JPH0276841A - アミノレブリン酸類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はアミルプリン酸類の製造法に関する。さらに詳
しくは、選択的除草作用のあるδ−アミノレブリン酸の
みならず、ビタミンＢ１２やガン細胞に特異的に作用す
るコブロボルフィリンなどのポルフィリン誘導体の原料
として好適に使用しうるδ−アシルアミノレブリン酸の
製造法に関する。

〔従来の技術］ 従来より、δ　−アミノレブリン酸（以下、ＡＬＡとい
う）は、動物の生体内でテトラピロール生合成の中間体
であることが知られている。

また、ＡＬＡは雑草には作用するが穀類には作用せず、
人畜に対しても無害であることから、選択的除草剤とし
て使用しうろことがレバイツらによって報告されている
（エンザイム・ミクロバイオロジカル・テクノロジー（
Ｅｎｚｙ＋＊。

旧ｃｒｏｂ、　Ｔｅｃｈｎｏｌ、）　、６巻、３９０頁
（１９８４年）参照）。

かかるＡＬＡの製造法としては、従来より幾つかの方法
が報告されており、たとえばビシャ（Ｐｌｃｈａｔ）ら
は、δ　−クロロまたはδ　−ブロモ−レブリン酸エス
テルをδ−フタルイミド誘導体にかえてアミノ基をレブ
リン酸に誘導する方法を報告しくビルタン・デ・う・ソ
シエテ・シミク・デ・フランス（Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃ
ｈｌｍ、　、　Ｆｒ、）、１７５０頁（１９５６年）参
照）、またビー１（Ｂｅａｌｅ）らはδ　−ブロモ−レ
ブリン酸からえられる４、５−ジオキソバレイン酸（Ｄ
ＯＶＡ）を用い、非酵素的トランスアミノ化によってＡ
ＬＡを合成する興味深い方法を報告している（フィトケ
ミストリー（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｔｓｔｒｙ）、１８巻
、４４１頁（１９７９年）参照）、ブファルツ（Ｐｆ’
ａｌｔｚ）らはケトニトリル化合物を亜鉛と酢酸で還元
してＡＬＡを合成する方法を報告している（テトラヘド
ロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、
）　、１９８４．２５Ｉ：Ｂ、　２９７７参照）。

しかしながら、これらの製造法によってはＡＬＡを工業
的に効率よく生産することはできず、また原料が高価で
あったり製造工程が煩雑であったり、また有害廃棄物を
生じるなどの理由により、えられるＡＬＡが高価なもの
となってしまうなどの問題がある。またＡＬＡそのもの
は不安定で、通常塩酸塩として冷暗所に保存する必要が
あることも問題である。

［発明が解決しようとする課題］ そこで本発明者らは、δ　−アシルアミノレブリン酸（
以下、δ−アシルＡＬＡという）は安定で、室温におけ
る長期保存が可能なうえ、必要に応じて容易に＾ＬＡ塩
酸塩に変換しうろことに着目し、前記従来技術に鑑みて
、入手しやすくかつ安価な原料を用いて収率よく工業的
にδ　−アシルＡＬＡおよびＡＬＡをうる方法を見出す
べく鋭意研究を重ねた結果、かかる諸要件をすべて満足
するδ　−アシルＡＬＡおよびＡＬＡの製造法を初めて
見出し、本発明を完成するにいたった。

［課題を解決するための手段］ すなわち、本発明はＮ−アシルフルフリルアミンをその
メタノール溶液中で電解酸化し、ついで還元したのち、
希硫酸を用いて開環と同時にＫＭｎＯ４で酸化すること
を特徴とするδ　−アシルＡＬＡの製造法およびＮ−ア
シルフルフリルアミンを臭素−メタノール液中で酸化し
、ついで還元したのち、希硫酸を用いて開環と同時にＫ
ＭｎＯａで酸化することを特徴とするδ　−アシルＡＬ
Ａの製造法ならびに前記δ　−アシルＡＬＡを加水分解
することを特徴とするＡＬＡの製造法に関する。

［作用および実施例］ 本発明の製造法によれば、δ　−アシルＡＬＡはＮ−ア
シルフルフリルアミンをそのメタノール中で電解酸化し
、ついで還元したのち、希硫酸を用いて開環と同時にＫ
ＭｎＯ４で酸化することによりえられる。

本発明に用いられる出発原料は一般式（Ｉ）：（式中、
Ｒ＋はアシル基を示す）で表わされるＮ−アシルフルフ
リルアミンであり、入手しやすくしかも安価なものであ
る。一般式（１）において、アシル基の具体例としては
、たとえばアセチル基、ベンゾイル基などがあげられる
。

一般式（１）で表わされる出発原料は、まずメタノール
に溶解され、たとえば臭化アンモニウムなどの支持塩を
適宜添加したのち、電解することにより酸化され、一般
式（Ｉ）： （式中、Ｒ１は前記と同じ）で表わされるジメトキシ化
合物かえられ、かかるジメトキシ化合物は、一般式（ｎ
　ａ＞　： （式中、Ｒ１は前記と同じ）で表わされるシス−ジメト
キシ化合物および一般式（ｎ　ｂ）　：（式中、Ｒ１は
前記と同じ）で表わされるトランス−ジメトキシ化合物
の混合物である。

前記メタノールに溶解される前記出発原料の配合量につ
いてはとくに限定はないが、通常メタノール１００ｍ１
に対して前記出発原料５〜３０ｇ５なかんづく８〜１２
ｇ：とするのが好ましい。

前記出発原料を溶解したメタノール溶液を電解する際の
条件は、メタノール溶液の液温０℃以下、なかんづ＜−
１０−０℃、電圧１５〜２０Ｖ。

なかんづ＜１６〜１８Ｖ、また電流０．５〜２．ＯＡ。

なかんづ＜０．８〜１．ＯＡである。メタノール溶液の
液温は０℃よりも高いばあい、反応液が赤褐色に着色し
、収率が低下する傾向がある。また電流および電圧はそ
れぞれ前記下限値よりも小さいばあい、反応完結に長時
間を要するか、ジメトキシ化合物の生成効率が低くなり
、また前記上限値よりも大きいばあい、前記出発原料Ｎ
−アシルフリルアミンの濃度にもよるが、発熱反応が激
しくなり、反応液の温度管理をするのが困難となる傾向
にある。電解時間は、メタノール溶媒や支持塩の使用量
などによって異なるので一概には決定することができな
いが、通常２〜８時間、なかんづく３〜５時間である。

なお、電解の際の電極には、通常陽極として白金板、陰
極としてニッケル板が用いられる。

電解後、メタノール性水酸化ナトリウム液で中和し、無
機塩を濾過し、濾液を減圧濃縮するとジメトキシ化合物
は粘稠物を伴なう結晶として回収される。これを酢酸エ
チルで熱時抽出するとトランス−ジメトキシ化合物かえ
られ、母液からはシス体の多いジメトキシ化合物が回収
される。ここでいうシス、トランスは、一般式（ＩＩ）
で表わされる化合物において、メトキシ基に関するシス
、トランスを意味する。

なお、一般式（１）で表わされるジメトキシ化合物をう
る方法として、前記出発原料を炭酸ナトリウムの存在下
で臭素化−メタノール液で酸化する方法がある。かかる
方法は、前記した電解酸化による方法と比較すると、発
熱が少なく、反応後中和する必要がなく取扱いが容易で
トランス体が多く生成するという特色はあるが、収率が
若干低い。

前記炭酸ナトリウムの配合量は、出発原料に対して０．
５〜２モル当量、なかんづ＜０．８〜１．２モル当量と
するのが好ましい。また臭素−メタノール液とは、出発
原料に対し、約５倍量のメタノールに０〜１０℃で１モ
ル当量の臭素を滴下したものである。出発原料１０ｇに
対する臭素−メタノール液の配合量は４０〜８０ｍ１．
なかんづ＜５０〜５５ｍ１であることが好ましい。なお
、添加する際には、反応後の液温は０℃以下、好ましく
は一５〜０℃となるように調整される。かかる液温は０
℃よりも高いばあい、ジメトキシ化合物の収率が低下す
る傾向がある。

つぎに前記ジメトキシ化合物をメタノールに溶解し、触
媒としてラネーニッケルを用いて常圧で還元し、ついで
生成物を減圧蒸留することにより一般式（ＩＩ）　？ （式中、Ｒ１は前記と同じ）で表わされるジメトキシテ
トラヒドロ化合物かえられる。これは、一般式（Ｈａ）
： （式中、Ｒ＋は前記と同じ）で表わされるシス−化合物
および一般式（Ｉ［［ｂ）： （式中、Ｒ１は前記と同じ）で表わされるトランス−化
合物の混合物である。

メタノールに溶解される一般式（Ｉｔ）で表わされるジ
メトキシ化合物の配合量についてはとくに限定はないが
、通常メタノール１００ｍ１に対して前記混合物５〜３
０ｇ１なかんづく８〜１５ｉとするのが好ましい。

前記混合物のメタノール溶液に添加されるラネーニッケ
ルの配合量は、メタノール溶液ｌｏ。

ｍｌに対して０．５〜５．０ｇ、なかんづ＜１．０〜２
．０ｇとするのが好ましい。

かくしてラネーニッケル触媒により還元された生成物は
減圧蒸留されるが、かかる減圧蒸留の際の条件について
はとくに限定はなく、一般式（ｎＤで表わされるジメト
キシテトラヒドロ化合物において、Ｒ１がアセチル基の
ばあいは通常の条件、すなわち温度１２０〜１６０℃、
圧力１〜１０Ｔｏｒｒの条件で行なわれ、またＲ１がベ
ンゾイル基のばあいは温度１７０〜２００℃、圧力０．
１〜５Ｔｏｒｒの条件で行なわれる。

えられた一般式（１１０で表わされるジメトキシテトラ
ヒドロ化合物は、たとえば濃度１〜１５％程度の希硫酸
に溶解することにより容易に開環され、一般式Ｎ： （式中、Ｒ１は前記と同じ）で表わされる不安定化合物
を生じ、これをただちに過マンガン酸カリウムで酸化す
ることによりＮ−アシルＡＬＡをうることかできる。前
記一般式圓で表わされるジメトキシテトラヒドロ化合物
１モルに対する硫酸の配合量は０．５〜２．０モル、な
かんづく０．８〜１．２モルとなるように配合するのが
好ましい。かかる硫酸の配合量は０．５モル未満である
ばあい、未反応物が混入し、また２、０モルをこえるば
あい、結晶し難い生成物を生じ、収率が低下する傾向が
ある。

なお、一般弐ｆｌｌＤで表わされる化合物の希硫酸溶液
に過マンガン酸カリウム水溶液に添加するときには、５
℃以上では粘稠物が生成することがあるので、水冷下で
撹拌することが望ましい。

前記過マンガン酸カリウム水溶液の濃度についてはとく
に限定はないが、通常過マンガン酸カリウム濃度が０．
０６〜０．３８モル／ｇ、なかんづ＜０，２〜０．３モ
ル／ｇであることが好ましい。

過マンガン酸カリウムの配合量は、一般式（Ｉｌｌ）で
表わされる化合物１モルに対して０．５〜２，０モル、
なかんづ＜０．８〜１．２モルとするのが好ましい。か
かる配合量は０．５モル未満のばあい、未反応物が回収
され、また２、０モルをこえるばあい、粘稠な生成物を
生じ、収率が低下する傾向がある。

一般式（１Ｎ）で表わされる化合物において、Ｒ１がア
セチル基であるばあい、過マンガン酸カリウム水溶液を
滴下した後には黒色の沈澱物が生成するが、これを濾別
し、濾液をたとえば水酸化ナトリウム水溶液などを用い
てｐＨを３．０〜３．５に調°整し、減圧して濃縮し、
残留物を酢酸エチルで抽出すれば、純度の高い一般式（
Ｖ）：１１０２ｃｍＣＩＩ２Ｃ）ｈ　−ＣＯＣＨ２Ｎｌ
ｌＲＩ　　　　　（Ｖ）（式中、Ｒ１は前記と同じ）で
表わされるδ　−アシルＡＬＡが回収される。

かくして回収されたδ−アシルＡＬＡは、たとえば希塩
酸などと加熱することにより容易にＡＬＡ塩酸塩などの
塩にすることができ、またたとえば水酸化ナトリウムな
どのアルカリで中和することによりＡＬＡをうることが
でき、これらδ　−アシルＡＬＡおよびＡＬＡは種々な
用途に供することができる。

つぎに本発明のδ　−アシル＾ＬＡおよびＡＬＡの製造
法を実施例に基づいて説明するが、本発明にかかる実施
例のみに限定されるものではない。

製造例１ 陽極、！−して白金板（２Ｃ１ｌＸ　５ｃ＋ａＸｔ　　
Ｏ，２＋ａ＋ｓ）、陰極として−１−７ケル板（２ＣＩ
ＩＸ　５ｃｍＸｔ　　Ｏ，２ｍｍ）が備えられた円筒型
の容器に、メタノール７５ｍ１を入れ、これにＮ−アセ
チルフルフリルアミン１０ｇを添加して溶解し、ついで
臭化アンモニウム１ｇ−を添加し、電圧１３〜１８Ｖ、
電流０．８７Ａをかけて液温が一１Ｏ〜０℃となるよう
に保ちながら４．８時間電気分解を行なった。

反応液を水酸化ナトリウム１ｇを含むメタノール溶液で
中和し、析出する無機物を分離し、減圧濃縮して粘稠物
を伴なった結晶を回収した。

酢酸エチルで熱時抽出し、えられた結晶をベンゼンで再
結晶したところ、融点が１０６−１０７℃の無色結晶（
トランス体）かえられた。また母液よりえられた粘稠物
を減圧下で蒸留すると沸点が１２８〜１３５℃、２〜５
　Ｔｏｒｒで留出する粘稠物かえられた。元素分析およ
びガスクロマトグラフ（ＣＣ）分析で、えられた粘稠物
は一般式（Ｉｌａ）で表わされる化合物と一般式（ＩＩ
　ｂ）で表わされる化合物（ただし、式中、Ｒ＋はアセ
チル基を示す）の混合物であることがわかった。

ＮＭＲの測定結果を第１表に示す。

なお、シス−ジメトキシ化合物およびトランス−ジメト
キシ化合物の混合物の収率は８８．３％であり、ガスク
ロマトグラフィによる分析の結果、シス−ジメトキシ化
合物ニドランス−ジメトキシ化合物（重量比）は８８：
３４であった。

製造例２ Ｎ−アセチルフルフリルアミンｌｏｇをメタノール４０
ｍ１に溶かし、炭酸ナトリウム１５．５ｇを加えた混合
物を撹拌し、これに対し、−１０〜θ℃で臭素−メタノ
ール液（臭素濃度：　１ｇ、７％、８１．５ｇ）を滴下
して酸化し、製造例１でえられたものと同じジメトキシ
化合物をえた。

なお、収率は８２．３％であり、シス−ジメトキシ化合
物ニドランス−ジメトキシ化合物（重量比）は４８：５
４であった。

実施例１ 製造例１でえられたジメトキシ化合物ｌｏｇをメタノー
ル５０ｍ１に溶解し、これにラネーニッケル１ｇを触媒
として添加し、常圧で還元し、生成物を減圧蒸留して粘
稠物をえた。なお、収率は約９０％であった。

つぎにえられた粘稠物１０ｇ−を１０％硫酸１００　ｍ
ｌに溶かし、水冷撹拌下でこれに１モル当量の過マンガ
ン酸カリウム水溶液を滴下して酸化し、黒色沈澱物を濾
別し、濾液を１０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐ
Ｈ３にしてから減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルエステ
ルで抽出したところ、融点９４〜９５℃の６−アセチル
ＡＬＡの結晶かえられた。この結晶を、市販のＡＬＡ塩
酸塩よりえたδ−アセチルＡＬＡと混融したが、融点の
低下は見られなかった。収率は、３０〜４０％であった
。

δ−アセチルＡＬＡ　１　ｇをｌＯ％塩酸１０ｍ１中で
２時間加熱還流し、減圧で濃縮し、残留物に約２倍量の
メタノールを加えて加温して溶かし、室温に冷却後、酢
酸エチルを滴下するとＡＬＡ塩酸塩は結晶として析出し
た。融点は１４５〜１４７℃で、収率は濾液を濃縮して
えられたものを合すると約７０％であった。

また、ＡＬＡ塩酸塩をアルカリを用いて中和したところ
、ＡＬＡかえられた。

実施例２ Ｎ−ベンゾイルフルフリルアミンｌｏｇをメタノール５
０　ｍｌに溶かし、炭酸ナトリウムＬＱｇを加えた混合
液を撹拌し、これに−１０〜θ℃で臭素−メタノール液
（臭素８ｇをメタノール５０ｍ１に加えた液）を滴下し
て酸化した。滴下倹約２時間撹拌したのち、沈殿を濾過
し、メタノールで洗い、濾液と洗液を合して還元容器に
移し、ラネーニッケル１ｇを加えて常圧で還元した。１
モル当量の水素を吸収させた後、触媒を濾過し、濾液を
減圧濃縮した。残留物を約３倍量のアセトンに溶かし、
この溶液を１０％硫酸１００　ｍｌ中に加え、撹拌しな
がら５℃以下で過マンガン酸カリウム水溶液（Ｎ−ベン
ゾイルフルフリルアミンから計算し、１モル当量）を滴
下して酸化した。

反応液の挑紫色が消えてから濾過すると、白色結晶のま
ざった黒色沈殿かえられた。この黒色沈殿をアセトンで
熱時抽出し、抽出液を濃縮すると融点１２０〜１２２℃
を示すδ　−ベンゾイルＡＬ＾かえられた。黒色沈殿の
濾液を減圧下に濃縮すると、同様の結晶かえられ、収率
はＮ−ベンゾイルフルフリルアミンから計算して約６０
％であった。

つぎにδ−ベンゾイルＡＬＡを加水分解し、さらに中和
したところＡＬＡがえられた。

［発明の効果］ 本発明の製造法は、入手しやすくかつ安価なＮ−アシル
フルフリルアミンを原料とし、有害廃棄物をほとんど生
じない方法でしかも製造工程も煩雑ではなく、高収率で
δ　−アシルＡＬＡをうることができる。さらにδ　−
アシルＡＬＡは安定で長期保存に耐え、必要に応じて加
水分解により容易にＡＬＡに変換しうるので、本発明は
ＡＬＡを安価にかつ工業的に生産しうるすぐれた方法で
もある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　Ｎ−アシルフルフリルアミンをそのメタノール溶液
   中で電解酸化し、ついで還元したのち、希硫酸を用いて
   開環すると同時にＫＭｎＯ＿４で酸化することを特徴と
   するδ−アシルアミノレブリン酸の製造法。 ２　Ｎ−アシルフルフリルアミンを臭素−メタノール液
   中で酸化し、ついで還元したのち、希硫酸を用いて開環
   すると同時にＫＭｎＯ＿４で酸化することを特徴とする
   δ−アシルアミノレブリン酸の製造法。 ３　Ｎ−アシルフルフリルアミンがＮ−アセチルフルフ
   リルアミンまたはＮ−ベンゾイルフルフリルアミンであ
   る請求項１または２記載のδ−アシルアミノレブリン酸
   の製造法。４　請求項１記載の製造法において、δ−ア
   シルアミノレブリン酸を加水分解することを特徴とする
   δ−アミノレブリン酸の製造法。 ５　請求項２記載の製造法において、δ−アシルアミノ
   レブリン酸を加水分解することを特徴とするδ−アミノ
   レブリン酸の製造法。 ６　δ−アシルアミノレブリン酸がδ−アセチルアミノ
   レブリン酸またはδ−ベンゾイルアミノレブリン酸であ
   る請求項４または記載のδ−アミノレブリン酸の製造法
   。