」の平均インスリン濃度を引いた値で割り、これに！Ｏ
Ｏを乗じて計算した。平均抑制％を試験化合物の投与ｔ
ｉｌについてプロットし、Ｅ　Ｉ）　ｓ。を算１１１シ
た。ＩＣＤ、。はインスリン放出の５０％ｌｌ’ｉｌ制
を生じるのに要°４“る投与ｈ１を表す。

結果　　　　　　　　　　　　　　　　１；　ｌ）　ｂ
ｎＮ−ＡＣ−１１−ｈＡｒｇ（Ｅｌ２）−Ｇｌｙ−Ｊ上
記の測定において のソマトスタチンおよびサンドスタチンと比較した相対
強度はそれぞれ６倍および０．３倍であった。

実施例６ ネンブタールで誘発した成長ホルモン検定数日間の馴化
期間をおいｉこ雄ラットを体重別にグループ分けして、
１〜３０間で使用した。使用前日ラットを絶食させた。

各試験ラットは試験化合物または担体に（０，１％ＢＳ
八−食へ水）を右後肢へ筋注（ＩＭ）注射した。

１Ｍ注射直後、ネンブタール（６０ｚｆｌ／に９”）（
１）皮下注射を投与した。ネンブタール投与３０分後、
各ラットを２分間エーテル麻酔に掛け、ついで眼窩を経
て血液試料１ｍｌを採取した。血清分離用試験管を用い
て血液試料から血清を作成した。血清試料を放射性免疫
測定による分析を行うまで一２０℃で貯蔵した。試験化
合物について成長ホルモンの平均抑制％を実施例４およ
び５に記載した方法を用いて測定し、Ｅｌ）、。を算出
した。

結果 Ｅｌ）、。

上記の測定において のソマトスタチンおよびサンドスタチンと比較した相対
強度はそれぞれ２６５倍および３倍であうた。

のグルカゴン／インスリンおよび成長ホルモン／インス
リンの比選択性はそれぞれ１３３お、１；び７６９で、
サンドスタチンの値に対して１１および１０３であった
。また とチャレンジ物質（ブドウ糖静注、インスリン静注およ
びネンブタール皮下）との投与間隔の増大はソマトスタ
チンと比較して類似体が極めて長時間作用性であること
を現している。

実施例７ 毒性 グルカゴンで誘発したインスリンの検定において２つの
ソマトスタヂン類似体 をラットに２．４３ｍ９７に９の瓜まで筋肉内設すした
が、何らの有害効果も認めなかった。この測定で１よ、
雄ラットはペンドパルビタールで麻酔しブドウ糖を静脈
注射した。ブドウ糖注射５分後に血液試料を採取し、そ
の後インスリン濃度を測定した。試料化合物は血液試料
採取の１５分、１時間、または２時間＋ｉｉＪに筋肉内
投与した。血液試料採取後、ラットを層設した。合計２
４匹のラットはＩＬＳ−４５９１７−２９８の２．４３
幻／ｋｖの投′チをうけ、別の合計２４匹のラットはＩ
ｔｓ−１０９Ｇ２−２９８の２　、４３ｘｖ／ｋｙの投
与をうけた。

それぞれの化合物で、８匹のラットは血液試料採取１５
分前に注射し、盟６匹は血液試料採取２時間Ｏｒ１に注
射した。何れの化合物ら投与による白゛害効果を示した
ラットはなかった。

以上の説明および実施例によって好ましい実施態様を含
めこの発明を完全に説明した。説明した方法について、
ペプチド化学技術の熟練省・にとって明白な修飾はこの
発明の権利範囲に包含されるものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）下式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＸはＮ−末端付着基、 ＹはＣ−末端付着基、Ｇ−ＩまたはＧ−Ｉのアルコール
   （ここでＸおよびＹの少なくとも１つはカチオン性付着
   基）、 ＤはＰｈｅ、Ｔｙｒ、ｐＦ−Ｐｈｅ、ｐＣｌ−Ｐｈｅ、
   ＥはＬｙｓまたはＬｙｓ（Ｒ＿１）（ここでＲ＿１は１
   〜８個の炭素原子を有する低級アルキルまたはフルオロ
   アルキル）、 ＦはＴｈｒ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、 ＧはＴｈｒ、ＰｈｅまたはＮａｌ（２）の￥Ｄ￥または
   ￥Ｌ￥配置、Ｉは−ＯＨまたは−ＮＨＲ＿２（ここでＲ
   ＿２はＨまたは上記Ｒ＿１から選ばれた置換基）、 である］ で示される化合物および製薬上許容し得るそれらの塩。 （２）Ｘが直接またはスペーサーを介して Ｃｙｓ部分と結合しているＮω−アルキル−塩基性アミ
   ノ酸基である請求項１記載の化合物。 （３）Ｘが Ａ−（Ｂ）ｍ−（Ｃ）ｎ （式中、ＡはアシルまたはＨ、 ＢはｈＡｒｇ（Ｒ＿１、Ｒ＿２）、Ａｒｇ（Ｒ＿１、Ｒ
   ＿２）、またはＬｙｓ（Ｒ＿１）（ここでＲ＿１は１〜
   ８個の炭素原子を有する低級アルキルまたはフルオロア
   ルキルで、Ｒ＿２はこれと独立してＨまたはＲ＿１、 ｍは１〜３の整数、 ＣはＧｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、 ｎは０〜５の整数である 請求項２記載の化合物。 （４）Ｘが Ａ−（Ｂ）ｍ−（Ｃ）ｎ （ここでＡはアシルまたはＨ、 ＢはｈＡｒｇ（Ｒ＿１、Ｒ＿２）、Ａｒｇ（Ｒ＿１、Ｒ
   ＿２）、またはＬｙｓ（Ｒ＿１）（ここでＲ＿１、は１
   〜８個の炭素原子を有する低級アルキルまたはフルオロ
   アルキルで、Ｒ＿２はこれと独立してＨまたはＲ＿１、 ｍは１〜３の整数、 ＣはＧｌｙ、Ａｌａ、β−ＡｌａまたはｈＡｒｇ（Ｒ＿
   １、Ｒ＿２）、ｎは０または１である 請求項３記載の化合物。 （５）Ｙが式Ａ−（Ｂ）ｍ−（Ｃ）ｎ （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、ｍおよびｎは請求項３の記載　と
   同意義）のＣ末端付着基である請求項３記載の　化合物
   。 （６） ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；および ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはカチオン性付着基、ＹはＣ末端付着基であ
   る） からなる群から選ばれた請求項１記載の化合物。 （７） ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；および ▲数式、化学式、表等があります▼； からなる群から選ばれた請求項６記載の化合物および製
   薬上許容し得るそれらの塩。 （８） ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項７記載の化合物および製薬上許容し得るそ
   の塩。 （９） ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項７記載の化合物および製薬上許容し得るそ
   の塩。 （１０）下式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） ［式中、ＸはＮ−末端付着基、 ＹはＣ−末端付着基、Ｇ−ＩまたはＧ−Ｉのアルコール
   （ここでＸおよびＹの少なくとも１つはカチオン性付着
   基）、 ＤはＰｈｅ、Ｔｙｒ、ｐＦ−Ｐｈｅ、ｐＣｌ−Ｐｈｅ、
   ＥはＬｙｓまたはＬｙｓ（Ｒ＿１）（ここでＲ＿１は１
   〜８個の炭素原子を有する低級アルキルまたはフルオロ
   アルキル）、 ＦはＴｈｒ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、 ＧはＴｈｒ、Ｐｈｅ、Ｎａｌ（２）または（Ｇｌｙ）ｍ
   の￥Ｄ￥または￥Ｌ￥配置であって、ｍは０〜３、 Ｉは−ＯＨまたは−ＮＨＲ＿２（ここでＲ＿２はＨまた
   は上記Ｒ＿１から選ばれた置換基）、 である］ で示される化合物および製薬上許容し得るそれらの塩。 （１１）ここでＸがＣｙｓ部分に直接またはスペーサー
   を介して結合しているＮω−アルキル−塩基性アミノ酸
   基である請求項１０記載の化合物。 （１２）Ｘが Ａ−（Ｂ）ｍ−（Ｃ）ｎ （式中、ＡはアシルまたはＨ、 ＢはｈＡｒｇ（Ｒ＿１、Ｒ＿２）、Ａｒｇ（Ｒ＿１、Ｒ
   ＿２）、またはＬｙｓ（Ｒ＿１）（ここでＲ＿１は１〜
   ８個の炭素原子を有する低級アルキルまたはフルオロア
   ルキルで、Ｒ＿２はこれと独立してＨ（またはＲ＿１、
   ｍは１〜３の整数、 ＣはＧｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、 ｎは０〜５の整数である 請求項１１記載の化合物。 （１３）Ｘが Ａ−（Ｂ）ｍ−（Ｃ）ｎ （ここでＡはアシルまたはＨ、 ＢはｈＡｒｇ（Ｒ＿１、Ｒ＿２）、Ａｒｇ（Ｒ＿１、Ｒ
   ＿２）、またはＬｙｓ（Ｒ＿１）（ここでＲ＿１は１〜
   ８個の炭素原子を有する低級アルキルまたはフルオロア
   ルキルで、Ｒ＿２はこれと独立してＨまたはＲ＿１、 ｍは１〜３の整数、 ＣはＧｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、 ｎは０または１である 請求項１２記載の化合物。 （１４）Ｙが式Ａ−（Ｂ）ｍ−（Ｃ）ｎ （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、ｍおよびｎは請求項１０の記載と
   同意義）のＣ末端付着基である請求項１０記載の化合物
   。 （１５）ドデカペプチド類似体が 【遺伝子配列があります】 および【遺伝子配列があります】 （式中、Ｘはカチオン性付着基） からなる群から選ばれた請求項１０記載の化合物。 （１６）下式 【遺伝子配列があります】（ I ） ［式中、ＸはＮ−末端付着基、 ＹはＣ末端付着基、Ｇ−ＩまたはＧ−Ｉのアルコール（
   ここでＸおよびＹの少なくとも１つはカチオン性付着基
   ）、 ＤはＰｈｅ、Ｔｙｒ、ｐＦ−Ｐｈｅ、ｐＣ−Ｐｈｅ、Ｅ
   はＬｙｓまたはＬｙｓ（Ｒ＿１）（ここでＲ＿１は１〜
   ８個の炭素原子を有する低級アルキルまたはフルオロア
   ルキル）、 ＦはＴｈｒ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、 ＧはＴｈｒ、ＰｈｅまたはＮａｌ（２）の￥Ｄ￥または
   ￥Ｌ￥配置、Ｉは−ＯＨまたは−ＮＨＲ＿２（ここでＲ
   ＿２はＨまたは上記Ｒ＿１から選ばれた置換基）で示さ
   れる化合物および製薬上許容し得るその塩の製造方法で
   あって、 （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｄ、ＥおよびＦは上記の記載と同意義
   であり、］ Ｐ＾１、Ｐ＾２、Ｐ＾３およびＰ＾４は保護基（ここで
   Ｐ＾１はα−アミノ保護基、Ｐ＾２はヒドロキシル保護
   基、Ｐ＾３はＮ＾Ｉ＾Ｎ−保護基、Ｐ＾４はω−アミノ
   保護基である）、Ｓはカルボキシル保護基、 ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆはそれぞれ０または１に等
   しい整数で、ただしａ〜ｆのすべてが０となることはあ
   り得ない］ で示される化合物の保護基を除き、または （ｂ）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｐ＾１、Ｐ＾２、Ｐ＾３
   およびＰ＾４は上記（ａ）項の記載と同意義、 ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅはそれぞれ０または１に等しい
   整数で、ただしａ〜ｅのすべてが０となることはあり得
   ず、 Ｓ′はポリマー支持体である］ で示される化合物の保護基およびポリマー支持体を同時
   に除き、または （ｃ）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＳ′は上記（ｂ）項
   の記載と同意義である］ で示される化合物からポリマー支持体を除き、または （ｄ）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｄ、ＥおよびＦは上記（ａ）項の記載
   と同意義である］ で示される化合物を酸化し、または （ｄ）式（ I ）の化合物を製薬上許容し得る塩に変換
   し、または （ｅ）式（ I ）の化合物の塩を他の製薬上許容し得る
   塩に変換し、または （ｆ）式（ I ）の化合物の塩を遊離ペプチドへ変換す
   ることからなる方法。 （１７）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、ＸはＮ−末端付着基、 ＹはＣ末端付着基、Ｇ−ＩまたはＧ−Ｉのアルコール（
   ここでＸおよびＹの少なくとも１つはカチオン性付着基
   ）、 ＤはＰｈｅ、Ｔｙｒ、ｐＦ−Ｐｈｅ、ｐＣ−Ｐｈｅ、Ｅ
   はＬｙｓまたはＬｙｓ（Ｒ＿１）（ここでＲ＿１は１〜
   ８個の炭素原子を有する低級アルキルまたはフルオロア
   ルキル）、ＦはＴｈｒ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、 ＧはＴｈｒ、Ｐｈｅ、Ｎａｌ（２）または（Ｇｌｙ）ｍ
   の￥Ｄ￥または￥Ｌ￥配置であって、 ｍは０〜３、 Ｉは−ＯＨまたは−ＮＨＲ＿２（ここでＲ＿２はＨまた
   は上記Ｒ＿１から選ばれた置換基）で示される化合物お
   よび製薬上許容し得るその塩の製造方法であって、 （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｄ、ＥおよびＦは上記の記載と同意義
   であり、］ Ｐ＾１、Ｐ＾２、Ｐ＾３およびＰ＾４は保護基（ここで
   Ｐ＾１はα−アミノ保護基、Ｐ＾２はヒドロキシル保護
   基、Ｐ＾３はＮ＾Ｉ＾Ｎ−保護基、Ｐ＾４はω−アミノ
   保護基である）、Ｓはカルボキシル保護基、 ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉはそれぞれ０
   または１に等しい整数で、ただしａ〜ｆのすべてが０と
   なることはあり得ない］ で示される化合物の保護基を除き、または （ｂ）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｐ＾１、Ｐ＾２、Ｐ＾３
   およびＰ＾４は上記（ａ）項の記載と同意義、ａ、ｂ、
   ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈはそれぞれ０または１に等
   しい整数で、ただしａ〜ｈのすべてが０となることはあ
   り得ず、 Ｓ’はポリマー支持体である］ で示される化合物の保護基およびポリマー支持体を同時
   に除き、または （ｃ）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＳ’は上記（ｂ）項
   の記載と同意義である］ で示される化合物からポリマー支持体を除き、または （ｄ）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｄ、ＥおよびＦは上記（ａ）項の記載
   と同意義である］ で示される化合物を酸化し、または （ｄ）式（II）の化合物を製薬上許容し得る塩に変換し
   、または （ｅ）式（II）の化合物の塩を他の製薬上許容し得る塩
   に変換し、または （ｆ）式（II）の化合物の塩を遊離ペプチドへ変換する
   ことからなる方法。 （１８）請求項１または請求項１０記載の化合物および
   製薬上許容し得るその塩の有効量またはそれらを含有す
   る医薬組成物をヒト対象に投与することからなる腫瘍の
   処置方法。（１９）ヒト対象において成長ホルモンまた
   はグルカゴンの遊離抑制により糖尿病を処置するのに有
   用な請求項１または請求項１０記載の化合物および製薬
   上許容し得るその塩の有効量および製薬用担体を含有す
   る医薬組成物。 （２０）腫瘍の処置に有用な請求項１または請求項１０
   記載の化合物および製薬上許容し得るその塩の有効量お
   よび製薬用担体を含有する医薬組成物。 （２１）ヒト対象において糖およびアミノ酸栄養の消化
   管からの吸収を低下させることにより糖尿病の処置に有
   用な請求項１または請求項１０記載の化合物および製薬
   上許容し得るその塩の有効量および製薬用担体を含有す
   る医薬組成物。 （２２）ヒト対象において胃酸分泌を抑制することによ
   り潰瘍を処置するのに有用な請求項１または請求項１０
   記載の化合物および製薬上許容し得るその塩の有効量お
   よび製薬用担体を含有する医薬組成物。 （２３）製薬上許容し得る賦形薬および請求項１または
   請求項１０記載の化合物および製薬上許容し得るその塩
   の治療的有効量を含有する医薬組成物。 （２４）請求項１または請求項１０記載の化合物および
   製薬上許容し得るその塩の製薬上許容し得る担体と調合
   した医薬組成物の製造方法。 （２５）潰瘍、腫瘍および糖尿病を処置する医薬の製造
   に使用する請求項１または請求項１０記載の化合物およ
   び製薬上許容し得るその塩の用途。