JPH027942B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH027942B2 JPH027942B2 JP16145281A JP16145281A JPH027942B2 JP H027942 B2 JPH027942 B2 JP H027942B2 JP 16145281 A JP16145281 A JP 16145281A JP 16145281 A JP16145281 A JP 16145281A JP H027942 B2 JPH027942 B2 JP H027942B2
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- Japan
- Prior art keywords
- formula
- chloroform
- general formula
- under reduced
- reduced pressure
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は新規硝酸エステル誘導体に関するもの
である。 本発明の化合物は一般式（） 〔式中R1は水素原子又はニトロ基を、R2は炭
素数１〜６のω―（ニトロオキシ）アルキル基も
しくは炭素数２〜７のω―（カルボキシ）アルキ
ル基または一般式（） （式中R1は前記に同じ。）で表わされる基を示
す。〕で表わされ、血管拡張作用を呈することか
ら循環器系治療剤のなかでも虚血性心疾患治療薬
として有用である。 本発明の化合物は、次の一般式（） （式中R3はω―ハイドロキシアルキル基また
はω―カルボキシアルキル基のアルカリ金属塩も
しくはアルカリ土類金属塩を示す。）で表わされ
るアルコール誘導体を発煙硝酸中、低温で反応さ
せて製造することが出来る。一方、一般式（）
のR2が一般式（）で示される基である硝酸エ
ステルは上記の製造法で得られた一般式（） （式中R1は前記に同じ。）で表わされる化合物
を、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロ
ロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン存在下、
クロル炭酸アルキルと反応せしめ、混合酸無水物
とし、続いてシスタミンと反応させることにより
製造することが出来る。 かくして製された本発明化合物の代表的化合物
であるパンテノール三硝酸エステルの冠血管拡張
作用について、ライフサイエンス23巻1609頁、
1978年（今井昭一等）に記載の方法に準じ、モル
モツト摘出心臓標本にてランゲンドルフ氏法によ
り30μg投与時の冠血管潅流量を検討した結果、
上記本発明化合物がニトログリセリン投与時の冠
血管血流量増加作用の約70％の活性を呈すること
を確認した。 以下、本発明を実施例により説明する。 実施例 １ Ｄ―パンテノール3.0gを氷酢酸４mlに溶かした
溶液を、氷水浴中、０〜２℃に冷却した発煙硝酸
（比重1.52）25ml中に滴下する。滴加した後、更
に3.5時間、０〜５℃にて撹拌した後、氷水100ml
中に注加する。得られた水溶液をクロロホルムに
て抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下に濃縮する。得られた油状物
の残渣をシリカゲル50gを用いてカラムクロマト
を行ない、クロロホルムにて溶出し、シリカゲル
薄層クロマト〔展開溶媒：クロロホルム―イソプ
ロピルエーテル（１：１）の混合物〕にてRf値
約0.7のスポツトを認めるフラクシヨンを集め、
減圧下に濃縮すれば無色プリズム晶のパンテノー
ル三硝酸エステル2.43gを得る。 融点 54.5〜56℃ NMR（CDCl3，90MHz）δppm： 1.19，1.21（各々3H，ｓ，―ＣH3 ） 2.01（2H，ｍ，―CH2CH2 CH2―） 3.46（2H，ｑ，―NHCH2 CH2―） 4.45（2H，ｓ，
である。 本発明の化合物は一般式（） 〔式中R1は水素原子又はニトロ基を、R2は炭
素数１〜６のω―（ニトロオキシ）アルキル基も
しくは炭素数２〜７のω―（カルボキシ）アルキ
ル基または一般式（） （式中R1は前記に同じ。）で表わされる基を示
す。〕で表わされ、血管拡張作用を呈することか
ら循環器系治療剤のなかでも虚血性心疾患治療薬
として有用である。 本発明の化合物は、次の一般式（） （式中R3はω―ハイドロキシアルキル基また
はω―カルボキシアルキル基のアルカリ金属塩も
しくはアルカリ土類金属塩を示す。）で表わされ
るアルコール誘導体を発煙硝酸中、低温で反応さ
せて製造することが出来る。一方、一般式（）
のR2が一般式（）で示される基である硝酸エ
ステルは上記の製造法で得られた一般式（） （式中R1は前記に同じ。）で表わされる化合物
を、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロ
ロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン存在下、
クロル炭酸アルキルと反応せしめ、混合酸無水物
とし、続いてシスタミンと反応させることにより
製造することが出来る。 かくして製された本発明化合物の代表的化合物
であるパンテノール三硝酸エステルの冠血管拡張
作用について、ライフサイエンス23巻1609頁、
1978年（今井昭一等）に記載の方法に準じ、モル
モツト摘出心臓標本にてランゲンドルフ氏法によ
り30μg投与時の冠血管潅流量を検討した結果、
上記本発明化合物がニトログリセリン投与時の冠
血管血流量増加作用の約70％の活性を呈すること
を確認した。 以下、本発明を実施例により説明する。 実施例 １ Ｄ―パンテノール3.0gを氷酢酸４mlに溶かした
溶液を、氷水浴中、０〜２℃に冷却した発煙硝酸
（比重1.52）25ml中に滴下する。滴加した後、更
に3.5時間、０〜５℃にて撹拌した後、氷水100ml
中に注加する。得られた水溶液をクロロホルムに
て抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下に濃縮する。得られた油状物
の残渣をシリカゲル50gを用いてカラムクロマト
を行ない、クロロホルムにて溶出し、シリカゲル
薄層クロマト〔展開溶媒：クロロホルム―イソプ
ロピルエーテル（１：１）の混合物〕にてRf値
約0.7のスポツトを認めるフラクシヨンを集め、
減圧下に濃縮すれば無色プリズム晶のパンテノー
ル三硝酸エステル2.43gを得る。 融点 54.5〜56℃ NMR（CDCl3，90MHz）δppm： 1.19，1.21（各々3H，ｓ，―ＣH3 ） 2.01（2H，ｍ，―CH2CH2 CH2―） 3.46（2H，ｑ，―NHCH2 CH2―） 4.45（2H，ｓ，
【式】）
4.53（2H，ｔ，―CH2CH2 ONO2）
5.13（1H，ｓ，
【式】）
6.56（1H，br，―CONＨ―）
元素分析（％） C9H16N4O10として
計算値 C31.77，Ｈ 4.74，Ｎ 16.47
実測値 C31.56，Ｈ 4.33，Ｎ 16.44
上記シリカゲルカラムクロマトをさらにクロロ
ホルム―アセトン（１：１）の混合溶媒で溶出
し、シリカゲル薄層クロマトにてRf値約0.4を示
すフラクシヨンを合わせ、減圧下に濃縮して無色
油状物としてＮ―（４―ニトロオキシ―３，３―
ジメチル―２―ハイドロキシブチル）―３―アミ
ノプロピルナイトレート0.8gを得る。 NMR（CDCl3，90MHz）δppm： 1.05，1.07（各々3H，ｓ，―ＣH3 ） 2.00（2H，ｍ，―CH2CH2 CH2―） 3.43（2H，ｑ，―NHCH2 CH2―） 4.01（1H，ｓ，
ホルム―アセトン（１：１）の混合溶媒で溶出
し、シリカゲル薄層クロマトにてRf値約0.4を示
すフラクシヨンを合わせ、減圧下に濃縮して無色
油状物としてＮ―（４―ニトロオキシ―３，３―
ジメチル―２―ハイドロキシブチル）―３―アミ
ノプロピルナイトレート0.8gを得る。 NMR（CDCl3，90MHz）δppm： 1.05，1.07（各々3H，ｓ，―ＣH3 ） 2.00（2H，ｍ，―CH2CH2 CH2―） 3.43（2H，ｑ，―NHCH2 CH2―） 4.01（1H，ｓ，
【式】）
4.45（2H，ｓ，
【式】）
4.55（2H，ｔ，―CH2CH2 ONO2）
7.13（1H，br，―CONＨ―）
実施例 ２
Ｄ―パントテン酸ナトリウム3.0gを１〜３℃に
冷却した発煙硝酸（比重1.52）21ml中に少量づつ
加える。加え終つた後、更に２〜５℃にて３時間
撹拌する。その後、反応液を氷水150ml中に注加
し、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃
縮する。残留する油状物をシリカゲル35gを用い
てカラムクロマトを行なう。クロロホルム500ml
を流した後、クロロホルム―メタノール（20：
１）の混合溶媒にて溶出し、得られたフラクシヨ
ンを減圧下に濃縮して無色油状物のパントテン酸
二硝酸エステル3.5gを得る。 NMR（CDCl3，90MHz）δppm： 1.16，1.18（各々3H，ｓ，―ＣH3 ） 2.64（2H，ｔ，―CH2CH2 COOH） 3.60（2H，ｑ，―NHCH2 CH2―） 4.41（2H，ｓ，
冷却した発煙硝酸（比重1.52）21ml中に少量づつ
加える。加え終つた後、更に２〜５℃にて３時間
撹拌する。その後、反応液を氷水150ml中に注加
し、酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃
縮する。残留する油状物をシリカゲル35gを用い
てカラムクロマトを行なう。クロロホルム500ml
を流した後、クロロホルム―メタノール（20：
１）の混合溶媒にて溶出し、得られたフラクシヨ
ンを減圧下に濃縮して無色油状物のパントテン酸
二硝酸エステル3.5gを得る。 NMR（CDCl3，90MHz）δppm： 1.16，1.18（各々3H，ｓ，―ＣH3 ） 2.64（2H，ｔ，―CH2CH2 COOH） 3.60（2H，ｑ，―NHCH2 CH2―） 4.41（2H，ｓ，
【式】）
5.10（1H，ｓ，
【式】）
7.00（1H，br，―CONＨ―）
10.1（1H，br，―COOＨ）
実施例 ３
実施例２で得られたパントテン酸二硝酸エステ
ル2.5gをトリエチルアミン1.1gとテトラヒドロフ
ラン20mlの混液中に溶かし、氷水浴中で冷却す
る。これにクロル炭酸エチル0.88gとテトラヒド
ロフラン８mlの混液を滴加した後、３〜５℃にて
1.5時間撹拌する。この溶液にシスタミン・二塩
酸塩0.91g、トリメチルアミン1.8g、テトラヒド
ロフラン20mlの混合液を滴加した後、３〜５℃に
て２時間撹拌する。反応溶液を減圧下に濃縮し、
残渣にクロロホルム100mlを加え撹拌する。この
溶液を2N―水酸化ナトリウム水溶液、希塩酸、
水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に濃縮して得られる油状物をシリカ
ゲル40gを用いてカラムクロマトを行なう。クロ
ロホルム―メタノール（20：１）の混合溶媒にて
溶出し、目的物を含有するフラクシヨンを合わせ
減圧濃縮して得られる残渣をクロロホルム―エー
テル混液より再結晶して無色粉末のパンテチン四
硝酸エステル1.02gを得る。 融点 104〜108℃ NMR（CDCl3，90MHz）δppm： 1.18（12H，ｓ，―ＣH3 ×４） 2.50（4H，ｍ，―CH2CH2 CONH―×２） 2.83（4H，ｍ，―ＣH2 ―Ｓ―Ｓ―ＣH2 ―） 3.60（8H，ｍ，―CONH―ＣH2 CH2−×４） 4.41（4H，ｓ，
ル2.5gをトリエチルアミン1.1gとテトラヒドロフ
ラン20mlの混液中に溶かし、氷水浴中で冷却す
る。これにクロル炭酸エチル0.88gとテトラヒド
ロフラン８mlの混液を滴加した後、３〜５℃にて
1.5時間撹拌する。この溶液にシスタミン・二塩
酸塩0.91g、トリメチルアミン1.8g、テトラヒド
ロフラン20mlの混合液を滴加した後、３〜５℃に
て２時間撹拌する。反応溶液を減圧下に濃縮し、
残渣にクロロホルム100mlを加え撹拌する。この
溶液を2N―水酸化ナトリウム水溶液、希塩酸、
水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に濃縮して得られる油状物をシリカ
ゲル40gを用いてカラムクロマトを行なう。クロ
ロホルム―メタノール（20：１）の混合溶媒にて
溶出し、目的物を含有するフラクシヨンを合わせ
減圧濃縮して得られる残渣をクロロホルム―エー
テル混液より再結晶して無色粉末のパンテチン四
硝酸エステル1.02gを得る。 融点 104〜108℃ NMR（CDCl3，90MHz）δppm： 1.18（12H，ｓ，―ＣH3 ×４） 2.50（4H，ｍ，―CH2CH2 CONH―×２） 2.83（4H，ｍ，―ＣH2 ―Ｓ―Ｓ―ＣH2 ―） 3.60（8H，ｍ，―CONH―ＣH2 CH2−×４） 4.41（4H，ｓ，
【式】）
5.07（2H，ｓ，
【式】）
6.90，7.60（各々2H，br，―CONＨ−×２）
元素分析値（％） C22H38N8O16S2として
計算値 Ｃ 35.96，Ｈ 5.21，Ｎ 15.25
実測値 Ｃ 35.93，Ｈ 5.26，Ｎ 14.96
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中R1は水素原子又はニトロ基を、R2は炭
素数１〜６のω―（ニトロオキシ）アルキル基若
しくは炭素数２〜７のω―（カルボキシ）アルキ
ル基又は一般式 （式中R1は前記に同じ。）で表される基を示
す。］で表わされる硝酸エステル誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16145281A JPS5862147A (ja) | 1981-10-09 | 1981-10-09 | 硝酸エステル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16145281A JPS5862147A (ja) | 1981-10-09 | 1981-10-09 | 硝酸エステル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5862147A JPS5862147A (ja) | 1983-04-13 |
| JPH027942B2 true JPH027942B2 (ja) | 1990-02-21 |
Family
ID=15735366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16145281A Granted JPS5862147A (ja) | 1981-10-09 | 1981-10-09 | 硝酸エステル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5862147A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5284872A (en) * | 1989-09-12 | 1994-02-08 | Schwarz Pharma Ag | Nitrato alkanoic acid derivatives, methods for their production, pharmaceutical compositions containing the derivatives and medicinal uses thereof |
| IL120531A (en) * | 1997-03-26 | 2006-12-31 | Yissum Res Dev Co | Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them |
-
1981
- 1981-10-09 JP JP16145281A patent/JPS5862147A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5862147A (ja) | 1983-04-13 |
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