JPH013194A - ２′−ブロモ−２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキシシチジン及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は２′−ブロモ−２’、３　’−ジデヒドロー２
　’、３　’−ジデオキシシチジン、更に詳細には、エ
イズ（後天性免疫不全症候群）の治療薬として有用な次
式（Ｖ）、 で表わされる２’、３’−ジデオキシシチジンの合成中
間体として有用な２′−ブロモー２　’、３　’−ジデ
ヒドロー２’、３’−ジデオキシシチジン、及びその製
造法に関する。

（従来の技術） 従来、２’、３’−ジデオキシシチジン（以下、ＤＤＣ
と略称することがある）は、次のいずれかの方法により
製造されていた。

■　２′−デオキシシチジンを原料として用い、３′位
の水酸基をひきぬいて２’、３’−ジデオキシ体とする
方法。

■　糖部分がリボース（２’　−〇〇、３　’　−０Ｈ
）の構造を有するヌクレオシドを原料として用い、その
２　′位と３′位の水酸基をひきぬいて２′。

３′−ジデオキシ体とする方法。具体的には、例えば酸
クロライドで０２′−アシル−３′−ハロゲン化物（又
は０３′−アシル−２′−ハロゲン化物）とし、金属亜
鉛等による還元的脱離で２′位、３′位間に二重結合を
わたした後、水素添加して２’、３’−ジデオキシ体と
する方法が挙げられる。

（発明が解決しようとする問題点） しかしながら、■の方法は、原料となる２′−デオキシ
シチジンが極めて高価なものであるため、得られるＤＤ
Ｃも高価になり経済的でないという欠点を有する。

また、■の方法は、アデノシン等のプリンヌクレオシド
の２　’、３　’−ジデオキシ体を製造する場合には、
非常に収率が良いが（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ
ｅｒｓ、２５．３６７（Ｉ９８４））　、一方シチジン
等のピリミジンヌクレオシドの場合には、収率が低く　
（約２〜３％）　　（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ
、、２２，１２８（Ｉ９７４））、しかも反応に使用さ
れる薬品が高価であるという欠点を有する。

ところで、現在、エイズ撲滅に向け、我国をはじめ諸外
国において研究が進められていることは周知のとおりで
ある。このエイズの治療薬として最も重要なものの１つ
が、本発明に係るＤＤＣである。

しかし、現在のところ、上記の如＜　ＤＤＣの経済的で
大量生産に適した合成法が知られていないため、ＤＤＣ
は極めて高価であり、また量的にも不足しているのが実
情である。従って、安価で高純度のＤＤＣの大量合成法
を確立し、供給を行うことの意義は大きい。

（問題点を解決するための手段） 本発明者は、かかる実情にあって、２　’、３　’−ジ
デオキシシチジンの製造方法につき鋭意研究の結果、安
価にかつ大量に入手可能なシチジンを原料として用い、
かつ特定のシチジン誘導体を経由して合成すれば安価に
かつ収率良＜　２　’、３　’−ジデオキシシチジンを
製造できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、次式（Ｉ）、 で表わされる２′−ブロモ−２’、３　’−ジデヒドロ
ー２　’、３　’−ジデオキシシチジンを提供するもの
である。

本発明化合物（Ｉ）は、例えば次に示される反応式に従
って、シチジンをアシル化して得られるＮ、Ｏ”−ジア
シルシチジン（Ｉｔ）をメシル化し、得られたＮ、０５
′−ジアシル−０２１、０３＋−ジメシルシチジン（Ｉ
ＩＩ）を非水溶媒中で臭化リチウムと反応させ、得られ
たＮ、０５′−ジアシル−０３′−メシル−２′−ブロ
モ−２′−デオキシシチジン（■）をアルカリ金属アル
コラードと反応させることにより製造される。なお、化
合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）はいずれも公知化合物であ
る。

（ＩＩ）　　　　　　　　　　　（Ｉ［１）（ＩＶ） （式中、Ｒはアシル基、Ｍｓはメシル基を示す）化合物
（Ｉｔ）の２′位、３′位をメシル化して化合物（ＩＩ
Ｉ）を得るには、例えば合弁らの方法［Ｃｈｅｍ、Ｐｈ
ａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、　１６．１８４８（Ｉ９６Ｂ））
に従って、化合物（ＩＩ）をメシルクロライド等のメシ
ル化剤と反応せしめる。この反応は、定量的である。

化合物（Ｉ）の２′位のメシルオキシ基−０Ｍ５をＢｒ
に変換して化合物（ＩＶ）を得るには、常法に従って、
非水溶媒中で化合物（Ｉ［Ｉ）と臭化リチウムとを反応
せしめる。非水溶媒としては、例えばテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、アセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトン、ジエチルケトン等を挙げることがで
き、就中、ＴＨＦが好ましい。当該反応の収率を高める
うえで反応系中の水は少ない程よく、溶媒及び潮解性の
臭化リウチムは十分脱水したものを用いると良い結果を
与える。この反応は、通常７０〜８０％以上の収率で行
うことができる。

化合物（ＩＶ）の３′位のメシルオキシ基を除き本発明
化合物（Ｉ）を得るには、例えば古川らの方法［Ｃｈｅ
ｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、　１８．５６１　（Ｉ９
７０））に従って、メタノール等の溶媒中でナトリウム
メトキシドなどのアルカリ金属アルコラードと反応せし
める。かくするとき、３′位のメシルオキシ基が脱離す
ると共に、Ｎ、Ｏ”位のアシル基も脱離する。当該反応
の収率は、通常７０％以上である。

なお、化合物（Ｉ１）は、シチジンのＮ、０５′位にベ
ンゾイル基、トリチルオキシアセチル基、アセチル基、
ピバロイル基等のアシル基を導入した化合物であるが、
このアシル基の導入は、例えば次の反応式（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ、２３．２３１５（Ｉ９６７）　）に従っ
て行うことができる。

（■）　　　　　　　　　　　　（■）（■） （Ｉｌａ） （式中、Ｍｅはメチル基、Ｔｓはトルエンスルホン酸残
基を示し、Ｂｚはベンゾイル基を示す）この方法による
化合物（ＩＩａ）のシチジンに対する収率は少な（とも
７５％程度に達する。

（発明の効果） 本発明化合物（Ｉ）の２′位の脱臭素及び２′位、３′
位の二重結合への水素添加により、ＤＤＣ（Ｖ）を製造
することができる。反応は、例えば前記した古川らの文
献に従ってパラジウム−硫酸バリウムあるいはパラジウ
ム−炭素の存在下行うことができ、収率は、７０％以上
とすることができる。

以上従って、本発明化合物（Ｉ）を用いることにより、
ＤＤＣ（Ｖ）を高収率で〔化合物（Ｉｔ）からの収率で
３５〜４０％、シチジン（Ｖｌ）から２５〜３０％〕、
反応に際し危険な薬品や高価な薬品を用いないで比較的
簡易かつ安価にＤＤＣ（Ｖ）を製造でき、ＤＤＣ（Ｖ）
の大量合成が可能になった。

（実施例） 次に参考例及び実施例を挙げて本発明を説明す参考例Ｉ Ｎ、０５′−ジベンゾイルシチジン（ＩＩ　ａ）の合成
： （ｉ）　　　２　’、３　’　−０−イソプロピリデン
シチジン（■）の合成 シチジン９．７４　ｇ　（４０ｍｍｏ＋）とｐ−トルエ
ンスルホン酸８．２７　ｇ　（４３，５ｍｍｏ＋）を１
００ｍ７！の２，２−ジメトキシプロパン中で室温下、
５時間攪拌する。反応終了後、ナトリウムメトキシドの
２モルメタノール溶液を滴下して中和し、攪拌を続ける
。沈澱物の色がうす紫色から白色に変わったところで４
Ｏｎ＋７！のメタノールと５ｍｐの水を加え、減圧上溶
媒を除いて残渣を熱アセトン１００＋ｎ７！で４回抽出
した。抽出部を乾固すると５、２０　ｇの２’、３’−
０−イソプロピリデンシチジンが得られた。さらに残渣
を熱エタノールで１回抽出し、抽出部を乾固してさらに
６．０　ｇ　　の２’、３’−０−イソプロピリデンシ
チジンを得た（合計収率９８．８％）。

アセトン抽出部とエタノール抽出部はともに薄層クロマ
トグラム（ＴＬＣ）上でひとつのスポットを与えた。

５００　Ｍ）ｌｚ　ＮＭＲスペクトルのδ１．４１．　
　δ１．６２の２本のシングレット（３Ｈ分）によって
この物質が目的とする２’、３’−０−イソプロピリデ
ンシチジンであることを確認した。

（ｉｉ）　　Ｎ、０５′−ジベンゾイル−２’、３’−
〇−イソプロピリデンシチジン（■）の合成（ｉ）で調
製した２’、３’−０−イソプロピリデンシチジン１．
４２　ｇ　（５ｍｎ＋ｏｌ）を５　ｍｊ２の無水ピリジ
ン溶液とし、これにヘンジイルクロライド２．１０　ｇ
　（Ｉ５ｍｍｏｌ）をＯ′Ｃでゆっくり滴下した。白濁
し、スラリー状になったところで反応液を室温に戻し、
−晩装置して反応を完結させた後、少量のエタノールを
加えて濃縮乾固した。濃縮物に２０ｎｌの水を加え、１
５ｍＡのクロロホルムで２度抽出して硫酸ナトリウムで
脱水後、濃縮乾固することにより、３．　ＯＯｇの粗の
Ｎ、Ｏ”−ジベンゾイル２’、３’−０−イソプロピリ
デンシチジンを得た。

粗生成物のＴＬＣ，並びに５００ＭＨｚ　ＮＭＲ測定に
おいて原料の５位のプロトンの６６、Ｏｌが１　ｐｐｍ
以上低磁場シフトし、５′位のプロトンも６３．８付近
から６４．５７付近ヘシフトしたこと、および６７．４
〜８．０付近のベンゾイル基由来のシグナルが存在する
ことより、粗生成物は目的とするＮ。

０５′−ジベンゾイル−２’、３′−〇−イソプロピリ
デンシチジンであることを確認した。

（ｉｉｉ　）　　Ｎ　、　０５′−ジベンゾイルシチジ
ン（Ｉｌａ）の合成 （Ｉ１）で得られた粗のＮ、０５′−ジベンゾイル−２
’、３　’−〇−イソプロピリデンシチジン（■）３．
ＯＯｇに８８％蟻酸１０ｍ７！を加え、室温で２日間放
置した後、４０℃で減圧濃縮して蟻酸を除いた。残った
油状物質に２０ｍｊ！のエーテルを加えて激しく攪拌す
ると白濁し、すくに結晶が析出した。これを濾取してエ
ーテル少量で洗浄した後乾燥することにより１．７０　
ｇの結晶を得た。

このもののＴＬＣｌおよびＮＭＲ（５００ＭＨｚ）測定
において原料の２′位のプロトンのδ５．１５がδ４．
３０へ、３′位のプロトンのδ４．９７がδ４，３６へ
それぞれ高磁場シフトし、イソプロピリデンの２本のメ
チル基（δ１．４０．　　δ１．６１）が消えたことよ
り、このものはほぼ純粋なＮ、０５′−ジベンゾイルシ
チジンであることを確認した（収率：シチジンから７５
％）。

実施例１ ２′−ブロモ−２’、３　’−ジデヒドロー２′。

３′−ジデオキシシチジン（Ｉ）の合成：（ｉ）Ｎ、Ｏ
”−ジベンゾイル−ｏ”、ｏ３′−ジメシルシチジン〔
（■）式中Ｒがベンゾイル基のもの〕の合成 参考例１で得たＮ、Ｏ”−ジベンゾイルシチジン（ＩＩ
　ａ）　２．３１　ｇ　（５，１ｍｍｏｌ）に４０ｍ７
！の無水ピリジンを加え、加熱して完全に溶かした後、
−１８℃に冷却した。メシルクロライド２．０ｇ（約１
５ｍｍｏｌ）を−１８℃攪拌下ゆっくりと滴下し、滴下
終了後、−１８℃で一晩放置して反応を完結させた。こ
れを４００ｎｊ！の氷水中に一気に注ぎ、攪拌した後、
２時間静置すると、白色沈澱が底に沈んでくる。デカン
テーションによって上澄を除き、沈澱を蒸留水で洗浄後
、濾取して乾燥することにより、３．ＯＯｇの白色結晶
のＮ、Ｏ”−ジベンゾイルーＱ　２　’　、　Ｑ　３　
’−ジメシルシチジンを得た（収率９７％）。

ＮＭＲデーター（ＣＤＣＡ　３） ３．１７（３Ｈ９Ｓ、ＣＨ：＋５Ｏｚ）＋　３．３０（
３１１，ｓ、ＣＨＩＳＯｚ）、　４．６５（ＩＨ，ｍ、
Ｈａ　’　）、　４．６８（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−１２，５
ｔｌｚ　＆　４．２Ｈｚ。

Ｉｓ　’　−）、　４．８３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２．
５Ｈｚ　＆２．６ｔｌｚ、Ｈｓ　’　ｂ　）　。

５．５０（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．２　＆　６．１）１２
．）１３　’　）１５．６０（Ｉｌｌ、ｄ（ｂｒｏａｄ
）、Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｈｚ　’　）、　５．９１（ＩＨ
，５（ｂｒｏａｄ）、Ｈ＋　’　）。

７．３５〜８．１０　（Ｉ２Ｈ，ｍ、Ｐｈ、Ｈ５，Ｈ６
）ｍ、ｐ　　　１１６．５〜１１８．５℃（ｕ　）　　
Ｎ　＋　ＯＳ′−ジベンゾイル−０３′−メシル−２′
−ブロモ−２′−デオキシシチジン〔（■）式中Ｒがベ
ンゾイル基のもの〕の合成＝（ｉ）で得たＮ、０５′−
ジベンゾイル−０２′。

０３′−ジメシルシチジン〔（■）式中Ｒがベンゾイル
基のもの）０．６３ｇと臭化リチウム（無水）０、１１
　ｇに４０ｍ＃のＴＨＦを加え７時間還流し反応液を濃
縮乾固し、水より再結晶して０．４７ｇのＮ、Ｏ”−ジ
ベンゾイル−０３′−メシル−２′−ブロモ−２′−デ
オキシシチジンを得た（収率７５％）。

ＮＭＩＩデーター（ＣＤＣＡ　、） ３．１７（３１１，Ｓ、ＣＨ３５Ｏ２）、　４．７２（
ｌｌ’ｌ、ｄｄ、Ｊ＝１２．５　＆３．０Ｈｚ＋Ｈｓ　
’　−）、４．７６（ＩＨ，ｍ、Ｌ　’　）、４．８１
（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１２．５Ｈｚ　＆　３．０Ｈｚ＋　Ｈｓ　’　ｂ　
）、５．０１（ＩＨ，ｍ、Ｈｚ　’　）。

５．２０（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、Ｈｉ　’　）、
　６．２３（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ。

Ｈ＋　’　）＋　７．４０〜８．１０　（Ｉ２Ｈ，ｍ、
Ｐｈ、）Ｉｓ、ｌｌ６）Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎテスト（炎
色反応）　陽性ｍ、ｐ　　　１４８〜１４９．５’ｃ （ｉｉｉ）　　　２’−ブロモ−２’、３’−ジデヒド
ロ−２’、３’−ジデオキシシチジン（Ｉ）の合成（ｉ
ｉ　）で得たＮ、０５′−ジベンゾイル−０３′−メシ
ル−２′−ブロモ−２′−デオキシシチジン〔（■）式
中Ｒがヘンジイル基のもの）４００ｍｇと２．８％ナト
リウムメトキシド２０ｍｊ＋を１時間加熱還流し、反応
終了後２０％硫酸アンモニウム水溶液５ｍｌを加えて濃
縮乾固した。残留物を熱メタノールで４回抽出し、抽出
部を濃縮乾固すると淡褐色の粉末２２８ｍｇが得られた
。

これを分取用高速液体クロマトグラフィーに付し、目的
物の分取を行い１３２ｍｇの２′−ブロモ−２’、３’
−ジデヒドロ−２’、３’−ジデオキシシチジンを得た
（収率６９．８％）。

ＮＭＲデーター（０２０） ３．８４（２）１．ｍ、Ｉｔｓ　’　）、５．０１（Ｉ
）１．ｍ、Ｉｎ　’　）、　６．１０（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ｌｌ５）、　６．６７（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝８．４Ｈｚ、■３′）。

６．９６（Ｉ）１，５（ｂｒｏａｄ）、ＩＩＩ　’　）
、　７．７８（ＩＨ，ｄ、ｊ＝８．４１１ｚ、Ｈ６）Ｂ
ｅｉｌｓｔｅｉｎテスト　陽性 ｍ、ｐ　　　２０５−２０７’ｃ 参考例２ ２’、３’−ジデオキシシチジン（Ｖ）の合成：実施例
１で得た２′−ブロモ−２’、３’−ジデヒドロ−２’
、３’−ジデオキシシチジンＮ）１００ｍｇ　（０，３
４７ｍｍｏ＋＞　、５％パラジウム−硫酸バリウム１０
０ｍｇ、酢酸ナトリウム３水塩１００ｍｇに４０ｍ７！
のメタノールを加え、水素気流下で室温、３時間攪拌を
行った。

反応液を濾過してパラジウムを除いた後、濃縮して分取
用液体クロマトグラフィー（メタノール：水−２０：８
０）によって精製し、エタノールより再結晶して５１ｍ
ｇの２’、３’−ジデオキシシチジンを得た（収率７０
％）。

ＮＭＩ＋データー（ＣＤＣ１３） ７．８８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．５１（ｚ、Ｈ６）、　６
．０７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７１１ｚ　。

３．１Ｈｚ、Ｈ，’　）、　６．０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
７．５１１ｚ、　Ｉｓ）、４．２４（ＩＨ。

ｍｊ１４’　）、　３．８７（Ｉ）１．ｄｄ、Ｊ＝１２
．４Ｆｌｚ、３．３）１ｚ、　Ｈｌ−’　）。

３．７３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、５．５ｔｌ
ｚ、Ｈｓ　’　ｂ　）、２．４５（ＩＨ，ｍ。

１１２’　−）、　２．０７（２Ｈ，ｍ、Ｈｚ’　ｂ　
、Ｈ３’　−）　、　１．７９（ＩＨ。

ｍ＋Ｈ３’ｂ） 即ち、６６．０７の１′位のプロトンはダブルダブレ・
ノドに分裂し、２′位にプロトンが２つ存在することを
示している。δ１．７５〜δ２．５０の４Ｈ分のプロト
ンはデカップリングによって２′位と３′位のプロトン
であることが確認された。ＤＤＣのＮＭＲの報告値ＣＣ
ｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ１１．．２２．１２８（Ｉ９
７４）　）と比較したところ、ケミカルシフトは完全に
一致し、また融点も２１４．５〜２１５．５℃〔文献値
２１５〜２１７℃（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、３２
，８１７（Ｉ９６７）））とほとんど一致した。さらに
他の方法（２′−デオキシシチジンから誘導）によって
合成したＤＤＣのＮ−ヘンゾイル化物を脱ヘンゾイル化
したもののＮＭＲも今回径たものと全く同一であった。

以上の結果から生成物をＤＤＣと同定した。

特詐出願人　　日本たばこ産業株式会社同　　　　有機
合成薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　次式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる２′−ブロモ−２′，３′−ジデヒドロ−
   ２′，３′−ジデオキシシチジン。 ２　次式（II）、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアシル基を示す） で表わされるＮ，Ｏ＾５′−ジアシルシチジンをメシル
   化し、得られた次式（III）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｍｓはメシル基を示し、Ｒは前記した意味を有
   する） で表わされるＮ，Ｏ＾５′−ジアシル−Ｏ＾２′，Ｏ＾
   ３′−ジメシルシチジンを非水溶媒中で臭化リチウムと
   反応させ、得られた次式（IV）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ及びＭｓは前記した意味を有する）で表わさ
   れるＮ，Ｏ＾５′−ジアシル−Ｏ＾３′−メシル−２′
   −ブロモ−２′−デオキシシチジンをアルカリ金属アル
   コラードと反応させることを特徴とする次式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる２′−ブロモ−２′，３′−ジデヒドロ−
   ２′，３′−ジデオキシシチジンの製造法。