JPH0276821A - Ｖｉｐまたはその活性フラグメントと疎水性部分とのコンジュゲート及び男性のインポテンツのための局所投与用組成物 - Google Patents
Ｖｉｐまたはその活性フラグメントと疎水性部分とのコンジュゲート及び男性のインポテンツのための局所投与用組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、男性のインポテンツ治療用薬学的組成物に関
する。適当な疎水性分子に結合した血管作動性腸管ペプ
チド（Ｖ Ｉ Ｐ）誘導体又はそのフラグメントを経皮
投与することにより性的活性が増強される。
する。適当な疎水性分子に結合した血管作動性腸管ペプ
チド（Ｖ Ｉ Ｐ）誘導体又はそのフラグメントを経皮
投与することにより性的活性が増強される。
活性成分としては、ＶＩＰ、その機能的誘導体、その活
性フラグメント、あるいはそのアミノ酸の１つもしくは
それ以上が他のアミノ酸によって置換されている修正ペ
プチドが挙げられる。本発明の組成物のバックボーンと
なるものは天然の物質又はその誘導体である。
性フラグメント、あるいはそのアミノ酸の１つもしくは
それ以上が他のアミノ酸によって置換されている修正ペ
プチドが挙げられる。本発明の組成物のバックボーンと
なるものは天然の物質又はその誘導体である。
発明の背景
インポテンツは、それに悩む各個人の生活及びその囲り
の人々に多くの苦悩をもたらすものであり、身体の器官
上の問題のみならず心理学的問題によっても引き起こさ
れるものである。アメリカ合衆国だけでも１子方人の男
性が各種のインポテンツに悩まされていると考えられて
いる。−船釣にインポテンツは、男性の少なくとも１０
−１５％がそれに冒されている主要症候群の１つである
。
の人々に多くの苦悩をもたらすものであり、身体の器官
上の問題のみならず心理学的問題によっても引き起こさ
れるものである。アメリカ合衆国だけでも１子方人の男
性が各種のインポテンツに悩まされていると考えられて
いる。−船釣にインポテンツは、男性の少なくとも１０
−１５％がそれに冒されている主要症候群の１つである
。
４０才以上の男性では年令に関係した神経内分泌系障害
によってインポテンツが起こり、４０才以上のいずれの
男性も時としてインポテンツを経験することがあり得る
。陰茎勃起のメカニズムは複雑であって、そのためには
内分泌系、神経系および血管系が完全であることが必要
とされる。多くの場合、インポテンツに悩む人は医師の
診察を受けるのをためらいがちであり、その時に有効と
される医師の治療法もかなり限られたものとなってしま
う。器官上の異常は外科的手術及び移植などによって治
療することができる。また、勃起は、フェノキシベンズ
アミンなどの平滑筋弛緩剤を注射することによっても引
き起こすことが可能である。勿論、より良い治療法の開
発が必要とされており、本発明はインポテンツ治療のた
めの軟膏に関する。
によってインポテンツが起こり、４０才以上のいずれの
男性も時としてインポテンツを経験することがあり得る
。陰茎勃起のメカニズムは複雑であって、そのためには
内分泌系、神経系および血管系が完全であることが必要
とされる。多くの場合、インポテンツに悩む人は医師の
診察を受けるのをためらいがちであり、その時に有効と
される医師の治療法もかなり限られたものとなってしま
う。器官上の異常は外科的手術及び移植などによって治
療することができる。また、勃起は、フェノキシベンズ
アミンなどの平滑筋弛緩剤を注射することによっても引
き起こすことが可能である。勿論、より良い治療法の開
発が必要とされており、本発明はインポテンツ治療のた
めの軟膏に関する。
発明の要旨
本発明は、男性のインポテンツを治療するための薬学的
組成物に関する。適当な疎水性分子に結合した血管作動
性腸管ペプチド（Ｖ Ｉ Ｐ） 、その誘導体又はその
フラグメントを経皮投与することにより性的活性が増強
される。
組成物に関する。適当な疎水性分子に結合した血管作動
性腸管ペプチド（Ｖ Ｉ Ｐ） 、その誘導体又はその
フラグメントを経皮投与することにより性的活性が増強
される。
活性成分としてはＶＩＰ、その機能的誘導体、その活性
フラグメント、あるいはそのアミノ酸の１つもしくはそ
れ以上が他のアミノ酸と置換した修正ペプチドが挙げら
れる。本発明の組成物のバックボーンは天然の物質又は
その誘導体である。
フラグメント、あるいはそのアミノ酸の１つもしくはそ
れ以上が他のアミノ酸と置換した修正ペプチドが挙げら
れる。本発明の組成物のバックボーンは天然の物質又は
その誘導体である。
本発明で対象とするペプチドである血管作動性ペプチド
（ＶＩＰ、）は、男性の陰茎勃起における神経伝達のた
めのいくつかの化学的役割を果たすものである。即ち、
海綿状の平滑筋および血管のまわりにその神経末端を有
する神経繊維中にＶＩＰは存在しており、勃起中はその
濃度が上昇する。更には、外部よりＶＩＰを注射するこ
とによって勃起が引き起こされる。更に付は加えるべき
重要な点としては、インポテンツの男性ではＶＩＰの量
がペニスで局所的に減少していることが明らかにされて
いることである。ＶＩＰは勃起のキー神経伝達物質であ
ることが見出されており、従ってＶＩＰを局所投与する
ことによってその機能不全が回復されるものと考えられ
る。今日までの研究では、薬剤の投与法としてＶＩＰを
局所的に注射することが行なわれていた。本発明者は、
動物モデルを用いて動物の交尾行動を促進する修正ＶＩ
Ｐを含有する軟膏を開発し、それはラットを用いた実験
によって証明された。
（ＶＩＰ、）は、男性の陰茎勃起における神経伝達のた
めのいくつかの化学的役割を果たすものである。即ち、
海綿状の平滑筋および血管のまわりにその神経末端を有
する神経繊維中にＶＩＰは存在しており、勃起中はその
濃度が上昇する。更には、外部よりＶＩＰを注射するこ
とによって勃起が引き起こされる。更に付は加えるべき
重要な点としては、インポテンツの男性ではＶＩＰの量
がペニスで局所的に減少していることが明らかにされて
いることである。ＶＩＰは勃起のキー神経伝達物質であ
ることが見出されており、従ってＶＩＰを局所投与する
ことによってその機能不全が回復されるものと考えられ
る。今日までの研究では、薬剤の投与法としてＶＩＰを
局所的に注射することが行なわれていた。本発明者は、
動物モデルを用いて動物の交尾行動を促進する修正ＶＩ
Ｐを含有する軟膏を開発し、それはラットを用いた実験
によって証明された。
しかして本発明は、血管作動性腸管ペプチド（Ｖ Ｉ
Ｐ） 、その有効誘導体又はその有効フラグメント及び
それに結合した疎水性分子からなる経皮的に有効なコン
ジュゲートを活性成分として含有する局所投与のための
男性インポテンツ治療用組成物に関する。
Ｐ） 、その有効誘導体又はその有効フラグメント及び
それに結合した疎水性分子からなる経皮的に有効なコン
ジュゲートを活性成分として含有する局所投与のための
男性インポテンツ治療用組成物に関する。
性的行動研究のための行動モデルとして去勢したラット
モデルを用いた。去勢したラットは時間依存的に性的活
性を喪失しており、本発明者はこの特徴を利用してＶＩ
Ｐの治療活性を研究するためのモデルを開発した。
モデルを用いた。去勢したラットは時間依存的に性的活
性を喪失しており、本発明者はこの特徴を利用してＶＩ
Ｐの治療活性を研究するためのモデルを開発した。
ＶＩＰは２９個のアミノ酸からなるペプチドであり、以
下の通りに示される。
下の通りに示される。
Ｈ−Ｈｉｓ−３ｅｒ−＾５ｐ−ＡＩ！−Ｖａｌ−Ｐｂｅ
−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−＾５ｎ−７７ｔ−Ｔｈ＋−Ａ＋ｇ−
−Ｌｅｕ−＾＋ｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−＾１ｘ−
Ｖｘｌ−１４ｓ−Ｌ７ｓ−Ｔ７ｒ−Ｌｅｏ−＾ｓｎ−一
３ｅ＋−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２上記のペプチ
ド鎖は、固相法［Ｍｅｒ＋１ｌｉｅｌｄ（１９６３）Ｊ
、＾ｍ、 Ｃｈｅｗ、 Ｓｏｃ、 ８５ ： ２１
４９］により構築した。配列の各部分もこの方法により
合成した。
−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−＾５ｎ−７７ｔ−Ｔｈ＋−Ａ＋ｇ−
−Ｌｅｕ−＾＋ｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−＾１ｘ−
Ｖｘｌ−１４ｓ−Ｌ７ｓ−Ｔ７ｒ−Ｌｅｏ−＾ｓｎ−一
３ｅ＋−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２上記のペプチ
ド鎖は、固相法［Ｍｅｒ＋１ｌｉｅｌｄ（１９６３）Ｊ
、＾ｍ、 Ｃｈｅｗ、 Ｓｏｃ、 ８５ ： ２１
４９］により構築した。配列の各部分もこの方法により
合成した。
以下に示すＶＩＰの疎水性誘導体は、その最終カップリ
ング工程として、ペプチド鎖のＮ末端に長鎖脂肪族カル
ボン酸を結合することにより調製した。この工程は、ペ
プチド鎖がポリマー支持体に結合している時に実施した
。
ング工程として、ペプチド鎖のＮ末端に長鎖脂肪族カル
ボン酸を結合することにより調製した。この工程は、ペ
プチド鎖がポリマー支持体に結合している時に実施した
。
１、ＣＨ３（ＣＨ２） ６Ｃｏ−ＶＩＰ２、 ＣＨ３（
ＣＨ２） 、６Ｃｏ−ＶＩＰ３、 ＣＨ３（ＣＨ２）
１ａＣＯＶＩＰ７−２１１４、 ＣＨ３（ＣＨ２） 、
６ＣＯ−ＶＩＰ、、２８Ｓ□Ｓ 以下に示すペプチドは、長鎖脂肪族アミンを用いたペプ
チド−ポリマーコンジュゲートのアミツリシスにより調
製した。この際、ＶＩＰのＣ末端において鎖伸長が起き
た。
ＣＨ２） 、６Ｃｏ−ＶＩＰ３、 ＣＨ３（ＣＨ２）
１ａＣＯＶＩＰ７−２１１４、 ＣＨ３（ＣＨ２） 、
６ＣＯ−ＶＩＰ、、２８Ｓ□Ｓ 以下に示すペプチドは、長鎖脂肪族アミンを用いたペプ
チド−ポリマーコンジュゲートのアミツリシスにより調
製した。この際、ＶＩＰのＣ末端において鎖伸長が起き
た。
１、ＶＩＰ−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３
２、ＶＩＰ−ＣＯＮＨ（ＣＨ２） ３ＣＨ３３、Ｖ Ｉ
Ｐ−ＣＯＮＨ（ＣＨ，） ７ＣＨ３全てのペプチドは
ＨＰＬＣにより精製し、アミノ酸分析によりその特徴付
けを行なった。
Ｐ−ＣＯＮＨ（ＣＨ，） ７ＣＨ３全てのペプチドは
ＨＰＬＣにより精製し、アミノ酸分析によりその特徴付
けを行なった。
以下に示す例は、本発明の範囲を限定するものではない
。
。
例
ステアリル−ＶＩＰの合成
固相法により合成法を実施した。全てのアミノ酸誘導体
はペプチド・インステイチュート １ｎｃ（Ｊａｐａｎ
）より購入した。合成はペプチドシンセサイザー（＾
ｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓ７ｓｌｅｍ ）を用いて自動的
に、あるい手作業により実施した。α−アミノ官能基は
ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）により保護
した。側鎖保護基として以下のものを用いた。
はペプチド・インステイチュート １ｎｃ（Ｊａｐａｎ
）より購入した。合成はペプチドシンセサイザー（＾
ｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓ７ｓｌｅｍ ）を用いて自動的
に、あるい手作業により実施した。α−アミノ官能基は
ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）により保護
した。側鎖保護基として以下のものを用いた。
旧ｓ； Ｎ”−ｐ−トルエンスルホニルＬｙｓ：２−ク
ロロベンジルオキシカルボニル ｐＴｙｒ； Ｏ−２，６一ジクｏｏベンシルＡｔｇ；
Ｎ−ｐ−）ルエンスルホニル＾ｓｐ； β−ベンジル Ｔｈｒ及びＳｃｒ； Ｏ−ベンジル カップリング試薬としてＮ、Ｎ’ −ジシクロへキシル
カルボジイミド（Ｄ ＣＣ）を用いて最初のアミノ酸（
Ａｓｎ）をベンズヒドリルアミン樹脂（Ｃｂｅｍｓｌｏ
ｇ）に結合させた。全てのカップリング工程は、カップ
リング試薬としてＤＣＣ及び１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（ＨＯＢｔ）を用い、保護アミノ酸誘導体を３
倍過剰で使用して実施した。全てのカップリング工程は
ニンヒドリンによりモニターした。ＤＣＣ／ＨＯＢｔを
用いて同様にしてアミノ酸残基にステアリン酸残基を付
加した。保護基の脱離とともにポリマー支持体からのペ
プチドの最終的開裂は無水ＨＦを用いて行なった。生成
物は最初に５ｅｐｂｚｄｅｘ Ｇ−２５カラムを用いた
ゲル濾過に付し、次いで逆相Ｃ１８カラムを用いリニア
ーグラジェントとしてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の０
．１％水溶液（Ａ）と０．１％ＴＦＡの７０％アセトニ
トリル＋３０％水溶液（Ｂ）とを混合して得られるもの
を用いたＨＰＬＣにより精製した。酸性加水分解後には
得られる生成物は期待したアミノ酸組成比を示した。
ロロベンジルオキシカルボニル ｐＴｙｒ； Ｏ−２，６一ジクｏｏベンシルＡｔｇ；
Ｎ−ｐ−）ルエンスルホニル＾ｓｐ； β−ベンジル Ｔｈｒ及びＳｃｒ； Ｏ−ベンジル カップリング試薬としてＮ、Ｎ’ −ジシクロへキシル
カルボジイミド（Ｄ ＣＣ）を用いて最初のアミノ酸（
Ａｓｎ）をベンズヒドリルアミン樹脂（Ｃｂｅｍｓｌｏ
ｇ）に結合させた。全てのカップリング工程は、カップ
リング試薬としてＤＣＣ及び１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（ＨＯＢｔ）を用い、保護アミノ酸誘導体を３
倍過剰で使用して実施した。全てのカップリング工程は
ニンヒドリンによりモニターした。ＤＣＣ／ＨＯＢｔを
用いて同様にしてアミノ酸残基にステアリン酸残基を付
加した。保護基の脱離とともにポリマー支持体からのペ
プチドの最終的開裂は無水ＨＦを用いて行なった。生成
物は最初に５ｅｐｂｚｄｅｘ Ｇ−２５カラムを用いた
ゲル濾過に付し、次いで逆相Ｃ１８カラムを用いリニア
ーグラジェントとしてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の０
．１％水溶液（Ａ）と０．１％ＴＦＡの７０％アセトニ
トリル＋３０％水溶液（Ｂ）とを混合して得られるもの
を用いたＨＰＬＣにより精製した。酸性加水分解後には
得られる生成物は期待したアミノ酸組成比を示した。
他のペプチドも同様に調製した。
ＶＩＰのペプチド鎖への疎水性分子の導入は該ペプチド
鎖内で行なうこともできる。例えばＬｙｓのアミノ側鎖
上で行なうことができる。疎水性分子は、脂肪族、直鎖
状飽和（調製した化合物の如り）、直鎖状不飽和（２重
結合又は３重結合金有）、分岐状飽和、分岐状不飽和、
直鎖状へテロ原子含有、分岐状へテロ原子含有、芳香−
脂肪族、あるいは芳香族であってもよい。これらはＣ末
端、Ｎ末端あるいはペプチド鎖内に導入することもでき
、また２つもしくはそれ以上の位置に導入することもで
きる。これら全てのモデイフィケーションは、ＶＩＰフ
ラグメントあるいは他の生物学的に活性なＶＩＰアナロ
グを用いても実施できる。
鎖内で行なうこともできる。例えばＬｙｓのアミノ側鎖
上で行なうことができる。疎水性分子は、脂肪族、直鎖
状飽和（調製した化合物の如り）、直鎖状不飽和（２重
結合又は３重結合金有）、分岐状飽和、分岐状不飽和、
直鎖状へテロ原子含有、分岐状へテロ原子含有、芳香−
脂肪族、あるいは芳香族であってもよい。これらはＣ末
端、Ｎ末端あるいはペプチド鎖内に導入することもでき
、また２つもしくはそれ以上の位置に導入することもで
きる。これら全てのモデイフィケーションは、ＶＩＰフ
ラグメントあるいは他の生物学的に活性なＶＩＰアナロ
グを用いても実施できる。
動物モデル
すべてのテストラット（デパートメンタル・コロ−由来
のウィスター、Ｗｅｉｕ＋ｘｎｎ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ
ｏｌＳｃｉｅｎｃｅのＨｏｒｍｏｎｅ Ｒｅ５ｅｔ＋
ｃｈ Ｄｅｐｍｒｌｎｅｎ＋ ）は、約３月令の性実験
雄性ラット（体重〜２５０ｇ）を用いた。この年令のラ
ットの積重を除去して去勢し、少なくとも１４日間連続
してテストステロンを毎日に注射した。
のウィスター、Ｗｅｉｕ＋ｘｎｎ Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ
ｏｌＳｃｉｅｎｃｅのＨｏｒｍｏｎｅ Ｒｅ５ｅｔ＋
ｃｈ Ｄｅｐｍｒｌｎｅｎ＋ ）は、約３月令の性実験
雄性ラット（体重〜２５０ｇ）を用いた。この年令のラ
ットの積重を除去して去勢し、少なくとも１４日間連続
してテストステロンを毎日に注射した。
実験に用いたすべてのラット（雄性及び雌性ラット）を
１２時間明室１２時間暗室のサイクルに置いた。テスト
前に、それぞれの雄性ラットを少なくとも１時間分離さ
れたゲージ中においた。性的に受容可能な雌性ラットを
それぞれの雄性ラットと一緒にした。雌性ラットの性的
受容性は腟塗抹標本によりテストした。交尾のための背
乗りまでの潜伏時間及び挿入までの潜伏時間を記録した
。
１２時間明室１２時間暗室のサイクルに置いた。テスト
前に、それぞれの雄性ラットを少なくとも１時間分離さ
れたゲージ中においた。性的に受容可能な雌性ラットを
それぞれの雄性ラットと一緒にした。雌性ラットの性的
受容性は腟塗抹標本によりテストした。交尾のための背
乗りまでの潜伏時間及び挿入までの潜伏時間を記録した
。
雄性ラットが１５分以内に交尾のための背乗りを行なわ
ない場合にはテストを終止した。去勢ラットを用いて、
本発明者は、１５分間の観察期間中での挿入と次のより
弱い挿入までの間のインターバルがより長くなることに
よって示される性的活性の減少を達成することができた
。
ない場合にはテストを終止した。去勢ラットを用いて、
本発明者は、１５分間の観察期間中での挿入と次のより
弱い挿入までの間のインターバルがより長くなることに
よって示される性的活性の減少を達成することができた
。
本発明者は、最初はいくつかのＶＩＰアナログを注射し
て（５−１０μｇ／１匹、静注）テストした。コントロ
ールとして同量（５−１０μｌ）の食塩水を注射した。
て（５−１０μｇ／１匹、静注）テストした。コントロ
ールとして同量（５−１０μｌ）の食塩水を注射した。
表Ｉにステアリル−ＶＩＰ注射の結果を示した。
表Ｉの左側の上の結果から、ステアリル−ＶＩＰにより
ＶＩＰに匹敵する性的活性の増強が得られる（表■の右
側参照）。この誘導体は親油性であり、従って局所投与
用の薬剤として用いることができる。
ＶＩＰに匹敵する性的活性の増強が得られる（表■の右
側参照）。この誘導体は親油性であり、従って局所投与
用の薬剤として用いることができる。
ステアリル−ＶＩＰ注射によりポジティブな結果が得ら
れたため、本発明者は局所投与法を開発出来た。この投
与法は、１μｇ／ｒａｇ ＶＩＰ −ステアリル２０
μｌとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０μｌとを
混合し次いで性器官に直接局所投与することにより達成
・された。表■から、ステアリル−ＶＩＰを投与するこ
とにより、ＤＭＳＯを投与したコントロールに比べて著
しく性的活性が高められることが判かる。従って、ステ
アリル−ＶＩＰを動物の性的活性増強剤として用いるこ
とが可能、であることが示唆される。
れたため、本発明者は局所投与法を開発出来た。この投
与法は、１μｇ／ｒａｇ ＶＩＰ −ステアリル２０
μｌとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０μｌとを
混合し次いで性器官に直接局所投与することにより達成
・された。表■から、ステアリル−ＶＩＰを投与するこ
とにより、ＤＭＳＯを投与したコントロールに比べて著
しく性的活性が高められることが判かる。従って、ステ
アリル−ＶＩＰを動物の性的活性増強剤として用いるこ
とが可能、であることが示唆される。
表■では、担体（ＤＭＳＯ）を局所投与した場合と、ス
テアリン酸自身を局所投与した場合、ＶＩＰ自身を局所
投与した場合及びステアリル−ＶＩＰを局所投与した場
合とを比較した結果が示されている。表■からステアリ
ル−ＶＩＰが最も活性の高いアナログであることが明ら
かである。
テアリン酸自身を局所投与した場合、ＶＩＰ自身を局所
投与した場合及びステアリル−ＶＩＰを局所投与した場
合とを比較した結果が示されている。表■からステアリ
ル−ＶＩＰが最も活性の高いアナログであることが明ら
かである。
それ自身局所投与の際にさして高い活性を示さないヒト
免疫不全ウィルスペプチドＴに関連したより短いＶＩＰ
アナログ（アミノ８個）はコンジュゲートの形態でいく
らかの活性を示したがステアリル−ＶＩＰはどではなか
った。
免疫不全ウィルスペプチドＴに関連したより短いＶＩＰ
アナログ（アミノ８個）はコンジュゲートの形態でいく
らかの活性を示したがステアリル−ＶＩＰはどではなか
った。
ステアリル−ＶＩＰ局所投与の雄性ラットの性行動に与
える効果を表■にまとめた。
える効果を表■にまとめた。
軟膏の調製
（＾）ラノリン（１ｇ） 、水（３ｇ’） 、ＤＭＳＯ
（７滴）及びステアリル−ＶＩＰＩＯ■をモーター中で
ホモジエネートした。ペプチド３０−５０μｇを含む一
定量のペーストをラットのペニスに適用し、前述した如
き方法により性行動をモニターした。表に示したように
、ペプチドは１０匹のラットにおいて挿入までの潜伏時
間を約２５％短縮せしめ、射精回数を２倍上昇せしめた
。
（７滴）及びステアリル−ＶＩＰＩＯ■をモーター中で
ホモジエネートした。ペプチド３０−５０μｇを含む一
定量のペーストをラットのペニスに適用し、前述した如
き方法により性行動をモニターした。表に示したように
、ペプチドは１０匹のラットにおいて挿入までの潜伏時
間を約２５％短縮せしめ、射精回数を２倍上昇せしめた
。
（Ｂ） （Ａ）と同様のプロトコールを用いて、オレ
イル−ＶＩＰの軟膏を調製しテストした。挿入までの潜
伏時間を短縮せしめ（〜１０％）、そしてステアリル−
ＶＩＰよりはずっと少なかったが射精回数が上昇する効
果を示した。
イル−ＶＩＰの軟膏を調製しテストした。挿入までの潜
伏時間を短縮せしめ（〜１０％）、そしてステアリル−
ＶＩＰよりはずっと少なかったが射精回数が上昇する効
果を示した。
ヒトについての有効投与量は１μｇと５μｇの間である
。
。
ステアリル−ＶＩＰを局所投与に用いて性的に欠陥のあ
る哺乳動物の雄の性的行動を改善することができる。更
には、ＶＩＰは欠陥拡張剤ならびに気管支拡張剤として
知られており、親油性誘導体に変換する同様のアイデア
を用いてモデイフィケーションを行なうことによりＶＩ
Ｐを改善することもできる。ぜん息、血圧調節などの他
の治療適用も可能である。
る哺乳動物の雄の性的行動を改善することができる。更
には、ＶＩＰは欠陥拡張剤ならびに気管支拡張剤として
知られており、親油性誘導体に変換する同様のアイデア
を用いてモデイフィケーションを行なうことによりＶＩ
Ｐを改善することもできる。ぜん息、血圧調節などの他
の治療適用も可能である。
表の説明
表エ
ラットを去勢し、１５日間連続して毎日テストステロン
４μｇ／１００ｇ体重を注射した。ステアリル−ｖｉｐ
を又はＶＩＰを１０μｇ／動物の割合で適用してテスト
した。
４μｇ／１００ｇ体重を注射した。ステアリル−ｖｉｐ
を又はＶＩＰを１０μｇ／動物の割合で適用してテスト
した。
表■
ラットを去勢し、１６日間連続して毎日テストステロン
２μｇ／１００ｇ体重を注射した。ステアリル−ＶＩＰ
２０μｇ／２０μｌとＤＭＳＯ１０ｐ！とを混合したも
のを局所投与してテストし、またＤＭＳｏ ３０μｌ
の局所投与と比較した。
２μｇ／１００ｇ体重を注射した。ステアリル−ＶＩＰ
２０μｇ／２０μｌとＤＭＳＯ１０ｐ！とを混合したも
のを局所投与してテストし、またＤＭＳｏ ３０μｌ
の局所投与と比較した。
表■
１２０日令の性実験ラット６匹を用いてテストした。１
４日前にラットを去勢し、テストステロン４μｇ／１０
０ｇ体重を毎日注射した。表から判るように、ＨＩＶ
ＰｅＰ Ｔステアリル又はステアリル−ＶＩＰを局
所投与した後では挿入回数が上昇し潜伏時間が短縮した
。６匹のラットすべてについて局所投与によりテストし
た。ＨＩＶＰｅＰ Ｔステアリル又はステアリル−Ｖ
ＩＰを局所投与した後では射精回数も明らかに上昇した
。
４日前にラットを去勢し、テストステロン４μｇ／１０
０ｇ体重を毎日注射した。表から判るように、ＨＩＶ
ＰｅＰ Ｔステアリル又はステアリル−ＶＩＰを局
所投与した後では挿入回数が上昇し潜伏時間が短縮した
。６匹のラットすべてについて局所投与によりテストし
た。ＨＩＶＰｅＰ Ｔステアリル又はステアリル−Ｖ
ＩＰを局所投与した後では射精回数も明らかに上昇した
。
ヒトの男性についても同様の結果が得られるものと期待
される。
される。
表■
ステアリル−ＶＩＰ局所投与による雄性ラットの性行動
に与える効果をまとめて示した。
に与える効果をまとめて示した。
手続補正書（自発）
平成１年９月４日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）疎水性分子と結合した血管作動性腸管ペプチド（
ＶＩＰ）、その活性誘導体又はその活性フラグメントの
コンジユゲートの生理学的有効量を活性成分として含有
する薬学的組成物であつて男性インポテンツ治療のため
の局所投与用の経皮的に有効な薬学的組成物。 （２）疎水性分子がＣＨ＿３−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯ
−（ここでｎは１から１２の整数を示す）である請求項
第１項記載の組成物。 （３）ＶＩＰ、その誘導体又はそのフラグメントが、−
ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＨ＿３（ここでｍは
１から１２の整数を示す）に結合している請求項第１項
記載の組成物。 （４）ＶＩＰ、その誘導体又はそのフラグメントが、下
記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは２から６、ｍは２から１２の整数を示す） で表わされる分子と結合している請求項第１項記載の組
成物。 （５）ＶＩＰの１つもしくはそれ以上のリシン基の側鎖
を介して、あるいはセリンもしくはスレオニンのヒドロ
キシ基を介して、あるいはアスパラギンもしくはグルタ
ミンの側鎖により、あるいはＣ末端アミノ酸により、疎
水性分子がＶＩＰ部分と結合している請求項第１項から
第４項のいずれか１項に記載の組成物。 （６）疎水性分子が脂肪族、芳香族、アラリフアテイツ
ク、直鎖状不飽和、ヘテロサイクリツク又はアリサイク
リツクな分子であつて、ＶＩＰ、ＶＩＰ誘導体又はフラ
グメントポリペプチドの末端に結合している請求項第１
項から第５項のいずれか１項記載の組成物。（７）フラ
グメントがＶＩＰの７−２８フラグメント又は１６−２
８フラグメントである請求項第１項から第６項のいずれ
か１項記載の組成物。 （８）以下に記載し例を示して述べるものと実質的に同
様の男性インポテンツ治療のための局所投与用薬学的組
成物。 （９）活性成分として請求項第１項に記載したコンジユ
ゲートを含有する症状を軽減しぜん息を治療するための
薬学的組成物。 （１０）請求項第１項に記載したコンジユゲートの有効
量を含有する血圧調節するための薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL87055 | 1988-07-08 | ||
| IL8705588A IL87055A (en) | 1988-07-08 | 1988-07-08 | Conjugates of vasoactive intestinal peptide (vip) and of fragments thereof and pharmaceutical compositions comprising them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0276821A true JPH0276821A (ja) | 1990-03-16 |
| JP2682702B2 JP2682702B2 (ja) | 1997-11-26 |
Family
ID=11059032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1176971A Expired - Fee Related JP2682702B2 (ja) | 1988-07-08 | 1989-07-07 | Ｖｉｐまたはその活性フラグメントと疎水性部分とのコンジュゲート及び男性のインポテンツのための局所投与用組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0354992B1 (ja) |
| JP (1) | JP2682702B2 (ja) |
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| ES (1) | ES2072875T3 (ja) |
| IL (1) | IL87055A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US6007836A (en) * | 1993-05-28 | 1999-12-28 | Vericade, Inc. | Transdermal vasodilator |
| US5333621A (en) * | 1993-05-28 | 1994-08-02 | Eric Denzer | Condom with transdermal vasodilator |
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| CA2295595A1 (en) | 1997-07-09 | 1999-01-21 | Androsolutions, Inc. | Improved methods and compositions for treating male erectile dysfunction |
| US6103765A (en) | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
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| US6828304B1 (en) | 2000-07-31 | 2004-12-07 | Dabur Research Foundation | Peptides for treatment of cancer |
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-
1988
- 1988-07-08 IL IL8705588A patent/IL87055A/en not_active IP Right Cessation
-
1989
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- 1989-07-07 ES ES89112463T patent/ES2072875T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-07 EP EP89112463A patent/EP0354992B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1989-07-07 JP JP1176971A patent/JP2682702B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-07 US US07/376,559 patent/US5147855A/en not_active Expired - Lifetime
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| DE68921814D1 (de) | 1995-04-27 |
| DE68921814T2 (de) | 1995-09-28 |
| EP0354992B1 (en) | 1995-03-22 |
| IL87055A (en) | 1994-06-24 |
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| EP0354992A3 (en) | 1991-01-16 |
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