JPH0276816A

JPH0276816A - 外用剤

Info

Publication number: JPH0276816A
Application number: JP1152862A
Authority: JP
Inventors: Ichiro Kawamata; 川又　一郎; Shozo Kouchiwa; 小団扇　省三; Kimiko Sugita; 喜美子杉田; Kazuo Yamazaki; 和夫山崎; Fumio Urushizaki; 漆崎　文男; Tsuguchika Yoshida; 吉田　継親
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-06-16
Filing date: 1989-06-15
Publication date: 1990-03-16

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は外用剤に関し、更に詳しくはリウマチ関節炎、
筋肉癌などの治療に用い得るロルノキシカム外用消炎鎮
痛剤に関する。

［従来の技術］経口内服による障害を回避するため、インドメタシン、
ジクロフェナックナトリウムなどの非ステロイド性消炎
鎮痛薬が経皮製剤や半割などの外用剤として使用されて
いる。

ロルノキシカム（Ｌｏｒｎｏｘｉｃａｍ）は６−クロロ
−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ビリジルー２
Ｈ−チェノ［２，３−ｅｌ−１，２−チアジン−３−カ
ルボキサミド−１，１−ジオキシドの化合物名を有する
、優れた非ステロイド性消炎鎮痛薬であり、経口内用剤
として使用されているが、通常の基剤を用いた経皮製剤
や半割では吸収性が極めて悪いため外用剤としてはまだ
使用されるに至っていない。

［発明が解決しようとする課題］ロルノキシカムは、上述の如く通常の外用剤基剤に配合
しても経皮吸収性や直腸吸収性が悪く、目的とする治療
効果が得られない、また可溶化剤を加えて外用剤基剤へ
の溶解性を高めても必ずしも経皮吸収性や直腸吸収性は
よくならず、むしろ患部に与える刺激が大きすぎて治療
上好ましくない場合が多い。

本発明の目的は、患部を刺激することなく経皮吸収性や
直腸吸収性を高めたロルノキシカム外用剤を提供するこ
とである。

［課題を解決するための手段］本発明者らは、これらの課題を解決すべく鋭意研究した
結果、外用剤に一定量の液状詣肪酸エステル、液状ポリ
エチレングリコール、サリチル酸エステルを配合するこ
とにより、患部を刺激することなくロルノキシカムの経
皮吸収性や直腸吸収性を高めることに成功し、本発明を
完成した。

本発明の製剤は、１０ルノキシカム、１重量部並びに１
液状脂肪酸エステル、液状ポリエチレングリコールおよ
びサリチル酸エステルからなる群より選んだ１種または
２種以上の化合物」１〜５０重量部を配合してなる外用
剤である。

本発明において、外用剤とは経皮製剤（例えば、ゲル剤
、油性軟膏、乳剤性軟膏、ローション、チンキ、貼付剤
、湿布剤など）や半割をいう。

液状詣肪酸エステルとは、飽和詣肪族ジカルボン酸のア
ルコールジエステルであって常温で液状のもの又は中鎖
脂肪酸多価アルコールエステルであって常温で液状のも
のをいう。

例えば、前者としては、セバシン酸ジエチル、アジピン
酸ジイソプロピルなどを挙げることができ、後者として
はモノカプリル酸プロピレングリフール、モノカプリル
酸グリセリンなどを挙（プることができる。

液状ポリエチレングリコールとは、平均分子量が２００
〜７００、好ましくは２００〜６００のものであり、例
えばマクロゴール２００〜６００を挙げることができる
。

サリチル酸エステルとは、サリチル酸と一価の低級アル
コールまたはエチレングリコールとのエステルであり、
例えばサリチル酸メチルエステル、サリチル酸エチルエ
ステル、サリチル酸エチレングリコールエステルを挙げ
ることができる。

これらの化合物は患部を刺激することなくロルノキシカ
ムの経皮吸収や直腸吸収を促進し、その配合量はロルノ
キシカムの１〜５０倍重量、好ましくは２．５〜３０倍
重量である。１倍重量未満では十分な治療効果を挙げる
ことができず、５０倍重量を超えても５０倍重量の場合
以上の治療効果を挙げることは困難である。

これらの吸収促進剤は一種類だけで用いてもロルノキシ
カムの治療効果を高めることができるが、その治療効果
を高めるには二種類以上用いることが好ましい、最も好
ましくは、飽和脂肪族ジカルボン酸ジエステルと前記サ
リチル酸エステルとの、おおよそ１：１の比率の混合液
を用いる。

基剤としては、経皮製剤や半割に常用の基剤を用い、必
要に応じてその他の薬物、清涼剤（ハツカ油、メントー
ル、カンフル、リモネンなど）、界面活性剤（アニオン
界面活性剤、非イオン性界面活性剤など）などを用いる
ことができる。

本発明の製剤は、経皮製剤や半割の通常の製造方法によ
り製造することができる。

［発明の効果］本発明の製剤は、患部に刺激を与えることなく、ロルノ
キシカムの経皮吸収又は直腸吸収を著しく高めるので、
整形外科領域においてリウマチ、関節炎、変形性関節症
、肩関節周囲炎、筋肉痛などの治療に利用することがで
きる。

［実施例コ以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を具体的に説明
する。

実施例１精製水ｇｏ、　ｏ　ｇにカルボキシビニルポリマー１．
０ｇを溶解し、これにロルノキシカム０．２ｇ、セバシ
ン酸　ジエチル１．０ｇ、モノカプリル酸ソルビタンＬ
、Ｏｇ、　　プロピレングリコール５．０ｇ、エタノー
ル５．０ｇを加えて撹拌し、溶液とした。

これにジイソプロパツールアミン０．５ｇと残量の精製
水を加えて全量を１００．０　ｇとし、十分に撹拌して
ゲル剤を調製した。

実施例２（処方）ロルノキシカム　　　　　　　　　　　１．０ｇアジピ
ン酸　ジイソプロピル　　　　　５．０ｇマクロゴール
４００　　　　　　　　　１５．　Ｏｇエタノール　　
　　　　　　　　　　　　５．０ｇカルボキシビニルポ
リマー　　　　　　１．０ｇジイソプロパツールアミン
　　　　　　１．０ｇｔｏｏ、　ｏ　ｇ実施例１に準じて、上記処方によりゲル剤を調製した。

実施例３（処方）ロルノキシカム　　　　　　　　　　　０．５ｇサリチ
ル酸メチル　　　　　　　　　１０．０　ｇセバシン酸
ジイソプロピル　　　　　　３．０ｇプロピレングリコ
ール　　　　　　　　ｔｏ、　ｏ　ｇカルボキシビニル
ポリマー　　　　　　１．０ｇジイソプロパツールアミ
ン　　　　　　１．０ｇエタノール　　　　　　　　　
　　　　３０．０　ｇｔｏｏ、　ｏ　ｇ実施例１に準じて、上記処方によりゲル剤を調製した。

実施例４０ルノキシカム１．Ｏｇ、アジピン酸ジイソプロピル５
．０ｇ、オレイルアルコールＳ、Ｏｇ、モノステアリン
酸グリセリン８．０ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソ
ルビタンモノステアレート５．０ｇ、ソルビタンモノス
テアレート３．０ｇ、バラオキシ安息香酸ブチル０．１
ｇ、ブチルヒドロキシトルエン０．０５ｇを７５〜８５
℃に加温して溶解し、これをＡ液とした。

別にエチレンジアミン四酢酸ジナトリウム塩０．１ｇ、
マクロゴール２００１０．Ｏｇ　、精製水６０．７　ｇ
を７５〜８５℃に加温溶解して、これをＢ液とした。

撹拌しながらＡ液にＢ液を加え、２０分後に冷却し乳剤
性軟膏を調製した。

実施例５（処方）ロルノキシカム　　　　　　　　　　　０．５ｇサリチ
ル酸メチル　　　　　　　　　　２．０ｇ流動パラフィ
ン　　　　　　　　　　　５．０ｇアジピン酸ジイソプ
ロピル　　　　　　２．０にポリオキシエチレン（２０
）ソルビタンモノステアレート　　　　　　　６．０ｇ
ソルビタンモノステアレート　　　　　３．０ｇモノス
テアリン酸グリセリン　　　　　８．Ｏｇバラオキシ安
息香酸ブチル　　　　　　０．１ｇブチルヒドロキシト
ルエン　　　　　　０．１ｇエチレンジシアン四酢酸ジナトリウム塩　　　　０．１ｇプロピレングリコール　　　　　　　　１２：　Ｏｇ実
施例４に準じて、上記処方により乳剤性軟膏を調製した
。

実施例６０ルノキシカム１．０ｇ、セバシン酸ジイソプロピル１
．０ｇ、サリチル酸エチレングリコール２．０ｇ１プロ
ピレングリコール２．Ｏｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油誘導体１．０ｇを６０〜７０℃に加温して溶解し
、これをＡ液とした。

別にパラフィンロウ２．Ｏｇ、流動パラフィン２０．０
ｇ１白色ワセリン７２．９　ｇを６０〜７０℃に加温し
て溶解し、これをＢ液とした。

撹拌しながらＡ液にＢ液を加え、更に撹拌を続けて冷却
し、油性軟膏を調製した。

実施例７０ルノキシカム０．２ｇ、モノカプリル酸プロピレング
リコール５．０ｇ、マクロゴール４００４．５ｇ。

エタノール６０．０　ｇを６０〜７０℃で撹拌して溶解
した。

これに精製水を加えて全量をｔｏｏｓとし、ローション
を調製した。

実施例８０ルノキシカム０．５ｇ１モノカプリル酸グリセリン５
．０ｇ、セバシン酸ジエチル５．０ｇ、マクロゴール１
５４０５０．５ｇ　、マクロゴール４０００８９．０ｇ
を７０〜８０℃に加温して撹拌、溶解した。

これを５０℃に冷却して生薬コンテナーに１．５ｇずつ
充填して冷却し、半開を調製した。

実施例９（処方）ロルノキシカム　　　　　　　　　　０．５ｇモノカプ
リル酸エチレングリコール　　２．０ｇアジピン酸　ジ
イソプロピル　　　　　２，０ｇ１５０、０　ｇ実施例８に準じて、上記処方により平削（重量１５ｇ）
を調製した。

実施例１０ロルノキシカム５．０ｇ１モノカプリル酸グリセリン１
０．０ｇ、アジピン酸ジイソプロピルｌＯ，ｏｇ。

ゴマ油１４７５ｇを７０〜８０℃に加温溶解した。

これをロークリ型軟カプセル製造機により軟カプセル（
内容量１．０ｇ、生布用）を調製した。

実施例１１スチレン−イソブレ°ンースチレンブロック共重合体７
ｇ、アルフンＰ−１００［商品名、荒用化学（株）製芳
香族系炭化水素樹脂］３７ｇ、流動パラフィン２１ｇ、
酸化チタン１ｇ５メタケイ酸アルミン酸マグネシウム３
ｇを９０℃に加熱し、均一に混合した。

これにロルノキシカム０．０３５ｇ、サリチル酸エチレ
ングリフール１．５ｇおよびハツカ油０．３５　ｇを加
えて、加温下に均一に混合し、膏体を得た。

この膏体を９０℃に保ち、不織布上に約０．２ｍｍの厚
さに塗布して硬ｌＨｆ１（プラスター）を調製した。

試験例１　　カラゲニン浮腫抑制試験（１）第１表に示す処方に基づいて実施例１に準じてゲ
ル剤タイプの被験剤を調製した。

（２）３日以上予備飼育し、左後肢を除毛した体重的１
３０ｇのウィスター系雄性ラット５匹を一群とし、被験
剤の数に相当する数の群の動物を用意した。

０）各被験剤（ロルノキシカム配合製剤はロルノキシカ
ム２ｍｇ相当量、ロルノキシカム無配合製剤は０．４ｇ
）をそれぞれの群の動物の左後肢除毛部に塗布し、その
４時間後に動物の左後肢足跳皮下に１％カラゲニン溶液
０．１−を皮下投与した。

カラゲニン投与４時間後に足蹴の容積をｐｌｅｔｈ−ｙ
ｓｍｏｍｅｔｅｒ（Ｖｎｉｋｏｎ社製）を用いて測定し
、次式に浮腫率の平均値と、その値より求めた浮腫抑制
率〈％）を第１表に示す。

第　　１　　表注）富：ｐ＜０．０５車本　：　ｐく０、ＯＩ試験例２　　直腸吸収試験（１）第２表に示す処方（平削１個当り、単位はｍｇ）
に基いて実施例８に準じて被験平削を調製した。

第　　２　　表（処方）　　　　　被験平割１個１．５ｇ（２）体重２
２０〜２５０ｇのウィスター系雄性ラット５匹を一群と
し、被験平削の数に相当する数の群の動物を用意した。

（３）各群の動物をベンドパルビタール（４０ｍｇ／ｋ
ｇ）麻酔下固定し、ロルノキシカム２ｍｇ相当量の各被
験平削をそれぞれの群の動物の肛門から１．５ｃｍの位
置に投与した。

投与後傾動脈から経時的に採血し、血液を遠心分離して
血漿を採取し、血漿中のロルノキシカムの濃度をＨＰＬ
Ｃ法により測定した。

また、対照としてロルノキシカムのカルボキシメチルセ
ルロース懸濁液を被験平削のロルノキシカム相当量、別
の群の動物に経口投与し、被験平削の場合と同様にして
血漿中のロルノキシカムの濃度を経時的に測定した。

その結果を第１図に示す。

【図面の簡単な説明】

第１図は直腸投与と経口投与による場合のロルノキシカ
ムの血中濃度の経時的変化を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）「ロルノキシカム」１重量部並びに「液状脂肪酸エステル、液状ポリエチレングリコールお
よびサリチル酸エステルからなる群より選んだ１種また
は２種以上の化合物」１〜５０重量部を配合してなる外
用剤。