JPH027590B2 - - Google Patents
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- JPH027590B2 JPH027590B2 JP59210320A JP21032084A JPH027590B2 JP H027590 B2 JPH027590 B2 JP H027590B2 JP 59210320 A JP59210320 A JP 59210320A JP 21032084 A JP21032084 A JP 21032084A JP H027590 B2 JPH027590 B2 JP H027590B2
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- Japan
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- diyosamycin
- salt
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- present
- fosfomycin
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65502—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a three-membered ring
- C07F9/65505—Phosphonic acids containing oxirane groups; esters thereof
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- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明はマクロライド系抗生物質であるジヨサ
マイシン（Josamycin）と（−）−シス−１，４
−エポキシプロピルホスホニツクアシツド（（−）
−cis−１，４−epoxypropylphosphonic acid、
以下ホスホマイシンという）との新規な塩および
その製造法に関する。
マイシン（Josamycin）と（−）−シス−１，４
−エポキシプロピルホスホニツクアシツド（（−）
−cis−１，４−epoxypropylphosphonic acid、
以下ホスホマイシンという）との新規な塩および
その製造法に関する。
［従来の技術］
ジヨサマイシンは治療に広く用いられている抗
生物質であり、西独特許公開第1492035号公報で
初めて開示され、その薬理学上の性質は、たとえ
ば「ドラツグズ オブ ツデイ（Drugs of
Today）」13、８頁（1977）に記載されている。
またホスホマイシンも長い間抗菌剤として使用さ
れており、ベルギー特許第723072号および同第
723073号各明細書に記載されているように化学合
成によつても製造できるし、ベルギー特許第
718507号明細書に記載されているようにストレプ
トマイセス・フラデイアエ（Streptomyces
Fradiae）の培養による生物学的な方法でも製造
できる。
生物質であり、西独特許公開第1492035号公報で
初めて開示され、その薬理学上の性質は、たとえ
ば「ドラツグズ オブ ツデイ（Drugs of
Today）」13、８頁（1977）に記載されている。
またホスホマイシンも長い間抗菌剤として使用さ
れており、ベルギー特許第723072号および同第
723073号各明細書に記載されているように化学合
成によつても製造できるし、ベルギー特許第
718507号明細書に記載されているようにストレプ
トマイセス・フラデイアエ（Streptomyces
Fradiae）の培養による生物学的な方法でも製造
できる。
［発明が解決しようとする問題点］
本発明はより一層すぐれた薬力学的特性を有す
る物質を提供することを目的とする。
る物質を提供することを目的とする。
［問題点を解決するための手段］
本発明は、式（）：
（式中、Josはジヨサマイシンを示す）で表わさ
れるジヨサマイシンの（−）−シス−１，４−エ
ポキシプロピルホスホネート［（−）−cis−１，
４−epoxypropylphosphonate of Josamycin］
に関する。
れるジヨサマイシンの（−）−シス−１，４−エ
ポキシプロピルホスホネート［（−）−cis−１，
４−epoxypropylphosphonate of Josamycin］
に関する。
［作用および実施例］
本発明のジヨサマイシンの塩（）は経口投与
において高い吸収率を示し、組織中および血中の
残留時間がきわめて長く、当量のジヨサマイシン
を投与したばあいのそれらよりも２倍近く長い。
両者とも遊離の塩基としてであり対応するプロピ
オン酸エステルの形である。さらに本発明の塩
（）は水に対して高い溶解性を示し、したがつ
て腸管外投与も可能である。そのうえジヨサマイ
シンの抗菌スペクトルに匹敵するにもかかわらず
毒性がきわめて低いので、ジヨサマイシン感作菌
により惹起される感染症の治療に有利に使用でき
る。
において高い吸収率を示し、組織中および血中の
残留時間がきわめて長く、当量のジヨサマイシン
を投与したばあいのそれらよりも２倍近く長い。
両者とも遊離の塩基としてであり対応するプロピ
オン酸エステルの形である。さらに本発明の塩
（）は水に対して高い溶解性を示し、したがつ
て腸管外投与も可能である。そのうえジヨサマイ
シンの抗菌スペクトルに匹敵するにもかかわらず
毒性がきわめて低いので、ジヨサマイシン感作菌
により惹起される感染症の治療に有利に使用でき
る。
本発明の塩（）は抗生活性を有しており、抗
菌剤の有効成分として有用である。本発明の抗菌
剤は通常の薬理上許容しうるキヤリヤを用いて錠
剤、カプセル剤、顆粒剤などの経口投与用製剤、
坐剤などの直腸内投与用製剤、軟膏などの局所用
製剤、バイアル剤、用時溶解剤などの腸管外投与
用製剤などに製剤化できる。これらの製剤中には
約10〜1500mgの塩（）を含有させることができ
る。つぎに代表的な処方例をあげるが、かかる処
方例に限定されるものではない。
菌剤の有効成分として有用である。本発明の抗菌
剤は通常の薬理上許容しうるキヤリヤを用いて錠
剤、カプセル剤、顆粒剤などの経口投与用製剤、
坐剤などの直腸内投与用製剤、軟膏などの局所用
製剤、バイアル剤、用時溶解剤などの腸管外投与
用製剤などに製剤化できる。これらの製剤中には
約10〜1500mgの塩（）を含有させることができ
る。つぎに代表的な処方例をあげるが、かかる処
方例に限定されるものではない。
(1) 有効成分として塩（）を125mg、500mgまた
は1000mg含有する錠剤、カプセル剤、糖衣状
（投与量：１〜２個を３〜４回／日） (2) 有効成分として塩（）を0.25ｇ、0.5ｇ、
１ｇまたは２ｇを含有する坐剤（投与量：１〜
３個／日） (3) 有効成分として塩（）を10〜25重量％含有
する軟膏剤、クリーム、ローシヨン (4) 有効成分として塩（）を500〜2000mg含有
する腸管外投与用バイアル剤 なお、本発明の塩（）の投与量は治療目的に
より異なる。また、顆粒剤のばあいは３〜６サ
ジ／日、バイアル剤のばあいは１〜２ml、２〜５
mlまたは10mlのものを筋肉内、静脈内または低速
潅流投与により１日２回以上投与すればよい。
は1000mg含有する錠剤、カプセル剤、糖衣状
（投与量：１〜２個を３〜４回／日） (2) 有効成分として塩（）を0.25ｇ、0.5ｇ、
１ｇまたは２ｇを含有する坐剤（投与量：１〜
３個／日） (3) 有効成分として塩（）を10〜25重量％含有
する軟膏剤、クリーム、ローシヨン (4) 有効成分として塩（）を500〜2000mg含有
する腸管外投与用バイアル剤 なお、本発明の塩（）の投与量は治療目的に
より異なる。また、顆粒剤のばあいは３〜６サ
ジ／日、バイアル剤のばあいは１〜２ml、２〜５
mlまたは10mlのものを筋肉内、静脈内または低速
潅流投与により１日２回以上投与すればよい。
本発明の塩（）はジヨサマイシンと塩基とホ
スホマイシンの酸とをアセトン中で反応させるこ
とにより容易にえられる。ホスホマイシンの酸は
ナトリウム ホスホマイシンをイオン交換樹脂で
処理することによりえられる。
スホマイシンの酸とをアセトン中で反応させるこ
とにより容易にえられる。ホスホマイシンの酸は
ナトリウム ホスホマイシンをイオン交換樹脂で
処理することによりえられる。
つぎに本発明を実施例、試験例をあげて説明す
るが、本発明はかかる実施例のみに限定されるも
のではない。
るが、本発明はかかる実施例のみに限定されるも
のではない。
実施例
ジナトリウム ホスホマイシン1.1ｇ（0.006モ
ル）をメタノール50mlに溶解し、この溶液にアン
バーライト200を10ｇ加えて約10分間撹拌した。
濾過後、濾液を減圧下に蒸発させてホスホマイシ
ンを油状の残渣としてえた。
ル）をメタノール50mlに溶解し、この溶液にアン
バーライト200を10ｇ加えて約10分間撹拌した。
濾過後、濾液を減圧下に蒸発させてホスホマイシ
ンを油状の残渣としてえた。
えられたホスホマイシンの油状物をアセトン10
mlに溶解し、アセトン50mlにジヨサマイシン5.0
ｇ（0.006モル）を溶解した溶液を加えた。10分
間撹拌したのち、減圧下に溶媒を留去した。えら
れた結晶状の残渣を無水ジエチルエーテルで洗浄
し、濾過した白色結晶状のジヨサマイシンのホス
ホマイシン塩を６ｇえた。融点は149〜158℃であ
つた。
mlに溶解し、アセトン50mlにジヨサマイシン5.0
ｇ（0.006モル）を溶解した溶液を加えた。10分
間撹拌したのち、減圧下に溶媒を留去した。えら
れた結晶状の残渣を無水ジエチルエーテルで洗浄
し、濾過した白色結晶状のジヨサマイシンのホス
ホマイシン塩を６ｇえた。融点は149〜158℃であ
つた。
IRスペクトル分析（ニユジヨール、cm-1）：
3450、1730、1600、1510、1460
NMRスペクトル分析［δ（ppm）DMSO−d6中、
60MHz、標準：TMS］ 0.09（ｍ）、2.01（ｓ）、2.4（ｓ））、3.4（ｓ）、
4.15（ｓ）、５（ｓ）、9.6（ｓ） つぎに本発明の塩（）の急性毒性、慢性毒
性、催奇性、薬力学活性および抗菌活性を調べ
た。
60MHz、標準：TMS］ 0.09（ｍ）、2.01（ｓ）、2.4（ｓ））、3.4（ｓ）、
4.15（ｓ）、５（ｓ）、9.6（ｓ） つぎに本発明の塩（）の急性毒性、慢性毒
性、催奇性、薬力学活性および抗菌活性を調べ
た。
［急性毒性］
本発明の塩（）を経口および静脈内投与によ
り雌雄両性のスウイス種マウスと雌雄両性のウイ
スター種ラツトに投与して行なつた。
り雌雄両性のスウイス種マウスと雌雄両性のウイ
スター種ラツトに投与して行なつた。
リツチフイールド（Lichtfield）とウイルコク
スン（Wilcoxon）の方法に従つてLD50値を計算
したところ、静脈内投与で418mg／Kg（ラツト）
および386mg／Kg（マウス）であつた。経口投与
でのLD50値は、5000mg／Kg投与しても死亡例が
なかつたので決定できなかつた。
スン（Wilcoxon）の方法に従つてLD50値を計算
したところ、静脈内投与で418mg／Kg（ラツト）
および386mg／Kg（マウス）であつた。経口投与
でのLD50値は、5000mg／Kg投与しても死亡例が
なかつたので決定できなかつた。
［慢性毒性］
３群の雄性ウイスター種ラツト（平均体重155
ｇ）を用いて行なつた。第１群には１日あたり
250mg／Kgを経口投与し、第２群には１日あたり
50mg／Kgを皮下投与し、第３群には何も投与せず
コントロールとした。投与は３カ月間連続して行
なつた。
ｇ）を用いて行なつた。第１群には１日あたり
250mg／Kgを経口投与し、第２群には１日あたり
50mg／Kgを皮下投与し、第３群には何も投与せず
コントロールとした。投与は３カ月間連続して行
なつた。
各群のラツトの体重増加、血液クリーゼ、尿排
出および各種生化学的パラメータを投与開始から
投与中はもちろん投与後も追跡した。処置後、全
ラツトを解剖して病理解剖学的な調査を行なつ
た。以上の検査の結果、第１群および第２群共、
本発明の塩（）の投与に起因する有毒性の変化
はまつたく見られなかつた。
出および各種生化学的パラメータを投与開始から
投与中はもちろん投与後も追跡した。処置後、全
ラツトを解剖して病理解剖学的な調査を行なつ
た。以上の検査の結果、第１群および第２群共、
本発明の塩（）の投与に起因する有毒性の変化
はまつたく見られなかつた。
［催奇性および新生児の検査］
妊娠したラツトに妊娠時から15日目まで１日あ
たり50mg／Kg（皮下投与）および300mg／Kg（経
口投与）し、さらに妊娠したラビツトに妊娠７日
目から15日目まで１日あたり50mg／Kg（皮下投
与）および300mg／Kg（経口投与）した。胚芽お
よび胎児の生長は正常であつた。
たり50mg／Kg（皮下投与）および300mg／Kg（経
口投与）し、さらに妊娠したラビツトに妊娠７日
目から15日目まで１日あたり50mg／Kg（皮下投
与）および300mg／Kg（経口投与）した。胚芽お
よび胎児の生長は正常であつた。
34日後の生育状態および生存数はコントロール
と変わらなかつた。
と変わらなかつた。
［吸収テストおよび血中レベル］
本発明の塩（）は当量のジヨサマイシンを投
与したばあいの２倍の血中レベルをうることがで
きる。それらはいずれも遊離の塩として相当する
プロピオン酸エステルの形である。
与したばあいの２倍の血中レベルをうることがで
きる。それらはいずれも遊離の塩として相当する
プロピオン酸エステルの形である。
テストはニユージランドラビツトを用いて行な
い、ジヨサマイシンの20mg／Kgと75mg／Kgに相当
する量の塩（）を経口投与したところ、塩
（）では0.794μｇ／ml、ジヨサマイシンでは
0.407μｇ／mlと塩（）を投与した方がより高い
血中レベルを有していた。
い、ジヨサマイシンの20mg／Kgと75mg／Kgに相当
する量の塩（）を経口投与したところ、塩
（）では0.794μｇ／ml、ジヨサマイシンでは
0.407μｇ／mlと塩（）を投与した方がより高い
血中レベルを有していた。
さらに投与６時間後に血中レベルを調べたとこ
ろ塩（）を投与したばあいでは0.297μｇ／mlで
あり、ジヨサマイシンを投与したばあいでは
0.139μｇ／mlであり、塩（）の方が高い残存率
を示していた。
ろ塩（）を投与したばあいでは0.297μｇ／mlで
あり、ジヨサマイシンを投与したばあいでは
0.139μｇ／mlであり、塩（）の方が高い残存率
を示していた。
血中レベルの測定は生物学的方法（グローブ、
デイ・シー、アンド ランドール、ダブリユ・エ
イ、1955（Grove、D.C.、and Randall、W.A.、
1955）および高圧液体クロマトグラフイ
（HPLC）によつて行なつた。
デイ・シー、アンド ランドール、ダブリユ・エ
イ、1955（Grove、D.C.、and Randall、W.A.、
1955）および高圧液体クロマトグラフイ
（HPLC）によつて行なつた。
［微生物的テスト］
アガー希釈法により試験管内試験を行ない、感
染マウスについて生体内試験を行なつたところ、
ジヨサマイシンに匹敵する抗菌スペクトルがえら
れた。
染マウスについて生体内試験を行なつたところ、
ジヨサマイシンに匹敵する抗菌スペクトルがえら
れた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式(1)： （式中、Josはジヨサマイシンを示す）で表わさ
れるジヨサマイシンの（−）−シス−１，４−エ
ポキシプロピルホスホネート。 ２ （−）−シス−１，４−エポキシプロピルホ
スホニツクアシツドとジヨサマイシン塩基とを反
応させることを特徴とする式（）： （式中、Josはジヨサマイシンを示す）で表わさ
れるジヨサマイシンの（−）−シス−１，４−エ
ポキシプロピルホスホネートの製造法。 ３ アセトン中で行なう特許請求の範囲第２項記
載の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23185A/83 | 1983-10-07 | ||
| IT8323185A IT1212777B (it) | 1983-10-07 | 1983-10-07 | Antibiotica. composto ad attivita' |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60172993A JPS60172993A (ja) | 1985-09-06 |
| JPH027590B2 true JPH027590B2 (ja) | 1990-02-19 |
Family
ID=11204661
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59210320A Granted JPS60172993A (ja) | 1983-10-07 | 1984-10-05 | ジョサマイシンの（―）―シス―１，４―エポキシプロピルホスホネートおよびその製造法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4607024A (ja) |
| JP (1) | JPS60172993A (ja) |
| BE (1) | BE900760A (ja) |
| DE (1) | DE3436625A1 (ja) |
| FR (1) | FR2553090B1 (ja) |
| GB (1) | GB2148288B (ja) |
| IT (1) | IT1212777B (ja) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3639590A (en) * | 1967-07-25 | 1972-02-01 | Merck & Co Inc | Antibacterial composition containing (-) (cis-1 2-epoxypropyl) phosphoric acid |
| US3935309A (en) * | 1967-07-25 | 1976-01-27 | Merck & Co., Inc. | Synergistic combinations of phosphonomycin and bacteriostatic agents |
| US3959252A (en) * | 1968-03-29 | 1976-05-25 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Alkamoyl-josamycins |
| US4001399A (en) * | 1968-03-29 | 1977-01-04 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for the production of monopropionyl-josamycin-2 |
| JPS5271489A (en) * | 1975-10-31 | 1977-06-14 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Synthesis of josamycin derivative |
-
1983
- 1983-10-07 IT IT8323185A patent/IT1212777B/it active
-
1984
- 1984-10-05 JP JP59210320A patent/JPS60172993A/ja active Granted
- 1984-10-05 BE BE0/213784A patent/BE900760A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-10-05 FR FR8415276A patent/FR2553090B1/fr not_active Expired
- 1984-10-05 GB GB08425223A patent/GB2148288B/en not_active Expired
- 1984-10-05 DE DE19843436625 patent/DE3436625A1/de active Granted
- 1984-10-09 US US06/658,493 patent/US4607024A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60172993A (ja) | 1985-09-06 |
| BE900760A (fr) | 1985-02-01 |
| GB2148288B (en) | 1987-03-04 |
| IT8323185A0 (it) | 1983-10-07 |
| DE3436625A1 (de) | 1985-04-18 |
| IT1212777B (it) | 1989-11-30 |
| GB8425223D0 (en) | 1984-11-14 |
| GB2148288A (en) | 1985-05-30 |
| FR2553090A1 (fr) | 1985-04-12 |
| FR2553090B1 (fr) | 1987-01-16 |
| US4607024A (en) | 1986-08-19 |
| DE3436625C2 (ja) | 1989-02-16 |
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