JPH02743A - 新規化合物およびその医薬的用途 - Google Patents

新規化合物およびその医薬的用途

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JPH02743A
JPH02743A JP63327528A JP32752888A JPH02743A JP H02743 A JPH02743 A JP H02743A JP 63327528 A JP63327528 A JP 63327528A JP 32752888 A JP32752888 A JP 32752888A JP H02743 A JPH02743 A JP H02743A
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ガブリエレ　ノルシーニ
Francesco Santangelo
フランチェスコ　サンタンジェロ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、心臓血管系に対する活性を有する新規化合物
に関し、より詳しくは、Ｎ−プロピル−ドーパミン誘導
体およびその治療分野での用途に関する。
本発明の対象とする化合物は、下記の式で表される： １式中、ＲおよびＲ１は、同一または相異なって、水素
原子、または置換基を有することある脂肪族、芳香族−
および複素環芳香族カルボン酸、置換基を有することあ
るカルバミン酸および炭酸および下記式で表されるりん
酸からなる群から選ばれた酸から得られるアシル基であ
る （式中、Ｒ４は、水素原子、またはヒドロキシ、アルコ
キシ、アシロキシ、アミノ、カルボキシおよびアルコキ
シカルボニルから選ばれた少なくとも一種の基により置
換されていても良い炭素数１〜６のアルキル、またはフ
ェニルである）；但しＲおよびＲ，の一方がりん酸から
得られるアシル基である場合には、他方は水素原子であ
る：Ｒ２およびＲ３は、同一または相異なって、水素原
子、ハロゲン原子、アルキルまたはアルコキシである］ および薬理的に許容されるその酸塩。
ＲおよびＲ１が水素原子である式［Ｉ］の化合物は、血
管拡張性およびドーパミン作動性作用を有しており、こ
れらは、抗高血圧症薬として、また心不全の治療のため
に、神経循環系（ｃａｒｄｉｏ−ｖａｓｃｕｌａｒ）に
おける治療に使用可能である。
ＲおよびＲ，の一方または双方が水素以外のものである
式［Ｉ］の化合物は、活性な化合物の適切なプロドラッ
グであり、これらの化合物も同様の治療目的に使用可能
である。
ＲおよびＲ１の意味について上記但し書を設けた理由は
、モノ−〇−りん酸エステルのみが、活性な化合物の適
切なプロドラッグであるからである。
特別に規定しない限り、式［Ｉ］の化合物中のアルキル
およびアルコキシという用語は、炭素数１〜４の直鎖状
または分岐状のアルキルおよびアルコキシを意味する。
この様な基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチル、５ｅ
ｅ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブト
キシが挙げられ、さらにメチルとメトキシがより好まし
い。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素およびヨードを含
み、フッ素、塩素および臭素がより好ましい。
脂肪族カルボン酸から得られる得られるアシル基という
用語は、炭素数１〜６の直鎖状または分岐状の脂肪族カ
ルボン酸から得られるアシルラジカルを意味し、具体的
には、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、１ｓｏ−酪酸
、吉草酸、ピバル酸などから得られるものが挙げられる
：芳香族−および複素環芳香族カルボン酸から得られる
アシル基は、置換基を有することある安息香酸、ピリジ
ンカルボン酸（２−１３−および４−ピリジンカルボン
酸）、ピロルカルボン酸、イソオキサゾールカルボン酸
、キリノンカルボン酸などが挙げられ、具体的には、ベ
ンゾイル、２−ピリジンカルボニル、３−ピリジンカル
ボニル、４−ピリジンカルボニル、２−クロロ−ベンゾ
イル、４−クロロ−ベンゾイル、２−メチル−ベンゾイ
ル、３−メチル−ベンゾイル、４−メチル−ベンゾイル
、２．４−ジメチル−ベンゾイル、４−ニトロ−ベンゾ
イル、４−イソブチリル−ベンゾイルなどが例示される
。
ＲおよびＲ１が、置換脂肪族カルボン酸から得られたア
シル基である場合には、好ましい置換基は、フェニル、
１〜３個のハロゲン原子、アルコキシである。
ＲおよびＲ１が、置換芳香族カルボン酸から得られたア
シル基である場合には、好ましい置換基は、１〜３個の
ハロゲン原子、アルコキシ、ニトロ、脂肪族カルボン酸
から得られたアシル基である。
カルバミン酸および炭酸の好ましい置換基は、アルキル
及びフェニルである。
Ｒ，の定義において、アシルオキシなる用語は、炭素数
２〜４のアシルオキシ基を意味し、好ましいものとして
アセトキシが挙げられる；アルコキシカルボニルなる用
語は、アルコキシ部分に１〜４個の炭素を有するアルコ
キシカルボニル基を意味し、好ましいものとしてメトキ
シカルボニル基およびエトキシカルボニル基が挙げられ
る。
式［Ｉ］で示される化合物と反応して薬理的に許容され
る塩を形成する酸としては、塩酸、臭化水素酸、よう化
水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、安息香酸、マレイ
ン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、アスパ
ラギン酸、メタンスルホン酸などが挙げられる。
式［Ｉ］で示される化合物を例示すれば、以下の通りで
ある： Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−フェノキシエチル）ドーパミ
ン Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−フェノキシエチル）ドーパミ
ン塩酸塩 Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−フェノキシエチル）ドーパミ
ンコハク酸塩 Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−メチルフェノキシ）−
エチル］−ドーパミン Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−
エチル］−ドーパミン Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）
−エチル］−ドーパミン Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２，６−シメチルフエノキ
シ）−エチル］−ドーパミン Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２，６−シメトキシフエノ
キシ）−エチル］−ドーパミンＮ−プロピル−Ｎ−［２
−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エチルコードーパ
ミン ３．４−０−ジイソブチリル−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２
−（２−メトキシフェノキシ）−エチルコードーパミン ３．４−０−ジアセチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（
２，６−ジクロロフェノキシ）−エチル］−ドーパミン Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）
−エチル］−ドーパミンー３−〇−ジハイド口ジエンフ
オスフエート Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）
−エチル］−ドーパミンー３−０−メチルハイドロジエ
ンフォスフェート Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２−ブロモフェノキシ）−
エチル］−ドーパミン Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２，６−ジニチルフエノキ
シ）−エチル］−ドーパミン ３．４−０−ジプロピオニルーＮ−プロピル−Ｎ−（２
−フェノキシエチル）−ドーパミン３．４−０−ジー（
４−ピリジンカルボニル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−
（２，６−ジクロロフェノキシ）−エチル］−ドーパミ
ン ３．４−０−ジー（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−プロ
ピル−Ｎ−［２−（２，６−シメトキシフエノキシ）−
エチル］−ドーパミン ３．４−０−ジー（ジメチルカルバモイル）−Ｎ−プロ
ピル−Ｎ７［２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エ
チル］−ドーパミン ３．４−０−ジ−エトキシカルボニル−Ｎ−プロピル−
Ｎ−［２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−エチル］
−ドーパミン 式［Ｉ］の化合物の製造は、他の代替的な方法によって
も、実施可能である。これらの方法は、後述する。
これらの合成方法の幾つかで使用される有用な中間体は
、必要ならば、下記に示す芳香族ヒドロキシ基が保護さ
れているＮ−プロビルードーパミンまたはその誘導体（
ＩＩ）である： （式中、Ｒ５およびＲ６は、同一または相異なって、水
素原子、または例えばメチルおよびベンジルから選択さ
れる保護基である。） ＲとＲ，とが水素である式［Ｉ］の化合物の製造を目的
とする場合には、Ｒ５およびＲ６は同一であることが好
ましく、またＲとＲ１の一方が水素ではない式［Ｉ］の
化合物の製造を目的とする場合には、Ｒ５およびＲ６は
同一ではないことが好ましい。
合成プロセスの終了時または中間体を反応させる前に、
必要に応じ付与されている保護基を公知の方法により除
去することが出来る。
例えば、Ｒ５およびＲ６の一方または双方がメチルであ
る場合には、ヒドロキシ基の脱保護は、ハロゲン化酸（
ｈａｌｏｇｅｎｉｄｒｌｃ　ａｃｉｄｓ）またはボロン
　トリブロマイドとの反応により行なうことが出来る；
Ｒ５およびＲ６の一方または双方がベジルである場合に
は、ヒドロキシ基の脱保護は、水素化分解により行なう
ことが出来る。
式（ＩＩ）の化合物は、３つの異なる合成方法における
有用な出発原料である： ａ）第１の方法は、式（ｎ）の化合物と下記式（ｍ）で
示されるフェノキシ酢酸のハライドとの反応である； （式中、Ｒ２およびＲ３は、式［Ｉ］に関して定義した
と同じ意味を有し、Ｘは、塩素原子または臭素原子であ
る。） 反応は、ハロゲン化酸のアクセプターとして働く炭酸ア
ルカリ、炭酸水素アルカリ、第三アミン（トリメチルア
ミン、ピリジンなど）の如き塩基の存在下に不活性溶媒
中で行なわれる。第三アミンを使用する場合には、アミ
ン自体が溶媒ともなり得ることがある。
上記の反応により、下記式（ＩＶ）で示される中間体が
得られる； （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、前記に同じ。
） 式（ＩＶ）の化合物中のアミド性カルボニルの還元によ
り且つこの還元の前または後に保護基Ｒ５およびＲ６か
らヒドロキシ基を脱保護することにより、ＲおよびＲ１
が水素である式［Ｉ］の化合物が得られる。
式（ＩＶ）の化合物の還元は、親電子性還元剤を使用し
て、特に、必耶ならばジメチルサルファイド、テトラヒ
ドロフラン、脂肪族アミン類（トリエチルアミンなど）
、芳香族アミン類（Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジ
ンなど）と錯体を形成したジボランを使用して、行なう
ことが出来る。
或いは、還元は、金属ハライド類（例えば、リチウム　
アルミニウム　ハライド、ナトリウム（２−メトキシエ
トキシ）−アルミニウム　ハライドなど）などの求核性
還元剤を使用して、行なうことも出来る。
反応は、反応条件下に不活性の溶媒の存在下、例えば、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１．２−ジメ
トキシエタンなどの存在下に行なうことが出来る。
ｂ）或いは、アシル　ハライド（ＩＩＩ）に代えて下　
　Ｃ）式［Ｉ］の化合物の他の製造方法は、式（ＩＩ）
記の式（Ｖ）で示されるフェノキシアセトアルデ　　の
化合物と下記式（ＶＩ）で示される化合物との縮ヒトを
使用しても良い；　　　　　　　　　　　　　　合によ
るものである：（式中、Ｒ２およびＲ３は、前記に同じ
。）好ましくは脱水剤の存在下に、不活性溶媒中で実施
される化合物（ＩＩ）との反応により、そしてそれに引
続く常法による還元により、ＲとＲ１とが水素原子であ
る式［Ｉ］の化合物またはその前駆体（ＲｓおよびＲ６
が水素でない場合）が得られる。
上記の還元は、不活性溶媒中で、接触脱水素化または還
元剤（水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素
ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなど）との反
応により行なわれる。
（式中、Ｒ２およびＲ３は、前記に同じ；Ｘｌは、塩素
原子、臭素原子、アルキルスルホニルオキシ基、アリー
ルスルホニルオキシ基などの脱離基を示す。） この反応は、不活性溶媒中で且つ塩基の存在下に行われ
、ＲとＲ１とが水素原子である式［Ｉ］の化合物または
その前駆体（使用する式（Ｉ［）の化合物中のＲ５およ
びＲ６が水素でない場合）が得られる。
式（ｎ）のＮ−プロピル−ドーパミンまたはその誘導体
とは異なる中間体を使用する式［Ｉ］の化合物の合成の
ための他の２つの代替的方法は、下記の通りである： ｄ）第１のプロセスは、出発原料としての下記式（■）
で表される化合物と： ［式中、Ｒ５およびＲ６は、前記に同じｐＲ７は、ホル
ミル基、またはＣＨ２Ｙ基（Ｙは、ハロゲン原子、アル
キルスルホニルオキシ基またはアリルスルホニルオキシ
基を示す。コ 下記式（■）で表される第二アミンとを上記ｂ）と同様
にして縮合させるものである： （式中、Ｒ２およびＲ３は、前記に同じ。）ＲとＲ１と
が水素原子である式［Ｉ］の化合物またはその前駆体（
ＲｓおよびＲ６が水素でない場合）が得られる。
ｅ）或いは、ドーパミンまたは下記式（ＩＸ）で表され
るその誘導体を使用し、上記ａ）　、ｂ）またはＣ）で
述べた合成方法に従って、下記式ＣＸ’）で表される中
間体を得る： （ＲｓおよびＲ６は、前記に同じ） （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、前記に同じ。
） この中間体（Ｘ）は、適切な有機溶媒中で必要ならば塩
基の存在下に引続き行なわれるプロピルハライドによる
アルキル化反応により、ＲとＲ１とが水素原子である式
［Ｉ］の化合物またはその前駆体（ＲｓおよびＲ６が水
素でない場合）を生成する。
式（ＩＩ）、（ＩＩ［）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（■）、
（■）及び（ＩＸ）で表される化合物は、公知であるか
或いは公知の方法で製造できる。
上述の異なる合成方法は、それぞれの収率および適応性
において、実質的に同等である。
上記の方法により、ＲとＲ１とが水素原子であるかまた
は芳香族ヒドロキシ基の一方または双方が保護された形
態（例えば、メチルエーテルまたはベンジルエーテルと
して）の式［Ｉ］の化合物が得られる。
芳香族ヒドロキシ基の双方が遊離である化合物（ＲとＲ
１とが水素原子）またはこれらの一方が保護されている
化合物（好ましくはベンジルエーテルの形態で）は、Ｒ
とＲ１の一方または双方が水素原子ではない化合物の製
造のための出発原料でもある。
ＲとＲ１の一方または双方が脂肪族カルボン酸または芳
香族カルボン酸から得られたアシル基である式［Ｉ］の
化合物の製造は、常法にしたがって、例えば適切なアシ
ルハライドまたは無水物を使用するアシル化により行な
われる。或いは、ＲとＲ１の一方が、下記の式で示され
る基である場合には、本出願人によるヨーロッパ特許出
願第１６７２０４号に記載されたカテコール性ヒドロキ
シ基のモノホスホリル化により行なわれる。この場合の
使用原料および実験条件は、該出願に記載されている： 式［Ｉ］の化合物が不斉炭素原子を含む置換基ＲＮ　Ｒ
＋　、Ｒ２およびＲ３を少なくとも一つ有する場合には
、本発明の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。
本発明は、式［Ｉ］で表わされる化合物の立体異性体の
混合物、ならびに光学的分離法、立体特異的乃至立体選
択的合成法により得られる単一の立体異性体に関する。
式［Ｉ］で表わされる化合物の薬理的に許容される酸と
の塩の製造は、常法に従って行なえば良い。
好ましくは、溶剤中に式［Ｉ］の化合物を含む溶液に選
択された酸を添加し、得られた塩を析出させ、濾過によ
り分離する。
前述の如く、式［Ｉ］の化合物は、血管拡張性およびド
ーパミン作動性作用を有しており、これらは、抗高血圧
症薬として、また心不全の治療のために使用可能である
。
本発明の化合物を０．０３３〜０．５３μｍ　／　ｋｇ
の割合で自然高血圧ラットに静脈内投与した場合、循環
動脈内血圧の有意的な低下は、２０＝９０ｍｍＨＨの範
囲である。
特に、１２．５μｒ／ｋｇおよび２００μｇ／ｋｇの割
合で投与されたＮ−［２−（２−メトキシフェノキシ）
エチル］−Ｎ−プロピル−ドーパミンハイドロオキサイ
ド（以下化合物Ａという）は、基礎値に比して、それぞ
れ５１および８９ｍｍＨｇの循環動脈内血圧の低下をも
たらした。
さらに、本発明化合物のドーパミン作動性作用およびα
箇−拮抗作用も評価された。
例えば、化合物Ａのドーパミン作動性作用は、ラットの
横絞筋の単離した膜に結合するレセプターのパーセンテ
ージで評価された。得られたＩＣ５ｏは、Ｄ２レセプタ
ーについては０．３μＭであり、Ｄルセプターについて
は３μＭであった。
α１−拮抗作用は、ラビットの単離された大動脈に対し
フェニレフリン（αｌ−アゴニスト）により誘発された
血管収縮に対する拮抗作用（ｐＡ２）として評価された
。化合物Ａについて得られたｐＡ２は、７．７であった
。
実際上の投与に当たっては、式［Ｉ］の化合物を選択さ
れた投与経路に適した医薬組成物の形態に調製すれば良
い。
式［Ｉ］の化合物またはその薬理的に許容される塩と、
固体または液体の、有機または無機の製薬用賦形剤と、
必要ならばさらに希釈剤、保存剤、湿潤剤、着色剤、芳
香剤などの添加剤とを含む組成物を提供することも、本
発明のさらに他の目的である。
本発明の対象である医薬組成物は、錠剤、被覆錠剤、カ
プセル、顆粒、座薬などの固形の剤形で、或いは経口又
は皮下投与に適したシロップ、懸濁液、分散液、溶液な
どの液体の形態で投与することが出来る。
本発明の化合物は、徐放性医薬組成物の形態でも使用可
能である。
本発明の医薬組成物の製造は、公知、の方法で行なえば
良い。
実施例 以下に実施例を示し、本発明の特徴とするところをより
一層明確にする。
実施例１ 無水ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中にＮ−プロ
ピル−ドーパミン（５，５２ｇ；２０ミリモル）および
トリエチルアミン（６，１２ｍ１）を含む溶液に、室温
で窒素雰囲気下に無水ジメチルホルムアミド（１０ｎ＋
１）中に２，６−シメチルフエノキシーアセチルークロ
ライド（３，９７ｇ：２０ミリモル）を含む液を加えた
。
反応混合物を攪拌下に３時間保持し、減圧下に溶媒を溜
去させた。
得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、希釈塩酸により
洗浄し、次いで中性となるまで水洗した。
硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を溜去させた後、粗製
物をメタノールに溶解させた。
かくして得られた溶液にパラトルエンスルホン酸（０，
５ｇ）を加え、混合物を還流下に８時間加熱した。
溶媒を溜去し、残渣をシリカゲル　カラムクロマトグラ
フィーにより精製した（溶離液はメチレンクロライド：
メタノール＝９７　：　３）。
クロマトグラフィー的に（薄層クロマトグラフィー−溶
離液は、メチレンクロライド：メタノール＝９０：１０
）純粋な油分としてＮ−［２−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−エチル］Ｎ−プロピル−（２，６−シメチ
ルフエノキシ）−アセトアミドを得た。
’　ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ　　ＣＤＣＱ３　）：δ（ｐ
ｐｍ）：０．８　（３Ｈ，ｔ）；２．２（３Ｈ，ｓ）；
２．３　（３Ｈ，ｓ）；４．０（２Ｈ，ｓ）；４．６　
（２Ｈ，ｓ）；６．８〜７．０　（６Ｈ，ｍ） 上記と同様の手法により、下記の各化合物を製造した。
クロマトグラフィー的に（薄層クロマトグラフィー−溶
離液は、メチレンクロライド：メタノール＝９７　：　
３）純粋な油分 Ｈ−ＮＭＲ δ　（ｐｐｍ） （２Ｈ，ｂｔ） （３Ｈ，５） （ＩＨ，ｓ） （６０ＭＨｚ−ＣＤＣ１２３）　　： ：０．９　　（３Ｈ，ｓ）　　；２．６；３．５　　（
４Ｈ，ｍ）　　；３．９；４．３　　（ＩＨ，ｓ）；４
．６ ；６．４〜７．２　　（６Ｈ，ｍ） クロマトグラフィー的に（薄層クロマトグラフィー−溶
離液は、メチレンクロライド：メタノール＝９７　：　
３）純粋な油分 ’　Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ−ＣＤＣＱ３）：δ（ｐｐ
ｍ）：０．９　（３Ｈ，ｓ）；２．７５（２Ｈ，ｂｔ）
；３．８　（４Ｈ，ｍ）；４．５（ＩＨ，ｓ）；４．７
　（ＩＨ，ｓ）；６．４〜７．２　（６Ｈ，ｍ） Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−エチル
］−Ｎ−プロピル−フェノキシアセトアミ　ド クロマトグラフィー的に（薄層クロマトグラフィー−溶
離液は、メチレンクロライド：メタノール＝９０：１０
）純粋な油分 ’　ＨＮＩｖｌＲ（６０ＭＨｚ−ＣＤＣ１２３）：δ（
ｐｐｍ）　　：　０．　９５　（３Ｈ，ｂ、ｓ）　　；
　１．　５（２Ｈ，ｍ）　　；２．８　（２Ｈ，ｂｔ）
　　；３．　５（４Ｈ，ｍ）；４．２　（ＬＨ，ｓ）；
４．７（ＬＨ，ｓ）　；６．２〜７．２　（８Ｈ，ｍ）
クロマトグラフィー的に（薄層クロマトグラフィー−溶
離液は、メチレンクロライド：メタノール＝９０：１０
）純粋な油分 ’　Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ−ＣＤＣＱ　３）　：δ　
（ｐｐｍ）：０．８　　（３Ｈ，ｔ）　　；１．５（２
Ｈ，ｍ）；２．９　　（２Ｈ，ｔ）；３．５（４Ｈ，ｍ
）；４．３　　（ＬＨ，ｓ）；４．８（ＬＨ，ｓ）；　
６．４〜８．４　　（７Ｈ，ｍ）クロマトグラフィー的
に（薄層クロマトグラフィー−溶離液は、メチレンクロ
ライド：メタノール＝９０：１０）純粋な油分 ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ　Ｈｚ　−ＣＤ　ＣＱ　３
　）　　：δ（ｐｐｍ）　　：０．８　（３Ｈ，ｔ）　
　；２．６（２Ｈ，ｍ）　　；　２．２　（３Ｈ，ｄ）
　　；　２．７（２Ｈ，ｂｔ）；３．５　（４Ｈ，ｍ）
；４．２（ＩＨ，ｓ）；４．７　（ＩＨ，ｓ）；６．４
〜８、４　（７Ｈ，ｍ） 一エチル］−Ｎ−プロピル−（２−メトキシフエクロマ
トグラフィー的に（薄層クロマトグラフィー−溶離液は
、メチレンクロライド：メタノール＝９０：１０）純粋
な油分 ’　Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ−ＣＤＣＱ３）：δ（ｐｐ
ｍ）　　：　０．９　（３Ｈ，ｓ）　　；　２．７（２
Ｈ，ｂｔ）　　；３．８　（３Ｈ，ｓ）　　；３．８５
（３Ｈ，ｓ）　　；４．　５　（ＩＨ，ｓ）　　；４．
６　（ＩＨ，ｓ）　　；　６．４〜７．２　（６Ｈ，ｍ
）実施例２ テトラヒドロフラン（５５ｍｌ）中に実施例１の方法で
製造されたＮ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）−エチル］−Ｎ−プロピル−（２゜６−シメチルフエ
ノキシ）−アセトアミド（５，５ｇ　；　１５．４ミリ
モル）を含む溶液に、窒素雰囲気中で温度を０〜５°Ｃ
に保持しつつ、ＢＨ３・Ｓ　（ＣＨ３）　２　　（５，
５８３ｍ１　；６１．５ミリモル）を加えた。
反応混合物を還流下に３０分間加熱し、５〜１０°Ｃに
冷却した後、ＨＣ１６Ｎ　（５５ｍ１）を加え、混合物
を還流下に３０分間加熱した。
溶媒を溜去し、残渣を水に溶解し、炭酸ナトリウムで中
和し、次いでメチレン　クロライドで抽出した。
硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を溜去することにより
、粗製物を得、これをエタノールに溶解した。
塩酸により飽和されたエチルエーテルで酸性化されたこ
の溶液から、ハイドロクロライドとして結晶化されたＮ
−［２−（２，６−シメチルフエノキシ）−エチル］−
Ｎ−プロピル−ドーパミンを得た。融点１０４〜１０５
℃（エタノール／エチルエーテル） 上記と同様の手法により、下記の各化合物を製造した。
ロクロライド 融点１０７〜１０９℃（エタノール／エチルエーテル） クロライド 融点１２６〜１２９℃（エタノール／エチルエーテル） 融点１３７〜１３８°Ｃ（エタノール／エチルエーテル
） 融点１８７〜１８８℃（エタノール／エチルエーテル） 実施例３ ド 融点１２４〜１２６℃（エタノール／エチルエーテル） ド 融点１４１〜１４３°Ｃ（エタノール／エチルエーテル
） ライド ピリジン（３０ｍｌ）中に実施例２の方法で製造された
Ｎ−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ
−プロピル−ドーパミン　ハイドロクロライド（４ｇ；
１１．７ミリモル）を含む溶液に、イソブチリルクロラ
イド（４ｍｌ）を加えた。
室温で４時間反応させた後、反応混合物を水中に注下し
、メチレン　クロライドで抽出した。
有機層を蒸発させて得た残渣をエチルエーテルで処理し
、炭酸水素ナトリウムの希釈液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。
溶媒の蒸発後に油分が得られ、これをエチルエーテルに
溶解した。
この溶液をマレイン酸で飽和したエタノール溶液で酸性
化することにより、３．４−０−ジ−イソブチリル−Ｎ
−［２−（２−メトキシフェノキシ）−エチル］−Ｎ−
プロピル−ドーパミン　マレエートが分離した。
融点１００〜１０２°Ｃ（酢酸エチル）。
（以　上）

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記の式［ I ］で表される化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、ＲおよびＲ＿１は、同一または相異なって、水
    素原子、または置換基を有することある脂肪族−、芳香
    族−および複素環芳香族カルボン酸、置換基を有するこ
    とあるカルバミン酸および炭酸および下記式で表される
    りん酸からなる群から選ばれた酸から得られるアシル基
    である； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４は、水素原子、またはヒドロキシ、アル
    コキシ、アシロキシ、アミノ、カルボキシおよびアルコ
    キシカルボニルから選ばれた少なくとも一種の基により
    置換されていても良い炭素数１〜６のアルキル、または
    フェニルである）；但しＲおよびＲ＿１の一方がりん酸
    から得られるアシル基である場合には、他方は水素原子
    である：Ｒ＿２およびＲ＿３は、同一または相異なって
    、水素原子、ハロゲン原子、アルキルまたはアルコキシ
    である］ および薬理的に許容されるその酸塩。
  2. （２）ＲおよびＲ＿１が、同一または相異なって、蟻酸
    、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ｉｓｏ−酪酸、吉草酸、
    ピバル酸、置換基を有することある安息香酸、および置
    換基を有することある２−、３−および４−ピリジンカ
    ルボン酸から得られるアシル基である請求項（１）に記
    載の化合物。
  3. （３）ＲおよびＲ＿１の一方が、水素原子であり、他方
    が下記式で表されるりん酸から得られるアシル基である
    請求項（１）に記載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４は、水素原子、またはヒドロキシ、メト
    キシ、アセトキシ、アミノ、カルボキシ、メトキシカル
    ボニルおよびエトキシカルボニルから選ばれた少なくと
    も一種の基により置換されていても良いメチルまたはエ
    チル、またはフェニルである。）
  4. （４）ＲおよびＲ＿１が、水素原子である請求項（１）
    に記載の化合物。
  5. （５）請求項（１）に記載の化合物の製造方法であって
    、ａ）下記式［II］で表わされるＮ−プロピル−ドーパ
    ミンまたはその誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、Ｒ＿５およびＲ＿６は、同一または相異なって
    、水素原子、またはメチルおよびベンジルから選択され
    る保護基である） と、式［III］で表わされるフェノキシ酢酸のハライド
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ （式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は、同一または相異なって
    、水素原子、ハロゲン原子、アルキルまたはアルコキシ
    を示し；Ｘは、塩素または臭素である）とを炭酸アルカ
    リ、炭酸水素アルカリ、トリエチルアミンおよびピリジ
    ンからなる群から選ばれたハロゲン化酸のアクセプター
    として働く塩基の存在下に溶媒中で反応させ、 ｂ）下記式［IV］で表わされる得られた中間体を必要な
    らばジメチルサルファイド、テトラヒドロフラン、脂肪
    族アミンまたは芳香族アミンと錯体を形成したジボラン
    、リチウム　アルミニウムハライドおよびナトリウム（
    ２−メトキシエトキシ）−アルミニウム　ハライドから
    なる群から選ばれた親電子性還元剤または求核的還元剤
    を使用して、反応条件下に不活性な溶媒中で還元するこ
    とを特徴とする方法： ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿５およびＲ＿６は、前記
    に同じ。）
  6. （６）薬理的有効量の請求項（１）に記載の化合物と賦
    形剤の少なくとも一種とを含む薬理的組成物。
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