JPH0285289A - マクロライド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なマクロライド化合物、その製法および該
化合物を含有する組成物に関するものである。

本発明者等の英国特許出願明細書２１６６４６６におい
て、本発明者等は、新規なストレプトミセス舊株の醗酵
生成物から単離することができる抗生物質５５４１と称
する級の物質の製造方法を開示した。英国特許明細書２
１７６１８２および欧州特許明細書２１５６５４にお・
いて、本発明者等は化学的および生化学的手段によって
抗生物質５５４１から製造した抗生物質５５４１誘導体
を開示した。本発明者等は更に、前述した英国特許明細
書に記載した化合物から製造することのできる他の群の
化合物をｙ出した。本発明による化合物は、以下に記載
するような抗生物置活性（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ａｃ
ｔｉｖｉｔｙ　）を有しそしてまた特に抗生物質活性を
有する他の化合物の製造における中間体として使用する
ことができる。

そのように、本発明の一見地、によれば、本発明者等は
、式（１） の化合物お↓びその塩を提供する。

上記式において、 Ｒ１は、それぞれがヒドロキシル基によって置換された
メチル、エチルまたはイソプロピル基を示すかまたはＲ
１は基−（ＣＨ２）ｎＲ７’Ｅたは基−ＣＨ（ＣＨ＊）
Ｒ’　（式中ｎは０または１でありそしてＲ７はＣＨＯ
およびＣ○２Ｈから選択された基である）であり、 Ｙｌは、−ＣＨ７−であり、Ｙ２は＝ＣＨ−でありそし
０Ｒ８（式中ＯＲＢはヒドロキシル基または２５個まで
の炭素原子を有する置換されたとドロキシル基である）
を示しそしてＲ３は水素原子を示すかまたはＲ２および
Ｒ３はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、
Ｃ＝０１．Ｃ＝ＣＨ２また＼ は、Ｃ＝ＮＯＲ９（式中Ｒ９は水素原子、０１〜８アル
キル基またはＣ５〜８アルケニル基を示す）を示しそし
て基ゝＣ＝ＮＯＲ９ｆｉＥ配置にある〕であるかまた／ は−Ｙ１−Ｘ−Ｙ２−は一〇Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ−または−
ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ−を示し。

Ｒ４は、前述したような基ＯＲ８を示しそしてＲ５は水
素原子を示すかまたはＲ４およびＲ５はこれらが結合し
ている炭素原子と一緒になって、Ｃ−０４ｆｔ１ｄ、　
、Ｃ＝ＮＯＲ９ａ（式中Ｒ”　ｎ　Ｒ９１１Ｃ対しテ上
述した通りである）を示し、そして Ｒ６は、水素原子せたはヒドロキシル基を示す。

式（１）の化合物において存在する場合、基Ｒ８は、ア
シル基例えば式Ｒ’ｏＣＯ−またはＲ１０ＯＣＯ−また
はＲ１００Ｃ８−（式中、Ｒ１０は脂肪族、芳香脂肪族
または芳香族基例えばアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、アルアルキルまたはアリール基で
ある）の基、ホルミル基、Ｒ１０に対して上述したｘ５
な基Ｒ１１、基Ｒ１２ＳＯ２−（式中Ｒ１２は、０１〜
４アルキルまたは０６〜．。アリール基である）、シリ
ル基、環式または非環式アセタール基、基−Ｃ○（ＣＨ
２）　Ｃ０２Ｒ１６（式中ＲＩ３は水素原子またはＲ１
０に対して上述したような基でありそしてｎは０．１ま
たは２を示す）または基Ｒ１４Ｒ４５Ｎｃｏ−（式中、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して水素原子またけ
０１〜４アルキル基を示す）を示すことができる。

ＢｉＯまたはＨｊｉがアルキル基である場合は、これら
は、例えば０１〜８アルキル基、例えばメチル、エチル
、ｎ−ｉロビル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、１−ブチ
ル、ｔ−ブチルまたはｎ−ヘプチルでありそしてこれら
のアルキル基はまた置換されていてもよい。Ｒ１０が置
換されたアルキル基である場合は、それは例えば１個ま
たはそれ以上例えば２個または６（ｌＩＩｉ＋のハロゲ
ン原子（例えば塩素または臭素原子）またはカルボキシ
、０１〜４アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ）、
フェノキシまたはシリルオキシ基によって置換されるこ
とができる。ＨＩ１が置換されたアルキル基である場合
は、それはシクロアルキル例えばシクロプロピル基によ
って置換されることができる。

ＢｉＯおよびＨｌｌがアルケニルまたはアルキニル基で
ある場合は、これらは好適には２〜８個の炭素原子を有
しそしてＲＩＯおよびＨｌｌがシクロアルキル基である
場合は、これらは例えは０３〜７シクロアルキル例えば
シクロペンチル基のような０３〜，２シクロアルキルで
ある。

ＨＩ３およびＲ１１がアルアルキル基である場合は、こ
れらは好適にはアルキル部分において１〜６個の炭素原
子を有しそしてアリール基は好適には４〜１５個の炭素
原子を含有する゛炭素環式または複素環式基例えばフェ
ニルである。このような基の例は、フェンＣ１〜６アル
キル例えばベンジル基を何台する。

ＢｊＯおよびＢｉｌがアリール基である場合は、これら
は好適には４〜１５個の炭素原子を有する炭素環式また
は複素環式基例えばフェニルである。

Ｒ８が基Ｒ１２８０２−である場合は、それは例えばメ
チルスルホニルまｆｃｌｒｉｐ−トルエンスルホニル基
である。

Ｒ８が環式アセタール基を示す場合は、それは例えばテ
トラヒドロピラニル基におけるように５〜７個の環員を
有する。

Ｒ８がシリル基を示すかまたはＨｌｏがシリルオキシ置
換分を含有する場合は、シリル基は、同一またけ異々す
°てそしてアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロ
アルキル、アルアルキル、アリールおよびアリールオキ
シ基から選択された３個の基に有する。このような基は
、上述した通りであってそして特にメチル、ｔ−ブチル
およびフェニル基を包含する。このようなシリル基の特
定の例は、トリメチルシリルおよヒｔ−ブチルジメチル
シリルである。

Ｒ８が基−Ｃｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３を示す場合は
、それは例えば基−ＣＯＣ０２Ｒ１５または−ＣＯＣＨ
２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ”（式中、Ｒ１５は水素原子またｆｉ
ｃ、〜４アルキル基例えばメチルまたはエチルを示す）
である。

Ｒ８が基Ｒ１”Ｒ１５ＮＣ０−を示す場合は、ＲＩＪお
よびＲ１５は、例えば独立してそれぞれ水素原子または
メチルまたにエチル基である。

Ｒ９またはＲ９ａがＣ１〜８アルキル基を示す場合は、
それは例えばメチル、エチル、Ｄ−プロピル、１−プロ
ピル、ｒ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルである
ことができそして好適にはメチル基である。

Ｒ９ｔたはＲ９ａがＣ３〜８アルケニル基を示す場合は
、それは例えばアリル基である。

基Ｒ１は、例えば−ＣＨ２０Ｈ１−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ１
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３−ｃｐ（ｃＨｓ　）ＣＨ２０■−
Ｔ、ＣＨ３９（０Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ１−ＣＨ２Ｃ
Ｏ２Ｈまたは＝ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈである。

酸性基を含有する式（１）の化合物は、適当な塩基を使
用して塩を形成することができる。このような塩の例は
、ナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカリ金属塩
を包含する。

式（１）の化合物において、Ｒ１は好適には、−ＣＨ（
ＣＨｓ　）ＣＨ２０Ｈ％ＣＨ３Ｃ（０Ｈ）ＣＨ３または
＝ＣＨ（Ｃ’Ｈ３）ＣＯ２Ｈを示す。

Ｒ４は、好適にはアシルオキシ基（例えばアセチルオキ
シ基）またはメトキシ基またはよシ好適にはヒドロキシ
ル基を示す。

式（１）の化合物の重壁な群は、Ｙｌが＝ＣＨｌ−であ
す化合物である。この型の特に重要な化合物はＲ２が水
素原子またはヒドロキシ、エトキシまたはアセチルオキ
シ基でありそしてＲ５が水素原子であるかまたＦｉＲ２
およびＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒にな
ってゝＣ＝Ｏ１’ニー　Ｃ＝ＣＨ２／ 甘たは”；　ＣＨ２ＣＨ２を示す化合物である。

前述したように本発明の化合物は、抗生物活性例えば線
虫に対する駆虫活性そして特に杭内部寄生虫および抗外
部寄生虫活性を有する。

式（１）の化合物の抗生物活性は、例えば、シノラプゾ
チス・エレガンス（Ｃａｅｎｏｒｈａｔｄｉｔｉｒ、　
ｅｌｅｇａｎｓ）のような寄生線虫に対する活性によっ
て証明することができる。

外部寄生虫および内部寄生虫は、ヒトおよび釉々な動物
に感染しそして特に豚、羊、牛、山羊および家禽（例え
ばにわとりおよびしちめんちょう）、馬、うさぎ、猟烏
、かごに飼われているとりのような農場で飼育されてい
る動物および犬、猫、モルモット、アレチネズミおよび
ハムスターのような家庭内飼育動物に流行している。貧
抑、栄養不良および体ｌ′損失を招く家畜類の寄住虫惑
染は、世界中の経済的損失の大きな原因である。

このような動物および（または）ヒトに感染する内部寄
生虫の属の例は、アンシロストマ（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏ
ｍａ　）、アルカリ金属（Ａｓｃａｒｉｄｉａ　）、ア
スカリス（Ａｐｃａｒｉｓ）、アスビギュラリス（Ａｓ
ｐｉ−ｃｕｌａｒｉＳ）、プルギア（Ｂｒｕｇｉａ　）
　、ブノストマム（ＲｕｒＩｏｓｔｏｍｕｎｎ　）、カ
ビラリア（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ　）、チャペルチア（
Ｃｈａｂｅｒｔｉａ　）　、クービリア（Ｃｏｏｐｅｒ
ｉａ　）、ジクチオカウラス（Ｄｉｃ↑、ｙｏｃａｕｌ
ｕｓ）、ソロフイラリア（Ｄｉｒａｆｉｌａｒｉａ　）
、ドラキュンキュラス（Ｄｒａ−ｃｕｎｃｕｌａｓ　）
、エンテロビウス（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ　）　、　ハ
エモンチュス（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ　）　、ヘテラキ
ス（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓλロア（Ｌｏａ）、ネカトール
（Ｎｅｃａｔｏｒ　）、ネマトジルス（Ｎｅｍａｔｏｄ
ｉｒｕｓ　）、ネマトスビロイデス（へりゴモロイデス
）　（Ｎｅｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ）（Ｈｐｌｉｇ
○ｍｏｒｏｉ−ｄｅｓ）、ニポストロンギルス（Ｎｉｐ
ｐｏｓｔｒｏｎｇＶｌｕｓ　）、オエソファゴストマム
（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ　）　、オンチョセ
ル力（０ｎｃｈｏｃｐｒｃａ　）、オステルタギア（Ｏ
ｓｔｐｒｔａｇｉａ　）　、オキシラリス（０ｘｙｕｒ
ｔｓ　）、バラスカリス（Ｆａｒａｓｃａｒｉｓ　）、
ストロンギルス（３ｔｒｏｎ−、ｇｙｌｕｓ　）、スト
ロンｆｏイデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ　）、シ
フアジア（５ｙｐｈａｃｉａ　）、トキサスカリス（Ｔ
ｏｘａｓ−ｃａｒｉｓ　）、トキソカラ（Ｔｏｘｏｃａ
ｒａ　）、トリコネマ（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ　）、ト
リコストロンギルス（Ｔｒｉｃｈｏ−ｃｔｒｏｎｇｙｌ
ｕＳ）、トリチネラ（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ　）、ト
リチュリス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ　）、トリオドントホ
ラス（ＴｒｉｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕＳ）、ランシナリ
ア（ＵｎＣｉｎａｒｉａ　）およびウチェレリア（Ｗｕ
ｃｈｐｒｅｒｉａ　）である。

動物お−よび（またけ）ヒトに感染する外部寄生虫の例
は、刺虫、アオバエ、ノミ、シラミ、ダニ、吸虫、マグ
ニおよび他の双翅類害虫のような節足外部寄生虫である
。

動物および（または）ヒトに感染するこのような外部寄
生虫の私の例は、アムビロ−＝ｒ　（Ａｍｂｙ−１ｏｍ
ｒａ　）、ブーフィルス（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ　）、コ
リオプテス（Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ　）、クリホアー（
Ｃｕ１ｌｉｐｈｏｒｅ　）、デモデツクス（ｐｅｍｏｃ
ｌｅＸ　）、ダマリニア（Ｄａｍａｌｉｎｉａ）、デル
マドビア（Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ　）　、ガストロフィ
ルス（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ　）　、ハエマドビア
（Ｈａｐｍａｔｏｂｉａ　）、ハエマドビアス（Ｈａｅ
ｍａｔｏｐｉｎｕｓ　）　、　ハエモフイサリス（）＋
ａｅｍｏｐｈｙｓａｌｉｓ　）、ヒアロマ（Ｈｙａｌｏ
ｍａ　）　、　／％イポデルマ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ　
）、イキソデス（Ｉｘｏｄｅｓ　）、リノグナサス（Ｌ
ｉｎｏｇｎａ↑：ｈｕｓ　）　、ルシリア（ＬｕＣｉｌ
ｌａ）、メロファグス（ｋ４ｐｌｏｐｈａｇｕｓ　）、
オニストラス（０ｅ−ｓｔｒｕｓ）、オトビウス（０↑
、ｏｂｉｕｓ　）、オトデクテス（０士、ｏｃｌｐｃｔ
ｐｓ　）、プンレルゲーテス（Ｐｓｏｒｅｒｇａｔｅｓ
　）、プソロプテス（ＰｓｏｒｏｐｔｐＢ　）、リビセ
ファルス（Ｒｈ１ｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ　）、サルコゾ
テス（５ａｒｃＯｐｔｅｓ　）、ストモキシス（Ｓｔｏ
ｍｏｘｙｓ　）およびタバナス（Ｔａｂａ−ｎｕｓ　）
である。

更に、式（１）の化合物は、また、農業、園芸、林業、
公衆衛生および貯蔵品における昆虫、ダニおよび線虫害
虫を駆除するのに使用される。

穀類（例えは、小麦、大麦、とうもろこしおよび米）、
野菜（例えば大豆）、果物（例えばりんご、ぶどうおよ
びみかん）ならひに需根作物（例えばてんさい、ばれい
しよ）を包含する土壌および植物作物の害虫を有利に処
理することができる。このような害虫の具体的な例は、
アフイスフエバエ（Ａｐｈｉｓ　ｆａｂａｅ　）　、ア
ウラコルサムサーカムフレックスウム（Ａｕｌａｃｏｒ
ｔｈｕｍ　ｃｉｒｃｕｍｆｌｐ−ｘｕｍ　）、ミザスノ
−７カエ（Ｍｖｚｕｓ　ｐｅｒｓｌｃａｅ　）、ネオテ
テイツクスシンクチセプス（Ｎｐｐｈｏｔｅｔ、ｔｉｘ
ｃｉｎｃｔｉｃｐｐＳ）、ニルパルバタルグンス（Ｎｉ
　ｌ　ｐａｒｖａ　ｔａｌｕｇｅｎｓ　）、ノξノニチ
ュスウルミ（Ｐａｎｏｎｙｃｈｕｓ　ｕｌｍｉ）、ホロ
ドンヒュムリ（Ｐｈｏｒｏｄｏｎ　ｈｕｍｕｌｉ　）、
フイロコブトルタオレイデラ（Ｐｈｙｌｌｏｃｏｐｔｒ
ｕｔＰｌｏｌｅｉｖｏｒａ　）、テトラニチュスウルチ
カエ（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ　ｕｒｔｉｃａｅ）およ
びトリアロイロイデス（Ｔｒｉａｌｅｕｒ○１ｄｅｓ　
）籾の村１のような果物ダニおよびアブラムシ、アフエ
レンコイデス（Ａｐｈｅｌｅｎｃｏｉｄｅｓ　）、グロ
ポデラ（Ｇｌｏｂｏｄｏｒａ）　、ヘテロテラ（Ｈｅｔ
ｅｒｏｄｅｒａ　）、メロイドギン（Ｍｅｌｏｉｄｏｇ
ｙｎｅ　）およびパナグレルス（Ｐａｎａ−ｇｒｅｌｌ
ｕｓ　）属の神の工うな線虫、ヘリオジス（Ｈｅ１ｉｏ
ｔｈｉｓ　）、ゾルテラ（ＰｌｕｔｐＨａ　）およびス
ポドゾテラ（５ｐｏｄｏｐｔｐｒａ　）のような耘翅類
、アントツマスゲランジス（Ａｎｔｈｏｒ＋ｏｒｒｒｕ
ｓ　ｇｒａｒｄｉｓ　）およびシトフイルスグラナリウ
ス（５ｉｔｏｐｈｉｌｕｓ　ｇｒａｎａｒｉｕＳ）のよ
うな穀ゾウムシ、トリボリウムカスタネラム（Ｔｒｉｂ
ｏｌｉｕｍ　ｃａｓｔａｎｅｕｘｎ　）のようなｌト麦
につく甲虫、ムスカトゞメスチカ（Ｍｕｓｃａ　ｃｌｏ
ｍｅｓｔｉｃａ　）のようなハエ、フシアリ、葉モグリ
虫、ビアープシラ（Ｆｐａｒ　ｐｓｙｌｌａ　）、スリ
プスタバシ（ＴｂｒｉｐＳｔ、ａｂａｃｉ）、ブラテラ
ゲルマニ力（Ｂｌａｔｅｌｌａ　ｇｅｒｒｎａｎｉｃａ
　）およびベリプラネタアメリカナ（ｐｅｒｉ’ｐｌａ
ｎＰｔａ　ａｍｅｒｉｃａｎａ　）のようなゴキブリ、
アエデスアエジゾチ（Ａｅｄｅｓ　ａｅｇｙｐｔｉ　）
のような蚊である。

それ故に、本発明に工れば抗生物如として使用し得る前
述したような式（１）の化合物が提供される。特に、化
合物は内部寄生虫、外部寄生虫および（またＦｉ）かび
感染にかかった動物およびヒトの治療にそして特に昆虫
、ダニおよび線虫害虫を駆除するために農業、園芸また
は林業において農薬として使用することができる。化合
物は、また、一般に他の環境例えば貯蔵所、建物、また
は他の公衆の場所またけ害虫の場所における害虫を駆除
または防除するために殺虫剤として使用することもでき
る。一般に、化合物は宿主（動物またはヒトまたは植物
または他の草木）にまたけ害虫それ自体またはその場所
に施用することができる。

本発明の化合物は、家畜またはヒトの医薬に使用するた
めに何れかの有利な方法で投与のために製剤化すること
ができそしてそれ故に、本発明は、その範囲内に、家畜
またはヒトの医薬に使用するのに適した本発明の化合物
を含有する薬学的組成物を包含する。このような組成物
は、Ｉ　ＩＩまたはそれより多くの適当な担体せたは賦
形剤の助けによって、在来の方法で使用のために与える
ことができる。本発明の組成物は非経口的（乳腺的投与
を包含する）、経口的、直腸的、局所的、移植的、眼的
、異的または尿生殖器的使用のために％に製剤化したも
のを包含する。

式（１）の化合物は、英１１特許明細書２１６６４３６
に記載されている一般的方法によって家畜、またはヒト
の医薬に使用するために製剤化することができる。

家畜およびヒトの医薬に使用される本発明の化合物の１
日当りの総投与量は、好ましくは体重１に７当り１〜２
０００μ？好適にＦｉ５０〜１０００μりでありそして
これらの投与ｉは分割した投与量で例えは１日当り１〜
４回与えられる。

本発明の化合物は、園芸または農業的使用のために倒れ
かの有利な方法で製剤化することができそしてそれ故に
、本発明は、その範囲内に園芸的またＦｉ農業的使用に
適した本発明の化合物を含有する組成物を包含する。こ
のような製剤は、乾Ｊｋまたけ液状型のもの、例えば粉
剤基剤または原液を包含する粉剤、可溶性または湿潤性
散剤を包含する散剤、微粒剤および分散性粒剤を包含す
る粒剤、ベレット、流動物、乳剤希釈液または乳剤原液
のような乳剤、根浸液および柚子浸液のような浸液、種
子ドレッシング、種子ベレット、油剤原液、油剤、注入
液例えば幹注入液、散布液、〈ん煙剤およびミストを包
含する。

一般に、このような製剤は適当な担体または希釈剤と一
緒に化合物を含有する。このような担体お工び希釈剤は
、英国特許明細書２１６６４３６に記載されているよう
なものである。

こハらの製剤において、活性物質の濃度は、一般に０．
０１〜９９重量躯そしてエリ好適にｉ’ｉ［１，［１１
〜４０重量係である。

商を的製品は、一般に例えば使用に除して０．００１〜
０．０００１　　重量壬のような適当な濃度に希釈され
る濃厚な組成物として与えられる。

化合物が施用される割合は害虫の種類および侵入の程度
などの多数の髪因によって決才る。

しかしながら、一般に１０９〜１　［］ｋｇ／ｈａの施
用割合、好適にはダニおよび昆虫の防除に対しては１０
７〜ｊ　ｋ７／ｈａそして線虫の防除に対しては５［Ｉ
Ｐ〜１０ｋｉｊ／ｈａの施用割合が適当である。

獣の医薬に使用するためにはまたは園芸および農業的使
用に対しては、活性化合物混として全醗酵ブロスを使用
することが望ましい。また、乾燥ブロス（菌糸を含有す
る）、またはブロスから分離して低温殺菌し、またはよ
り好適には例えばヌゾレー乾燥、凍結乾燥またはローラ
ー乾燥によって乾燥した拓糸を使用することが適当であ
る。所望ならば、ブロスまたは菌糸を、前述したような
通常の不活性相体、Ｖ形剤筐たは希釈剤を含有する組成
物に製剤化することができる。

本発明の抗生物η様化合物は、仙の活性成分と絹み合わ
せて投与または使用することができる。

特に、本発明の抗生物質様化合物は、他の抗生物質と一
件に使用することができる。これは例えば、本発明の化
合物を前もって分離することなしに全醗酵ブロスを使用
する場合または前もってのまたは次の分離なしに粗製醗
酵生成物を本発明の醗酵法によって反応させる場合に起
る。これは、例えば、低生産費を維持することが重装で
ある場合の化合物の農業的使用において好適である。

本発明の化合物は、以下に記載する多数の方法によって
製造することができる。以下において、特に別に説明し
ない限りは、Ｒ＋　、　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６Ｘ、Ｙ”ふ・
よびＹ２は一般式（１）に定義した通りである。これら
の方法のある方法においては本明細書に記載した反応を
行う前に、出発物質中に存在する１またはそれより多く
の倒れかのヒドロキシル基を＆獲することが必要である
。

このような場合においては、本発明の所望の化合物を得
る反応が起った後に、同じとＦロキシル基を勝保護する
ことが必要である。例えばＴｂｅｏｃｌｏｒａ　Ｗ、　
Ｇｒｅｅｎｓによって”　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒ
ｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”
（１９８１、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔ
ｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）およびＪ　、Ｆ、Ｗ、　ＭｃＯｍ
ｉｐによって”　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ
　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（１９
７３年Ｌｏｎｄｏｎ、　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ　）
に記載されているような在来の保５および脱保誇法を使
用することができる。このように、例えば、アセチル基
のようなアシル基は、塩基性加水分解によって例えはメ
タノールのような水性アルコール中で水酸化ナトリウム
または水酸化カリウムまたはアンモニアを使用して除去
することができる。

このように、本発明の他の見・地によれば、微生物また
はそれから誘導された酵素または変換を行うことができ
る酵素を含有する微生物から誘導された製剤の存在下に
おいて適当な培地中で式（２） （式中Ｘ、Ｙｌ、Ｙ２、Ｒ４およびＲ５は前述した通り
でありそしてＲ１はメチル、エチルまたはインプロピル
である）の化合物を培養することからなる式（１）の化
合物の製造方法が提供される。

本発明の方法に使用される適当な微生物およびその抽出
液は、式（２）の化合物を式（１）の化合物に変換する
微生物またはその抽出液の能力を証明するために企図さ
れた予備的な小規模な試験によって確認することができ
る。式（１）の化合物の形成は、反応混合物の適当なり
ロマトグラフイー分析（例えば高速液体クロマトグラフ
ィー）によって確認することができる。

本発明者等は、ストレプトミセス属の微生物およびその
抽出液が本発明の方法に使用するのに特に適当であるこ
とを見い出した。

本発明の方法に使用される特定のストレプトミセス微生
物は、ストレプトミセスアベルミチリス（Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｍｙｃｅｓ　ａｖｐｒｍｉｔｉｌｉｓ　）、ストレプ
トミセスシラタス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｃｉｒ
ｒａｔｕｓ　）、ストレプトミセスハルステノ（５ｔｒ
ｅｐｔ、ｏｍｙｃｅｓ　ｈａｌｓｔｅｄｉｉ　）、スト
レプトミセスアンチバイオティカス（Ｓｔｒｅ−ｐｔｏ
ｍｙｃｅｓ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｕｓ　）　、ストレ
プトミセスラペンソユラエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ
　１ａｖｅｎｄｕｌａｅ　）、ストレプトミセスアルボ
ニガー（Ｓｔ、ｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ａｌｂｏｎｉｇ
ｅｒ）、ストレプトミセスフィムブリアタス（Ｓｔ、ｒ
ｅｐｔ、ｏ−ｍｙｃｐｓ　ｆｉｍｂｒｉａｔｕｓ　）、
ストレゾトミセスフエレウス（Ｓｔ、ｒｅｐｔｏｍｙｃ
ｅｓ　ｆｅｌｌｐｕｓ　）、ストレプトミセスオイリテ
ルムス（５ｔｒｅｐｔ、ｏｍｙｃｅｓ　ｅｕｒｙｔｈｐ
ｒｍｕｓ　）、ストレゾトミセスルテオグリセウス（Ｓ
ｔｒｐｐｔｏｍｙｃｐｓｌｕｔｐｏｇｒｉｓｐｕｓ　）
、ストレブトミセスリモサス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
ｓ　ｒｉｍｏｓｕｓ　）、ストレプトミセスカトレー（
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｃａｔｔｌｅｙ　）　、ス
トレゾトミセスアルプス変種ギ−ｒ−−（Ｓｔｒｐｐｔ
ｏｍｙｃｐｓ　ａｌｂｕｓ　ｖａｒ。

ｇｈｙｅ）、ストレプトミセスグリセウス（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏ−ｍｙｃｅｓ　ｇｒｉｓｅｕｓ　）、ストレプトミ
セスグリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｐｓ　ｐｌｉｃ
ａｔｕｓ　）、ストレプトミセスオガノネンシス（Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｏｇａｎｏｎｅｎｓｉｓ　）　
、ストレゾトミセスロゼオクロモゲンス（Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｍｙｃｅｓｒｏｓｅｏｃｈｒｏｍｏｇｐｒｌｅｓ　）
およびストレゾトミセスプラテンシス（５ｔｒｅｐｔ、
ｏｍｙｃｐｓ　ｐｌａｔｅｎｓｉｓ　）の菌株およびこ
れらの菌株の突然変異体を包含する。

本発明の方法に使用される特に好適なストレプトミセス
微生物は、ストレプトミセスアベルミチリスおよびスト
レプトミセスオイリテルムスの菌株例えばストレプトミ
セスアベルミチリスＡＴＣＣ３１２７２およびストレプ
トミセスオイリテルムスＩＳＰ　５０１４　ｉ−よびそ
れらの突然変異体を包含する。

上述した菌株の突然変異体は自然に生ずるかまたは英国
特許明細書２１６６４３６に記載されている方法を包含
する柚々な方法によって得ることができる。

使用し得る他の細菌は、ノカルジアオリエンタリス（Ｎ
ｏｃａｒｄｉａ　ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ　）、シュード
モナスプチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｐｕｔｉｄａ
　）、シュードモナスエールギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏ
ｎａｓ　ａｅｒｕ、ｇｉｎｏｓａ　）、シュードモナス
フルオレスセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｆｌｕｏｒ
ｅｓｃｅｎｓ　）、シュードモナスオレオバランス（Ｐ
ｓｅｕ＋ｊｏｍｏｎａｓ　ｏｌｐｏｖａｒａｎＳ）、ミ
コパクテリウムロードチュロウス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｐ
ｒｉｕｍ　ｒｈｏｄｏｃｈｒｏｕｓ　）、ミクロコツカ
スフラボロセウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓｆｌａｖｏ
ｒｏｓｐｕｓ　）、エーロバクターエーロゲネス（Ａｅ
ｒｏｂａｃｔ、ｅｒ　ａｅｒｏｇｅｎｐｓ　）　　およ
びコリネバクテリウムシンプレックス（Ｃｏｒｙｎｅｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍ　ｓｉｍｐｌｅｘ　）を包含する。

本発明の方法に使用することのできる他の微生物は、菌
（ｆｕｎｇｕｓ　）および植物細胞製剤を包含する。

本発明の方法に使用される特定のカビの例は、ベニシリ
ウムオキサリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ　ｏｘａｌ
ｉｃｕｍ）、アスベルギルスクラパタス（Ａｓｐｅｒｇ
ｉｌｌｕｓ　ｃｌａｖａｔｕＳ）、リゾブスニグリカン
ス（Ｒｈ１ｚｏｐｕｓ　ｎｉｇｒｉｃａｎｓ　）、カロ
ネクトリアデコラ（Ｃａ１ｏｎｅｃｔｒｉａ　６ｅｃｏ
ｒａ　）、アスペルヤルスオクラセウス（Ａｓｐｅｒｇ
ｉｌｌｕｓｏｃｈｒａｃｐｕｓ　）、クニングハメラエ
レガンス（Ｃｕｒｎｉｒｒｇｈａｎ＋ｐＨａ　ｅｌｐｇ
ａｎ９）、イムノアスカスレーシー（Ｇｖｍｎｏａｓｃ
ｕｓ　ｒＰｅｓｌｌ）、リゾプスアルヒザス（Ｒｈ１ｚ
ｏｐｕｓ　ａｒｒｈｉｚｕｓ　）、リゾクトニアムネラ
チー（Ｒｈ１ｚｏｃｔｏｎｉａ　ｎ＋ｕｎｅｒａ］ｉ　
）、カルデリエラアシドフイラ（Ｃａ１ｄｅｒｉｐＨａ
　ａｃｉｄｏｐｈｉｌａ　）、カーパラリアクラバタ（
Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ　ｃｌａｖａｔａ　）、ギベレラ
フジクロイ（Ｇｉｂｃｒｅｌｌａ　ｆｕｊｉｋｕｒｏｉ
　）、アブシジアオルキジス（Ａｂｓｉｄｉａ　ｏｒｃ
ｈｉｄｉｓ　）、アブシジアシリンドロスポラ（Ａｂｓ
ｉｄｉａ　ｃｙｌｉｎｄｒｏＳｐｏｒａ　）、シンセフ
ァラストラムラセモサム（５ｙｎｃｅｐｈｓｌａｓｔ、
ｒｕｍ　ｒａｃｅｍｏｓｕｍ　）、クニングハメラブレ
ーケスリーアナ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａ−ｍｅｌｌａ　ｂ
ｌａｋｅｓｌｅｅａｎａ　）　、クニングハメラエチヌ
ラタ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ　ｅｃｈｉｎｕｌ
ａｔａ　）、ムコールハエムリス（Ｍｕｃｏｒ　ｈｉｅ
ｍｌｉｓ　）、クラドスポリウムヘルパラム（Ｃｌａｄ
ｏｓｐｏｒｉｕｍ　ｈｅｒｂａｒｕｍ　）　、ヘリコス
チラムピリホルメ（Ｈｅｌｉｃｏｓｔｙｌｕｍ　ｐｉｒ
ｉｆｏｒｍｅ　）、ポトリオジプロイジアテオブロマエ
（Ｅｏｔｒｙｏ−ｄｉｐｌｏｉｄｉａ　　ｔｈｓｏｂｒ
ｏｍａｅ　）、カーバラリアルナタ（Ｃｕｒｖａｌａｒ
ｉａ　１ｕｎａｔａ　）　、クロストリジウムアブソナ
ム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ａｂｓｏｎｕｍ　）、ポ
トリオジプロイジアマロラム（Ｂｏｔｒｙｏｄｉｐｌｏ
ｉｄｉａ　ｍａｌｏｒｕｍ）、ペニシリウムヤンチネラ
ム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｊａｎｔｈｉｎｅｌｌｕｍ
　）、ペリキュラリアフィラメントサ（ＰｐＨ１ｃｕｌ
ａｒｉａ　ｆｉｌａｍｅｎｔｏｓａ　）、アスペルギル
スフミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａ
ｔｕｓ　）、ハイホゾＡ／　マｏゼウム（Ｈｙｐｈｏｄ
ｅｒｍａ　ｒｏｓｅｕｍ　）、アスペルギルスホエニシ
ス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｐｈｏｅｎｉｃｉｓ　）、
アスペルギルスニーガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎ
ｉｇｅｒ　）、　アスペルギルスギガンテウス（Ａｓｐ
ｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｇｉｇａｎｔｅｕｓ　）、グロメル
ルスシングラタ（（）ｌｏｍｅｒｕｌｕｓ　ｃｉｎｇｕ
ｌａｔａ　）、コレトトリクムリ−＝−（ＣＣｏ１１ｅ
ｔｏｔｒｉｃｈｕ　１ｉｎｉ　）、コクリオ？ルスルナ
タス（Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ　１ｕｎａ−ｔｕｓ　
）、チーグヘメラオルキジス（Ｔｉｅｇｈｅｍｅｌｌａ
ｏｒｃｈｉｄｉｓ　）、セレオスポラカキ（Ｃｅｒｅｏ
ｓｐｏｒａｋａｋｉ　）、フサリウムシリアタム（Ｆｕ
ｓａｒｉｕｍｃｉｌｉａｔ、ｕｍ　）、フサリウムリニ
（Ｆｕｓａｒｉｕｍ　１ｉｎｉ）、フサリウムオキシス
ボラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ　ｏｘｙｓｐｏ−ｒｕｍ）　
　　コレトトリウムホモイデス（ＣＣｏ１１ｅｔｏ−ｔ
ｒｉｃｈｕ　ｐｈｏｍｏｉｄｅｓ　）、ヘルミントスポ
リウムサチバム（ＨｐｌＷｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ　
ｓａｔｉｖｕｍ　）　、ギペレラゼアエ（Ｇｉｂｅｒｅ
ｌｌａ　ｚｐａｐ　）、レプトボルスフィンリス（Ｌｅ
ｐｉｏｐｏｒｕｓ　ｆｉｓｓｉｌｉｓ　）、ベニシリウ
ムリラシナム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ　ｌｉｌａｃｉ
ｎｕｍ）および二グロスデラスフエリカ（Ｎｉｇｒｏｓ
ｐｏｒａｓｐｈａｅｒｉｃａ　）を包含する。本発明の
方法に使用される特に好適な菌は、アブシジアシリンド
ロスポラである。

本発明の方法に使用される植物細胞製剤の例は、ファセ
オルスブルガリスＬ　（Ｐｈａｓｅｏｌｕｓｖｕｌｇａ
ｒｉｓ　Ｌ　）、シトラスパラジシ（Ｃｉｔｒｕｓ　ｐ
ａｒａｄｉｓｉ）、ニコチアナタバクムＬ　（Ｎ１ｃｏ
ｔｉａｎａ　ｔａｈａｃｕｍ　Ｌ　）、コブチスヤボニ
力（Ｃｏｐｔｉｓ　ｊａｐｏｎｉｃａ　）　、ジギタリ
スパープレア（Ｄｉｇｉｔａｌｉｓ　ｐｕｒｐｕｒｅａ
　）　、およびノオスコレアトコロ（Ｄｉｏｓｃｏｒｅ
ａ　ｔｏｋｏｒｏ　）を包含する。

生変換Ｆｉｔた、式（１）の化合物の合成に関与する前
述した微生物の１ａである遺伝子′物質を含有する生物
を使用して行うこともできる。このような生物は、Ｄ、
Ａ、　Ｈｏｐｗｏｏｄ　Ｋよって６ストレプトミセスＳ
ｐｐ、の抗生物質生合成のためのクローニング遺伝子二
ハイブリッド抗生物質の生産″［Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏ
ｇｙ　（１９８５年）ｐ、１０９〜４１３、Ｅｄ、□Ｌ
。

Ｌｉｐｖｅ　　、　　Ａｍｅｒｌｃａｎ　　５ｏｃｉｅ
ｔ、ｙ　　ｏｆ　　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏ）ｚｙｌＩ　
Ｗａｓｈ−ｉｎｇｔ、ｏｎ　Ｄ、Ｃ，１９８５）に述べ
られている技術を包含する遺伝子操作技術を使用して得
ることかできる。このような技術は、アクチノロジン（
Ｍａ、１ｐａｒｔｉｃｌａ　Ｆ、およびＨｏｐｗｏｏｄ
　Ｄ、Ａ、　：　１９８４　。

Ｎａｔｕｒｅ　３０９　ｐ４６２〜４６４　）、エリス
ロマイシン（５ｔａｎｚａｋ　Ｒ等：　　１９８６　、
　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　４　ｐ　２２９〜２３
２〕およびアクレモニウムクリソゲナム（Ａｃｒｅ＋ｒ
ｏｎｉｕｍ　ｃｈｒｙｓｏｇｅｎｕｍ　）　　のペニシ
リンふ゛よびセファロスポリン生産に関与する１髪な酵
素［Ｓａｎｓｏｍ　Ｓ、Ｍ、　ＱＪ　：　１９８５．　
Ｎａｔ、ｕｒｐ　３１８．　ｐ１９１〜１９４〕の生合
成遺伝子を包含する前述したクローニング抗生物質生合
成遺伝子について記載されている方法と同様な方法で使
用することができる。

本発明の方法に使用される適当な酵素は、非常に広範囲
な臨から誘導することができる。しかしながら、前述し
たストレプトミセス微生物は、式（２）の化合物を式（
１）の化合物に変換することのできる酵素の特に好適な
源を示す６本発明の方法の一実施態様においては、式（
１）の化合物への式（２）の化合物の変換は、同化性の
炭素、窒素および鉱物性塩源の存在下において前述［７
た微生物を含有する醗酵培地に例えば適当な溶剤中の式
（２）の化合物を供給することによって行うことができ
る。同化性の炭素、窒素および鉱物質源は単一または機
台の栄養素によって与えられる。炭素源は一般に、グル
コース、マルトース、澱粉、グリセロール、糖蜜、テキ
ストリン、ラクトース、シュクロース、フラクトース、
カルがン酸、アミノ酸、グリセリド、アルコール、アル
カンおよび植物油を包含する。

炭素源は、一般に、醗酵培地の［１，５〜１ＯＮ情係を
含有する。

窒素源は一般Ｋ、大豆粉、とうもろこし浸出液、デイス
チラーズソリューブルス（ｄｉｓｔｉｌｌｅｒｓｓｏｌ
ｕｂｌｅｓ　）　、酵母エキス、綿実粉、ペプトン、粉
砕した￥果粉、麦芽エキス、糖蜜、カゼイン、アミノ酸
混合物、アンモニア（がスまたけ溶液）、アンモニウム
塩または硝酸塩を包含する。尿素および仙のアミドもま
た使用することができる。

窒素源は一般に、醗酵培地の０１〜１０重量係を含有す
る。

培養培地に混合することのできる栄養鉱物性塩は、ナト
リウム、カリウム、アンモニウム、鉄、マグネシウム、
他船、ニッケル、コバルト、マンガン、バナジウム、ク
ロム、カルシウム、銅、モリブデン、硼素、ホスフェー
ト、サルフェート、クロライドおよびカーボネートイオ
ンを与えることのできる一般に使用されている塩を包含
する。

泡止め剤を、過剰の泡立ちを抑制するために存在させる
ことができそして必要に応じてときどき添加することが
できる。

水４イ和性有機溶剤（例えばメタノール甘たはソｏ　Ａ
　７−２−　オールのようなアルコール、プロノｅンー
１，２−オールまたはブタン−１，６−オールのような
ジオール、アセトンのようなケトン、アセトニトリルの
ようなニトリル、テトラヒドロ７ランまたにジオキサン
のようなエーテル、ツメチルホルムアミドのようｆＸ酋
ｐアミドまたけジメチルスルホキシドのようなジアルキ
ルスルホキシド）のような溶剤中の式（２）の化合物を
、培養のはじめにまたはより普通には微生物を例えば培
養の開始後２〜４日成長させたときに添加することがで
きる。

微生物の培養は、一般に、２０〜５０Ｃ好適には２５〜
４０℃の温度で行われそして望ましくは例えは振盪また
は扛ト拝することによって通気および攪拌下で行われる
。はじめに、胞子形成した微生物の懸濁液の少量を培地
に接種することができる。しかしながら、成長のおくれ
を避けるために、胞子形態の生物を含有する培養培地の
少量を接種するふとによって生物の成長接種体を製造し
そして得られた成長接種体を醗酵培地にまたはより好適
には主醗酵培地に移す前に更に成長を行５１またはそれ
より多くの打子段階培地に移すことができる。醗酵は一
般に、ストレプトミセス生物を使用する場合は４０〜９
．５好適には５，５〜８．５のめ範囲そして他の細菌ま
たは菌をイリ・用する場合は好適には４０〜８．５の一
範囲で実施される。

式（２）の化合物を培地に添加したら、通常おだやかな
混合下において、′ＰＪ［望の生成物が蓄積されるよう
に培養をつづける。醗酵プロス中の生成物の存在は、ブ
ロスの抽出液を高速液体クロマトグラフィーおよび２３
　Ｅ３　ｎｍにおけるＵＶ分光分析により監視すること
によって測定することができる。

生成物は英国特許明細書２１６６４３６および２１７６
１８２に記載されているような通常の単離および分離技
術によって全醗酵プロスから単離することができる。

植物＃ＩＭ！ｉを醗酵方法の一部として使用する場合は
、インドール酢酸、ナフタレン酢酸、インドール酪酸、
２．４−ジクロロフェノキシ酢酸、カイネチンまたはペ
ンノルアミノプリンのような植物細胞生長調節剤を含有
する植物培地を使用して、−を５．０〜７．５の範囲に
維持して１５〜３５℃の温度で培養を実施することが好
適である。アンモニウム塩および硝酸塩もまた、醗酵培
地中に存在する好適な窒素源を構成する。シュクロース
、フラクトースおよびグルコースもまた、醗酵培地中に
存在する好適な炭素源な構成する。

本発明の方法の別の実施り様にふ・いては、式（１）の
化合物への式（２）の化合物の変換は、望ましくは、例
えば０〜６０℃好適には２０〜４０℃例えば約２８℃の
緩衝剤溶液中で例えば適当な溶剤（例えば前述したよう
な水混和性有機溶剤）中の式（２）の化合物を変換を行
うことのできる酵素の製剤と合しそして培養することに
よって行われる。反応は一般に、６．５〜８．５例えば
５．５〜７．５のｐＨ範囲で実施される。所望ならば、
反応は、ＮＡＤＨまたはＮＡＤＰＨのようなコファクタ
ーの存在下において実施することができる。反応が完了
したとき即ち式（２）の化合物がもはや本発明の化合物
に変換されなくなったとき（高速液体クロマトグラフィ
ーおよび２５８　ｎｍにおける四分光分析による反応混
合物の抽出液の監視によって決定される）は、生成物を
英国特許明細書２１６６４３６および２１７６１８２　
に記載されているような通常の単離および分離技術によ
って採取する。

本発明の方法に使用される酵素は、例えば栄養培地中で
酵素を生成する微生物を培養するごとによって製造する
ことができる。酵素を製造するための適当な栄養培地お
よび醗酵条件は、微生物の存在下において式（２）の化
合物から式（１）の化合物を製造する場合について前述
した培地および条件を包含する。必要な醇素゛活性が最
高に達する時間は、もちろん使用される微生物忙よって
変化しそしてそれ故に最適の培養時間は望ましくは使用
されるそれぞれの菌株について別個に決定される。

酵素が細胞外のものである微生物の場合においては、液
状培養培地または全細胞の除去後のν液を、酵素源とし
て使用することができる。

酵素が細胞結合している場合は、それは適当な緩衝液中
に細胞を懸濁した後の超音波処理、ガラスビードによる
粉砕、拘置化、溶解酵素による処理または洗浄剤による
処理のような普通の方法によって使用のために放出する
ことができる。

イ（１１胞残屑を除去してまたは除去しないで得られた
製剤を、酵素源として使用することができる。しかしな
がら、普通の手段によって更に酵素を精製することが好
ましい。イオン−交換セルロースまたは親和性の吸光剤
または他の吸着剤例えばヒドロキシルアパタイトを使用
したパッチまたはカラムクロマトグラフィーを、有利に
使用することができる。更に、酵素は濃縮するかまたは
更に分子ふるい技術例えば限外濾過または塩析によって
精製することができる。−般に、精製操作中、−を３〜
１１の範囲内に維持することが望着しい。

酵素は、固定された形態で例えば適当なマトリックス上
着たにマトリックス中で不溶性化１だはトラップするこ
とによって使用することができる。このように、酵素の
抽出液は他の不活性な無機または有機重合体に結合させ
、繊維上（中）または膜上（中）またはポリアクリルア
ミドゲルのような重合体にトラップさせ、イオン−交換
樹脂上に吸着させ、グルタルアルデヒドのような試薬と
交叉結合させ着たけど一ドのようなエンベロープの中に
吸蔵させることができる。固定された酵素は、パッチ法
（後で酵素を再使用し得る）ふよび基質を固定された酵
素を含有するカラムに通す連続流動法に有利に使用する
ことができる。

更に他の方法においては、ｏＲ８が置換されたヒドロキ
シル基である式（１）の化合物は、一般に、もし必要な
らば存在する保護基を除去した後に、相当する５−およ
び（または）２３−ヒドロキシ化合物を置換されたヒド
ロキシル基を形成するのに役立つ試薬と反応させること
によって製造することができる。

反応は、一般に、アシル化、スルホニル化、エーテル化
、シリル化またはアセタール化であってそして反応は英
国特許明細６２１７６１８２に記載されている一般的方
法によって実施することができる。

更に他の方法においては、Ｒ４およびＲ５がこれらが結
合している炭素原子と一緒になって〕Ｃ＝０を示す式（
１）の化合物は、Ｒ４がヒドロキシル基である相当する
５−ヒドロキシ化合物の酸化によって製造することがで
きる。

反応は、アリル糸第２級ヒドロキシル基をオキソ基に変
換しそれによって式（１）の化合物な生皮するのに役立
つ１根化剤を使用して行うことがでさる。

適当な酸化剤は、例えば、二酸化マンガンのような１移
金属酸化物および微粉状金属例えば白金のような〕内当
な触媒の存在下における大気の酸素を包含する。

酸化剤は、一般に、化学ｔｉｔ論的なＦｉｔより渦判に
使用される。

反応は、有利には、ケトン例えばアセトン、エーテル伝
えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒト°
ロアラン、炭化水素例えばヘキサン、ハロゲン化炭化水
素例えばクロロホルム捷たは塩化メチレン繍たはエステ
ル例えば酢酸エチルから這択することのできる適当な溶
剤中で行うことができる。単独または水と一緒にしたこ
のような溶剤の相み合わせもまた使用することがひきる
１、） 反１ノＬ（は、−５０°Ｃ〜＋５０゛Ｃ好）預には０〜
３０°Ｃの温度で実施することができる。

本発明による他の方法においては、Ｘが基ンｃ＝ＮｏＲ
９を示しぞしてＲ４が基ＯＲ８であるがまたはＲ４およ
びＲ５かこれらが結合している炭素ＯＲ８であシそして
Ｒ３は水素原子であるかまたはＲ２およびＲ３はこれら
が結合している炭ＸＪ”、子と一緒になってンｃ　＝　
Ｎ０Ｒ９を示す）を示すかまたは、　−Ｙｌ−Ｘ−Ｙ２
−か−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ−
を示しそしてＲ４およびＲ５がこれらが結合している次
系原子と一緒になって＞ｃ＝ＮｏＲ９”を示す式（１）
の化合物（Ｒ７が基ＣＨＯである化合物を除く）は、試
Ｑ＝　Ｈ２Ｎ０Ｒ９（式中Ｒ９は前述した通シである）
どの反応によって式（１）の相当する５および（または
）２３−ケト化合物からグ！造することができる。

オキシム化度応は、有利には、−２０〜＋１００°Ｃ例
えば−１０〜＋５０°Ｃの帥、囲の温度で行うことがで
きる。塩の形態例えば塩酸塩のような酸付加塩の形態の
試薬Ｈ２ＮＯＲ？を使用することが有利である。このよ
うな塩を使用する場合は、反応は酸結合剤の存在下にお
いて実施することができる。

使用し得る溶剤は、アルコール（例えばメタノールまた
はエタノール）、アミド°（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ＮｌＮ−ジメチルアセトアミドまたはへキ
サメチルホスホラミド）、エーテル（例えばテトラヒド
ロ７ランまたはジオキサンのような環式エーテルおよび
ジメトキシエタンまたはジエチルエーテルのような非環
式エーデルン、ニトリル（例えばアセトニトリル）、ス
ルホン（例えはスルホラン）および炭化水素例えはハロ
ゲン化炭化水素（例えば塩化メチレン）ならびに２掻ま
たはそれよシ多くのこのような溶剤の混合物を包含する
。水もまた共溶剤として使用することができる。

水性条件を使用する場合は、反応は有利には適当な酸、
塩基または緩価剤で緩衝化することができる。

適当な酸は、塩酸または硫酸のような鉱酸および酢酸の
ようなカルボン酸を包含する。適当な塩基は、アルカリ
金わＬの炭酸塩および重炭酸塩例えば重炭酸す）　ＩＪ
ウム、水酸化物例えば水酸化ナトリウムおよびアルカリ
金属のカルボン酸塩例えば酢酸す）　ＩＪウムを包含す
る。適当な緩衝剤は、酩酊ナトリウム／酢酸である。

ＸがンＣ＝　Ｎ０Ｒ９を示しそしてＲ４およびＲ５がこ
れらが結合している炭素原子と一緒になって〕ｃ−ＮＯ
Ｒ９ａを示す式（１）ノ化合物を相当す６５，２３−ジ
ケトン〔即ち、ＸがンＣ＝Ｏを示しそしてＲ４およびＲ
５がこれらが結合している炭素原子と一緒になって二Ｃ
＝　Ｏを示す式（１）の化合物〕から製造する場合は、
基’／Ｃ＝ＮＯＲ９オよヒ；Ｃ＝　Ｎ０Ｒ９ａは同じで
あることを理解されたい。

更に本発明の他の方法においては、Ｘが基〉Ｃ−０を示
す式（１）の化合物（Ｒ７がＣＨＯである牝牛Ｒ２はヒ
ドロキシル基であシそしてＰ５は水素原子である）を示
す式（１）の化合物を原化する−ことＫよって製造する
ことができる。反応は、第２級ヒドロキシル基をオキソ
基にｇ　ＩＮしそれによって式（１）の化合物を生成す
るのに役立つ酸化剤を使用して行うことかできる。

適当なＱ化剤は、水の存在下におけるキノン例えば２，
５−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノ
ンまたは２，３，５．６−テトラクロロ−１，４−ベン
ゾキノン、クロム（ＶＴ）酸化剤例えばピリジン中のピ
リジニウムジクロメートまたは三酸化クロム、マンガン
（Ｖ＋）　Ｃａ化剤例えばジクロロメタン中の二酸化マ
ンガン、Ｎ−へロスクンンイミド例えばＮ−クロロスク
シンイミドまたはＮ−ブロモスクシンイミド、ジアルキ
ルスルホキシド例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカル
ボジイミドのような活性化剤またはアシルハライド例え
ば塩化オキサリルの存在下におけるジメチルスルホキシ
ド、またはピリジン−三１夛化硫黄溪合体を包含する。

反応は、有利には、ケトン例えばアセトン、エーテル例
えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロ
フラン、炭化水素例えばヘキサン、ハロゲン化炭化水素
例えばクロロホルムまたは塩化メチレンまたはエステル
例えば酢酸エチルまたは置換アミド例えばジメチルホル
ムアミドから選択することのできる適当な溶剤中で行う
ことができる。単独または水と−、緒にしたこのような
溶剤の組み合わせもまた使用することができる。

反応は、−８０°Ｃ〜＋５０°Ｃの温度で実施すること
ができる。

本発明の他の方法においては、ＸがンＣ＝ＣＨ２を示す
式（１）の化合物（Ｒ７が基ＣＨＯまたはＣ０ＯＨであ
る化合物を除く）は、もし必要ならは存在する何れかの
保護基を除去した後に、↑Ｌ１当する２３−ケト化合？
＋　（ＩＩＪち、Ｘが〕ｃ＝ｏ　ｙ示す式（１）の化合
物）を適当なウイテイツヒ試栗例えば式（Ｒａ）ｓＰ＝
ｃＨ２（式中ＨａはＣトロアルキルまたはアリール例え
ばフェニルのような単環式アリールである）のホスホラ
ンと反応させることによって製造することができる。適
当な反応溶剤は、テトラヒドロフランまたはジエチルエ
ーテルのようなエーテルまたはジメチルスルホキシド°
のような双Ｐηｉ性非プロトン性溶剤を包含する。反応
は、何れかの適当な温度例えば０℃で実施することがで
きる。

本発明の他の方法においては、Ｘが＝ＣＨ２−を示す式
（１）の化合物は、英国特許明細８２１７６１８２ヒド
ロキシル基でありそしてＲ３は水素原子である）を示す
式（１）の化合物〕から製造することができる。

川に本発明の他の方法においては、−Ｙｌ−Ｘ−Ｙ２−
が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ−Ｃ−を
示す式（１）の化合物は、例えば欧州特許明細占２１５
６５４に記載されているような葭用の方法を使用して式
（１）の相当する２　３−ＯＨ化合物から製造すること
ができる。

式（１）の酸の塩は、］η用の方法によって例えば酸を
塩基で処理するかまたはイオンの交換により１つの塩を
他の塩に変換することによって製造することができる。

ＯＲ８を示しそしてＲ３は水素原子を示すがまたはＲ２
およびＲ５はこれらが結合している炭素原子と一緒にな
って〕Ｃ＝０を示す）を示すかまたは−Ｙ１−Ｘ−Ｙ２
−が＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−または＝ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ−
を示す、式（２）の中間体化合物は、英国時ｔ１・明細
＋ジ２１６６４３＋５および：Ｎ７６１８２および欧州
特許明細８２１５６５４に記載されている既知化合物で
あるかまたは削述した操作を使用してこのような既知化
合物から製造することかできる。

Ｙｌが＝ＣＨ２−であり、Ｙ２が＝ＣＨ−であシそして
ｘが；Ｃ’＝ＣＨ２壕りは＞ｃ＝ＮｏＲ９を示す式（２
）ノ中間体化合物は、式（１）の相当する化合物の製造
に対してｎ１ｆ述した方法を使用して、英国特許明細書
２１６６４３６および２１７６１８２に記載されている
式（２）の既知化合物から製造することができる。

本元明馨、以下の実施例によって更に説明すはヒドロキ
シル基でありそしてＲ５は水素原子である）を示し、Ｒ
４がヒドロキシル基でありそしてＲ５が水素原子である
式（２）の化合物は、°ファクターＡ”と称する。本発
明の化合物は、ファクターＡに閃して命名される。温度
は、すべてＣである。

；’！施（７１１１ ｂｖ水（５づ）をストレプトミセスオイリテルムスｒｓ
Ｐ５０１４の？、；↓面培・１基（ｓｌｏｐｅ）に加え
そしてその一部分１づを吏用して培地Ａ（２５−）を含
有する２５０ＩＩＬ１．の振温フラスコに接曙するＯ Ｌ−１ Ｄ−グルコース　　　　　　　　　　　　　　２５麦芽
デキストロ一スＭＤ３０Ｅ　　　　　　　　２５．０ア
ルカソイ　５０　　　　　　　　　　　　１２．５糖　
蜜　　　　　　　　　　　　　　　　　１５ＫＨ２ＰＯ
４０，１２５ 炭酸カルシウム　　　　　　　　　　　　１．２５［：
３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン「ｆグ〕２１
．０蒸溜水　　　　　　　　　　　　　　　必安な實オ
ートクレーブ処）単回に、ｐｉ（をＨ２ＳＯ４で６．５
に調整する。

フラスコを、回転逅盪器（２５Ｏｒｐｍ　）上で２８゜
で２日培づ・ζしそしてこの２日経忙６した培養菌（１
０Ｄ＋＋ｆ）を使用して培地Ａ　（５７）を含有する７
１のｎ・カ酵イ〃に蛮（虫する。貝ａ気（２１／分）お
よび撹拌（２５Ｏｒｐｍ　）　　Ｌながら培イｒを２８
°でつづけそして２日仮にメタノール（５０ｍ）中のフ
ァクターＡ（２，１）の溶液を加える。醗酵を更に７日
つつけそして細Ｍを速心分廓によって除去しそしてメタ
ノールで招ノ出する。細胞の除去後の水性上び液を―・
んτ酸で囲２．０にｒ４象しそして酢酸エチルでｆ＋ｈ
出する。酢ｒドエチル抽出液を魚介して油を得、細胞が
らのメタノールｌ１ｌＴ田准に加え項九する。

久１．Ｉ笛午芳を、メタノール（５０＋ｎｔ）で抽出し
そして得られたＭ液を、メタノールのセファデックスＬ
Ｈ２０（１３Ｑｃｍｘ　５Ｃｍ）のカラム上の８００ｍ
εの前流の後に、分別（４５＋ａ）する１）フラクショ
ン１８〜２６を合しそして蒸発しそして残留物をメタノ
ール／アセトニトリル／Ｉ］、１Ｍ３ｆｉ二水素アンモ
ニウム（１０：２：２．１２ｍｊ）で抽出しそしてＰ　
ｊ？４する。次に？δ筬を、スフェリンルプｓｓｏｍ−
２（２５０＝シｍｘ　２０ｔｒ：ｍ）　（１，９ｍｅつ
っとって２５５　ｎｍで検出）に適＃−ｉ″１ｆるつア
セトニｊ・リル／Ｃ１，ＩＭｆ４酸二水素アンモニウム
（１：１）を２５　ｔｒｌ　７分の一定のｔｒ＋ｆ、ｊ
４で溶νｉｊ＠　ｆＦ’ｆとして１愛用しそしてそれぞ
れの注入から１２．２〜１２．８分のＩｕｌおよび１４
６〜１５．６分の間でＭ雌するピークを集め、そして同
−溶離時間でのフラクションを一緒にする。

溶離時間１２．２〜１２．８分の麻められた物質を、等
容量の水でうすめそしてカラムにポンプでｌす！輸送し
１アセトニトリルで重大１丁し、蒸発し童して残留物を
アセトン／シクロヘキサンからｔ東糸１″′ｔであり　
Ｒ４がヒドロキシル基であり、ＢＳか水系原子でありそ
してＲ６が水素原子である式（１）の化合物（１９Ｊη
ｇ）を無色の固体として得る。

低分Ｉｌｌ　ｆ７ｆｉ　Ｅ、　Ｌ　’ｅＴ　ｔ！１．ス
ペクトルは、ｍ／ｚ６２８において分子イオンおよび６
１０，５９２．５００゜４８２．４６４．４２５．３５
４．３１４．３１３．２８１．２６３．１５１；；よＵ
　９５　’？、’（）ｉｔ単位ニオイテフラグメントイ
ンｔンを□ｆｆｒ　Ｌでいる。

２５０ＭＨｚ　’ＨＮ１ｖｌＲ（ＣＤ（Ｊ３）は杓δ０
．８２（ｄ７：５Ｈ）、１．０１（ｄ７：３Ｈ）、１．
０９（ｄ７：３Ｈ）、１．５５（ｓ；５Ｈ）、１．６８
（Ｓ；３Ｈ）、１．８８（ｓ：３Ｈ）、２．７１（ｒｒ
＋：ＩＨ）、６．２７（ｍ；ＩＨ）、６．５−３．６（
ｍ：２Ｆ（）、３．９６（ｄ６：ＩＨ）、４．２９（ｔ
６：ＩＨ）、５．１６（ｄ９：ＩＨ）　　においてシグ
ナルを有している。

２５．０５ＭＨｚ　’５ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）は杓δ
１７３．２（ｓ）　　　　　　　７６．４（ｄ）１４２
．６（ｄ）　　　　　　　６　Ｒ９（ｄ）１５９．２（
８１６８□４（？） １５７．６（ｓ）　　　　　　　　　　６８．２（？）
１３７．５（ｓ） １う４．８（ｓ） １６１．６（ｄ） １２３．２（ｄ） １２０．１（ｄｉ １１９．９（ｄ） １１７８（ｄ） ９９．６（８１ ８０，０（Ｓ） ７９、１　（ｄ） ６７．４（？１ ４８．２ｆｔ） ４５．５ｆｄ） ４０．８＋ｔ１ ４ｏ、５ｆｔ） ３５．７（？） ５５．０ｔｃ１１ ３４．５（ｔ） ２２．１　（ｑ） １９．７（ｑ） １６．６（Ｑｌ １５．３（Ｑ） １３．９（ｑｌ １１．６ｆＱ） においで／グナルを有している。

同様な方法によって、溶）ｉｉＦ時間１４．６〜１５．
６分−ＣＨ−であり、Ｒ’がヒドロキシル基であす、Ｒ
５が水系原子でありそしてＲ６が水＞ｈ、子である弐（
１）の化合物（２６５■）を無色の固体”として与える
。

低分解能Ｅ、　１．　′Ｉｔｉ＋＜（スペクトルは、ｍ
ｌｚ６２８において分子イオンおよび６１０．５９２．
５７４．４８２．４６４．４４６．４２５．３８１．３
５４．３１４．１５１および９５　ＩＩ　ｔｉχ単位に
おいてフラグメントイオンを有している。

２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）は約δ０．８
２　（ｄ　７　；　３Ｈ）、１．００　（ｄ７　；３Ｈ
）、１．５２　（ｓ　：　３Ｈ）、１．５９　（Ｓ　：
６Ｈ）、１．８４（ｓ：３Ｈ）、１．８８（ｓ　：３Ｈ
）、３．２８（ｍ　：Ｉ　Ｈ）、５．７５（ｄｌ　１　
；Ｉ　Ｈ）、３．９６（ｄ６：ＩＨ）、４．２９（ｔ６
：ＩＨ）、５．５６（ｓ；ＩＨ）においてシグナルを有
している。

２５．０５ＭＨｚ　”　ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１５）は約δ
１７３．０ｆｓｋ１４２゜５（ｄ）、１３９．１（ｓ）
、１３７．４（ｓ）、１３７．２（ｓ）、１３６．０（
ｄ）、１３４．４（Ｓ）、１２３．１　（ｄ）、１１９
．９（ｄ）、１１７．８（ａ）、９９．５（ｓ）、７９
．９（ｓ）、７９．１　（ｄ）、７７．０（ｄｉ、７０
．６（Ｓ）、６８．９（ｄ）、６８．３（？）、６８．
１　（？　）、６７．４　（ｄ）、４Ｂ、１（ｔ）、４
５．４（ｄ）、４０．７（ｔ）、４０．４（ｔ）、３５
．７（’？）、３４．５（ｔ）、３１．３　（ｑ　）、
３０．１（ｑ）、２２．０（ｃｔ）、１９．６　（ｑ　
）、１５．３（Ｑ）、１３．ニア　（ｑ　）、１１．５
　（ｑ）においてシグナルを有している。

実例例　２ ジメチルスルホキシド（５０ｍｌ　）中のファクターＡ
（２，５，Ｐ）を、ｒ’ｌ：ＩＨピの実施例１に記載し
た方法によって発育したストレプトミセスアベルミチリ
スＡＴＣＣ３１２７２の培巽液に加える。醗酵を更に５
日間つつけそして翔１１泡を遠心分Ｆ皿によって除去す
る。

（１）　　細胞をメタノール中に１６時間保持しそして
次Ｋ　Ｐａ　Ｌ　テ１／”ｆＵ　８００　ｍｌを？！Ｊ
るｏ水をＰ液に加え（比重０．９０　）そして混合物を
へキサンで洗滌し次に蒸発してメタノールを除去する。

水性残留物を酢酸エチルでη［Ｉ出しそして合した＋を
酸エチル抽出液を水で洗ｔφし次に蒸発して７１１１を
得る。この油をメタノール／アセトニトリル／水（２：
１：１．７．５づ）に溶解し、濾過し次にｉ１５１をス
フエリソルブ５５０ＤＳ−２０カラム（２５０朋Ｘ　２
　ＱｌｇＪ　（２，５＋ｍづつとって２５８　ｎｍで検
出）に適用する。アセトニトリル／水（１：１）を５０
＋ｎｔ／分の一定の流速で浴離削として使用しそしてそ
れぞれのｉＦ人から１０，５〜１２．５分の問および２
５８〜２６７分の間で浴雁するピークを集めそして同−
溶ｇＩＥ時ｆｉｌＪでのフラクンヨンを合する。

型間り時間１０５〜１２．５分の合した７ラクシヨンを
蒸発してアセトニトリルを除去しそして水性残留物を酢
酸エチルで抽出し次に酢酸エチル抽出ｄを蒸発乾個する
。残留物をアセトン／シフ￥２が一〇Ｈ−であり、Ｒ４
がヒドロキシル基であシ、Ｒ５が水素原子であシそして
Ｒ６か水系原子である式（１）の化合物（２９，６〜）
を、ｆＨＨｂ色の固体として得る。このものは、ＨＰＬ
Ｃ分析によって、１５．６〜１７分の間で溶離した以下
の実施例２（１１）で得られた化合物と同一であること
を示す。

溶離時間２５．８〜２６．７分の合したフラクションを
、等６屓の水でうすめそしてスフエリソルプＳ５０ＤＳ
−２（１００朋ｘ４，５ｍ５）にポンプで連匈送し、ア
セトニトリルで溶離する。浴＃ｉｌ液を蒸発しそして残
留物をアセトン／シクロヘキサンから凍結乾燥してＲ１
が−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２０Ｈであり、ｙｌ　ｉ）’−
−ＣＨ２−”’Ｑあ１、アカ、Ｏ）３．、ｏン（”ｃ−
あ１．１カ、−ＣＨ−であシ、Ｒ４かメトキシ基であシ
、Ｒ５か水素原子でありそしてＲ６か水素原子である式
（１）の化合物（４，４１Ｕｙ）を固体として得る。

低分解り目Ｅｉ質」１支スペクトルは、ｍ／ｚ６４２に
おいて分子イオンおよび６２４．６０６．４８２．４６
４．４３９．３５４．６１４．２８１．３１６．２６３
．１５１および９５質ｉ、ｊｆｌ１位において７ラグメ
ントイオンを有している。

２５０ＭＨｚ　１ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｈ）は、約δ０．
８１（ｄ７：３　Ｈ）、１．０１　（ｄ７　：５Ｈ）、
１．０７（ｄ７：３Ｈ）、１．５２（ｓ：５Ｈ）、１．
６６（ｓ：３Ｈ）、１．８０（ｓ；５Ｈ）、２．７１（
ｍ：ＩＨ）、３．３１（ｍ；ＩＨ）、３．５０（ｓ：３
Ｈ）、３．９６（ｄ６；ＩＨ）、４．０２（ｄ６；１）
（）、４．９５（ｍ：ＩＨ）、５．５９（ｍ：ＩＨ）に
おいてシグナルを有している。

（１））細胞の除去後の水性上澄液を、酢に偶エチルで
ｆ＋Ｉ＋出しそして仙田孜を蒸発して油を得る。

この油をアセトニトリル／　Ｄ、　Ｉ　Ｍ　’ＩＱ酸二
水ふアンモニウム（２：１．１５　ｔｎｌ　）にｆｔ；
　＋’＋ｒシ、Ｕ過し次にＰ液をスフエリンルブ５５０
ＤＳ−２０カラム（２５１Ｃ辱Ｘ２０關）（４，５ｍｇ
つつとって２３８　ｎｍで↑芙出）に適用する。アセト
ニトリル／　Ｄ、　ｌ　Ｍ　ｊ＆’ｊ酸二水素アンモニ
ウム／水（ｂ：５：１）を、５０・、ｅ／分の一定の流
連で溶離剤として使用しそｔ２てそれぞれの注入から１
１．２〜１２．６分の問および１５．６〜１７分の間で
溶ｆ：ｔするピークを集めそして＋＝　−溶；１１時間
のフラクションを−ｊにする。

溶離時間１１．２〜１２．６分の見ＩＳめられた物質を
１、紫発してアセトニトリルをＳ全米しそして水性残留
物を酢酸エチルでｔｈ出する。合した酢酸エチル捕出液
を水で洗にＴし、屹曝し、誓発しそしてＹ２が−ＣＨ−
であり　Ｒ４がヒドロキシルノ、１：であり、Ｒ５が水
素原子であシそしてＲ６が水素原子である式（１）の化
合物（１３〜）を；ｉｉＦ色の［ん体としてイ尋ろ。

低分解能Ｅ、１．質毎スペクトルは、ｍ／ｚ　６４２に
おいて分子イオンおよび６２４．６０６．５１４．４９
６．４７８．４４２．４２５．６５４．６２７．３１４
．２９５．２７７．１５１および９５　’ｊｒ　ｆＩｔ
即位においてフラグメントイオンをイイしている。

ＩＲ（ＣＨＢｒ５溶液）は、約５５００（ＯＨ）、１７
２０（ＣＯ２Ｈ）、および１６９６（ＣＯ２Ｒ）（：Ｉ
ｎ−１において吸収帯を示す。

２５０ＭＨｚ　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ！３）は、約Ｊ０
．７９（ｄ７；３Ｈ）、１．００（ｄ７：３Ｈ）、１．
３６（ｄ７：３）（）、１．５５（ｓ：３Ｈ）、１．６
８（ｓ；＋Ｈ）、１．８６（ｓ：３Ｈ）、６．２７（ｍ
、ＩＨ）、３．４６（ｍ：ＩＨ）、３．９４（ｄ６；Ｉ
Ｈ）、４．２９（ｄ６；Ｈ（）、４．９６（ｍ：ＩＨ）
においてシグナルを有している。

同様に、溶離時間１５．６〜１７分の集められた物Ｒ４
かヒドロキシル基であり、Ｒ５が水素原子でありそして
Ｒ６が水素原子である式（１）の化合ｒ：：、’、ｙ（
２３’！／）　’ｌ　Ｄ；に色の固体として与える。

区分；Ｗ　Ｑｐ　Ｅ、　Ｉ　、質量スにクトルは、ｍ／
ｚ６２Ｂにおいて分子イオンおよび６１０．５９２．５
００．４８２．４６４．４２５．３５４．３１４．６１
３．２８１、２６３．１５１および９５ｗ５単位におい
てシグナルを有している。

２５０１ｖｌ’Ｈｚ　’ＨＮＭＲスにクトルは、約δ０
．８１（ｄ７：３）（）、１．００（ｄ７：５Ｈ）、１
．０８（ｄ７；３Ｈ）、１．５３（ｓ：３Ｈ）、１．６
９（ｓ　：３Ｈ）、１．８８（ｓ　；５Ｈ）、２．７１
　（ｍ：Ｉ　Ｈ）、３．２７（ｒｎ：１Ｈ）、３．５−
３．６（ｍ：２Ｈ）、３．９６（ａｓ：１Ｈ）、４．２
９（ｄ６：ＩＨ）、５．１６（ｄ９　：Ｉ　Ｈ）　　に
おいてシグナルを有している。

実施例　６ メタノ−／’（５０ｍ／）中のファクターＡ（２，５，
９）を、次の培地を使用するほかは実施例１の方法によ
って発育したアブシジアシリンドロスボラＮＮＲＬ　２
７９６の培養液に加える。

Ｌ−１ とうもろこし浸出液　　　　　　　　　　　２００メ　
リ　　ト　−　ス　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１０．０大豆油　　　　　　　　　
　　　１．０蒸溜水　　　　　　　　　　　必要な這オ
ートクレーブ処理前に、州を水酸化カリウムによって４
．８〜５．０にθ、を整する。

醗醇を、同じ条件下において史に５日間つづけそして次
に細胞を遠心分＃ｉ　Ｋよって除去する。

θ（に＃ｉｌ胞χメタノール（４００ｍｇ）で抽出する
。

培養液からの上澄「Ｃノを蒸発して約９００ｍ１となし
そしてＩ’ｊ１！！エチルで抽出する。合した酢酸エチ
ル抽出ばな蒸発しそして残留物をメタノール（約１００
ｍｇ）に溶解する。得られた懸濁液を濾過し次にＰ液を
蒸発乾詔する。

メタノール性イ１０胞抽出液を蒸発して油を得、これを
水に溶解しそして酢酸エチルで抽出する。

次に、合した酢酸エチル抽出液を上澄液残留物に加えそ
して混合物を乾燥する。

残留物を、クロロホルム／酢酸エテル（３：１、約３０
蛇）に溶解しそしてキーセルゲル６０（Ｍｅｒｃｋ　５
７５４．１００ｍ）のカラムに充填しそして同じ溶剤で
分別（２０ｍ）する。フラクション１１〜６２を合しそ
して蒸発乾バ・間する。次にカラムを、酢酸エチルで、
８離しそしてこの％　７Ｌを蒸発して１間体を？ｊＪる
。フラクション１１〜６２からのＨ，−Ｂ　＜ｙ（’Ｉ
勿は、７ｉ−；　ｇｏ　、１（Ｉとして３０＋＋＋ｇ／
分の流ｄｉ　ノアセトニトリル／水（１：１）を使用し
そして２３８　ｎｒｎで検出されるスフエリソルブ３５
０ＤＳ−２０カラムの分１ｔ７用高速液体クロマトグラ
フィーによって４回ＰＮ　Ｎする。それぞれの注入から
１９．８〜２１．３分の間で溶Ｓｔするピークを集めそ
して一緒矩する。

溶製時間１９８〜２１．３分の一緒にした物質を等８　
’ｎの水でうすめ、カラム上にポンプで逆帽送しそして
アセトニトリルで溶解する。この溶離液を、うとｔして
固体を得、この同体乞アセトン／’）　、Ｙ２カーＣＨ
−であり、Ｒ４がヒドロキシル基であり、Ｒ５が水素原
子でありそしてＲ６が水素原子である式（１）の化合物
（９６８〜）を得る。

低分解能Ｅ　、　１．　′Ｉ！ＩＬｉｋスペクトルは、
ｆｎ／ｚ　６２Ｂにおいて分子イオンおよび６１０．５
９２．５００１４８２．４６４．４２５．３５４．６１
４．３１３．２８１．２６３．１５１および９５質最単
位においてフラグメントイオンを有す。

２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ！３）は、約δ０
．８２　（ｄ７　：３Ｈ）、ａ、９８（Ｒ７；３Ｈ）、
１．ｏｌ（ｄ７：３Ｈ）、１．５４（ｓ：３Ｈ）、１．
５８（ｓ　；３Ｈ）、１６８（ｓ　；３Ｈ）、１８８（
ｓ：３Ｈ）、２．７１　（ｍ　；　Ｉ　Ｈ）、５−２６
　（ｍ　；　Ｉ　Ｈ）、３．９６　（ｄ６　；　Ｉ　Ｈ
）、４．２９（ｔ６：ＩＨ）、４．９７（Ｉｎ；ＩＨ）
、５．２０（ｄ９；ＩＨ）においてシグナルを有す。

２５ｍ１Ｚ分のアセトニトリル：水（４：６）の展開溶
剤を使用するほかは、シリカからの酢酸エチル溶離液の
同様な処理によって、２０．０〜２２．６分の間で溶離
するビークを得１それを採取Ｒ４がヒドロキシル、基で
あり、Ｒ５が水素原子でありそしてＲ，Ｓがヒドロキシ
ルＮ、である式（１）の化合物（３５，６〜）？得る。

区分Ｐｆ４　能Ｅ、　■、　Ｔｊ　？ｒス’クトルは、
ｍ／ｚ　６４４において分子イオンおよび６２６．６０
８．５９Ｌ］。

５１６．４９８．４８０．４６２．４２５．３５４．３
１４．１５１および９５質ｆＩｉ単位においてフラグメ
ントイオンを有す。

２５０ＭＩ（ｚ　ｉＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ！３）は約６０
．８４（ｄ７；３Ｈ）、１．０１　（ｄ６　：６Ｈ）、
１．５３（ｓ　：３Ｈ）、１．８７　（ｓ　；ろＨ）、
３．２４（ｔｎ：ＩＨ）、３．９４（ｔ１＋：ＩＨ）、
４．０３（ｄｌ　０；［１）、４．１４（ｄｌ　　１　
　：１Ｈ）、　４．２４（ｄ　１１：１　丁Ｉ）、　５
．０１（ｍ：ＩＨ）、５．１８（ｒｎ；ＩＨ）において
シグナルを有す。

６２．５ＭＨｚ　　’５ＣＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｘ）　　ｉ
ま、　　４’）δ１７２．８＆）　　　　　　　　　６
８．１（？）１４２．６　（ｄｌ　　　　　　　　　６
７．５（？）１３９．２（ｓｌ　　　　　　　　　　　
６７．０１’？１３７．６　（ｓ）　　　　　　　　　
　６６．７（先１３７．４　（ｄ）　　　　　　　　　
　５７．２ｆｔ１３７．１　（Ｓｌ　　　　　　　　　
　４８．３　ｔｌ　２３．３　（ｄ）　　　　　　　　
　４５．６（ｄｌ　２０、３　（ｄ）　　　　　　　　
　４０．８（ｔｌ　１９．９　（ｄｌ　　　　　　　　
　４０．７ｆｔ＋１１７．９（ｄｌ　　　　　　　　　
　３６．５（ｄ）９９．８　（Ｓｌ　　　　　　　　　
５５．８（“？）８０１　（ｓ）　　　　　　　　　３
５．７ｆ？）７９、５　（ｄ）　　　　　　　　　３５
．２（ｄ）７６．５　（ａ）　　　　　　　　　５４．
５（ｔ１７３２ｆｔ＋　　　　　　　　　２２．１（Ｑ
＞７２．８　（ｔ）　　　　　　　　　１９．６（Ｑ）
６９．０　（ｄｌ　　　　　　　　　１７．２（ｑ）６
　Ｂ、６　（ｄ）　　　　　　　　　１５．５（ｑ）１
４．０（ｑｌ においてシグナルを与える。

以下は、本発明による製剤例である。以下に使用される
“活性成分゛なる詔は、木兄１！ｌ、ｌの化合物を意味
する。

多数回投与用の非経口的σ対液 表と１１］例１ 活性成分　　　　　　　２．０　　０．１〜６．Ｏｗ／
ｖ％ベンジルアルコール　　　　１０ ポリソルベート　ｓｏ　　　　　ｉｏ、。

グリセロールホルマル　　　　５００ 注射用水　　　　　１０００にする’ｚｊｌ粘性成分を
ポリソルベート８０およびグリセロールホルマルに溶θ
Ｗする。ベンジルアルコールを加えそして注射用水でｌ
ｊｊ　ＳＪＬのｉ？　’Ｌｊにする。

生成物を慣用の方法ｉ；ＩＩえば、・ｋ渭υ５グ・ｂ：
てよってまたはオートクレーブ中で加かすることＪ’Ｃ
よって滅菌しそして滅菌的に包装する。

製剤例２ ベンジルアルコール　　　　　２．０ グリセリルトリアセテ−）　　３０．０プロピレンダリ
コール　　　１０００にする鼠活性成分なベンジルアル
コールおよびグリセリルトリアセテートにｆ？ｌ　ＩＶ
Ｆ　する。プロピレングリコールを加えそして所定のＧ
　ｊ、、Ｉ、、にする。生成物を１ｉｌＩ用の・東学的
方法例えば或請Ｖシ過によって滅菌しそしてＳ２菌的に
包装する。

製剤例３ 粘性成分　　　　　２．０−ｉｔ／ｖ％　０．１〜７．
５　ｗ／ｖ　％エタノール　　　　３６．０Ｗ／Ｖプ乙
活性民活性成タノールおよびに面γ占性１“ｊ’ｉ　ｔ
こボ活性成分 ４．０　　　０．１〜７．５Ｗ／Ｖ％ ｌ１ｆｆシそして所定の８石にする。生成へ勿をＬＳ用
の薬学的方版例えば戯画濾過によって滅菌しそして阪１
青的に包装する。

木　ＩＣＩの商標名 製剤し＋１４ ％　　　　　　　　範　　囲 活性成分　　　　　２．Ｏｗ／ｖ％　０．１〜５．Ｏｗ
／ｖ％ベンジルアルコール　　　１．Ｏｗ／ｖ％ミグリ
オール　８４０　　１６．Ｏｖ／ｖ％注射用水　　　　
　　ｉｏｏ、ｏにする各活性成分をミグリオール８４０
に１゛δ迎「する。非イオン江表囲活性剤およびベンジ
ルアルコールを大部分の水に俗解する。通常の手段を使
用して均質化しながら、油性溶液を水溶液に加えること
によって乳濁液を製造する。所定の６猷にする。滅’Ｓ
ｊ的Ｋｅ造しそして滅菌的に包装する。

来　ＩＣＩの商標名 本来　ダイナミツトノーベルの商標名 活性成分　　　　　　　ｏ、ｉ　　ｏ、ｏｉ〜２．ＯＷ
／Ｗ％トリクロロエタン　　　　２９．９ トリクロロフルオロメタ＞　　　３５．０ジクロロジフ
ルオロメタン　　　　３５０活性成分をトリクロロエタ
ンと混合しそしてエアゾル容器に充刑する。頂部空間を
ガス状噴射剤で一掃しそしてバルブを所定の位置にクリ
ンプする。必安な電磁の成仏噴射剤を加圧下でバルブを
通して充填する。アクチュエーターおよびダスト−キャ
ップを固定する。

錠剤 τ重性成分　　　　　　　　　２５０．０ステアリン酔
マグネシウム　　　　　　　４．５とうもろこし９１分
　　　　　　　　　　　２２．５ナトリウムスターチグ
リコレート　　　　９０（Ｄｌ、！＋’２ラウリルナト
リウム　　　　　　　　４，５・）ぺ小結品性セルロー
ス　　　　　４５０〜の錠剤芯型；πにする新造粒化用
の適当なｔｗ性Ｈ桑を製造するのに十分なｊＩｉ、の１
０％９で扮は−ストを活性成分に加える。顆ｆＫ７削を
表１告しそしてトレーまたは流動床乾燥機を使用して屹
燥する７、ふるいを通してふるいにかけ、残シの成分？
力１１えそして次に圧搾してち削を製造する。

もし・Ｚ要ならば、水性また４；ｉ　ｙｌｉ水性溶剤系
を使用してヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは
他の同様なフィルム−形成物質を用いて、錠剤の核をフ
ィルムコーチングする。ｏ７　’ｌｉｉ剤および適当な
色素をフィルム−フーチング溶液中に含有させることが
できる。

ｍり 活性成分　　　　　　　　　５０．０ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　７．５微小結
晶性セルロース　　　　７５００錠剤核重鼠にする鼠活
性成分をステアリン酸マグネンウムおよび微小結晶性セ
ルロースと混合する。混合物を圧動してスラッゾにする
。このスラッゾを回↑ムＪ々粒機を通して適音させるこ
とによって破懐して自由流動性顆粒剤を製造する。圧搾
して錠剤を製造する。

次に、錠剤値は、所望ならば前述したようにしてフィル
ム−コーチングすることができる。

η／投与猷 範　　囲 活性成分 １５０■ ００５〜１．０ｇ 落花生油、白みつろうおよびポリソルベート６０を、撹
拌しなから１６０°Ｃに加熱する。

１６０”Ｃに２時間維持し次に視伴しながら室温に冷却
する。Ｍ２菌的に活性成分をベヒクルに加えそして楠速
混合機を使用して分散する。コロイドミルに通すことに
よって＋ｒ７　Ｍする。ｊ４　ｍ的に、生成物を滅菌プ
ラスチック注射器に充填する。

ｌ古注成分 ０．２５〜２Ｉ 適当な部分混合技術によって活性成分をコロイド状二酸
化珪素および微小結晶セルロースと混合して担体全体中
の活性成分の満足な分布を達成する。徐放性デバイスに
入れて（１）活性成分の連続放出または（２）活性成分
のパルス放出を与えるようにする。

活性成分　　　　　　　　０．３５　　　　０．０１〜
２Ｗ／Ｖ％ポリソルベート８５　　　　５．０ ベンジルアルコール　　　３．０ プロピレングリコール　３０．０ 埃醸九恍←衡液　　　　　　　ｐｉｆ６．０〜６．５に
するｂよ水　　　　　　　　　　　　　１００．０にす
る量活性成分を、ポリソルベート８５、ベンジルアルコ
ールおよびプロピレングリコールに溶解する。水の一部
を加えそしてもし必・安ならば燐酸塩緩衝液でｐｉｆを
６．０〜６．５に調整する。水で最終容量となす。生成
物な飲み薬容器に充填する。

活性成分　　　　　　　　　　　４．０　　　１〜２０
　ｗ／ｗ％サッカリンナトリウム　　　　　　２５ボリ
ンルベート８５　　　　　　　　３，０ジステアリン酸
アルミニウム　　　５．０分別ココヤシ曲　　　　　　
　　１００．０にする童ジステアリン耐゛アルミニウム
を分別ココヤシ清およびポリソルベート８５中に加熱に
よって分散する。至温に冷却しそしてサッカリンナトリ
ウムを油性ベヒクル中に分散する。活性成分を基剤中に
分散する。プラスチック注射器に充填する。

活性成分　　　　　　　２．５　　０．０５〜５　ｗ／
ｗ％硫酸カルシウム半水化物　　　１００．０にする一
活性成分を硫酸カルシウムとｌ昆合する。湿式造粒法を
使用して２′ｒ１位剤を製造する。トレーまたは流動床
乾燥機を使用して乾燥する。適当な容器に充填する。

活性成分 ２、０　　　　　０．１〜３０％ ジメチルスルホキシド　　　　１０．０メチルイソブチ
ルケトン　　　３０．０活性成分をジメチルスルホキシ
ドおよびメチルイソブチルケトンに溶解する。ピグメン
トを加えそしてプロピレングリコールでＮｉ　定ノｇ　
ｆｆにする。・ξウアーオン容器に充填する。

乳剤ＪｆＡ液 活性成分　　　　　５ｏｇ 芳香族で：イ剤（９１ｊえばツルイン１００）　　ＩＪ
にするｊｌｔすべての成分を混合しそして溶解するまで
撹拌する。

←ＩＣＩの商標名 ：１１：＋拉）１１」 （ａ）　　活性成分 ウッドレジン ０Ｎ を占’６Ｊ戊分 シンベロニツタ　Ｎ）’１３” 石引−°Ｕ粒（２０−６０メツシユ） ０ｇ ０Ｌｊ １に９にする丁１（ すべての成分を揮発性溶剤例えば塩化メチレンに浴解し
、軸粒剤を混合磯に加える。乾燥しＣ俗イ１１ケ１余失
する。

峯ＩＣＩの商標名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） の化合物およびその塩。 上記式において、 Ｒ＾１は、それぞれがヒドロキシル基によつて置換され
   たメチル、エチルまたはイソプロピル基であるかまたは
   Ｒ＾１は基−（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＾７または基−ＣＨ（
   ＣＨ＿３）Ｒ＾７（式中ｎは０または１でありそしてＲ
   ＾７はＣＨＯまたはＣＯ＿２Ｈである）であり、Ｙ＾１
   は、−ＣＨ＿２−であり、Ｙ＾２は−ＣＨ−であり、そ
   してＸは▲数式、化学式、表等があります▼〔式中Ｒ＾
   ２は水素原子または基ＯＲ＾８（式中ＯＲ＾８はヒドロ
   キシル基または２５個までの炭素原子を有する置換され
   たヒドロキシル基である）でありそしてＲ＾３は水素原
   子であるかまたはＲ＾２およびＲ＾３はこれらが結合し
   ている炭素原子と一緒になつて▲数式、化学式、表等が
   あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼（式中Ｒ＾９は水素原 子またはＣ＿１＿〜＿８アルキル基またはＣ＿３＿〜＿
   ８アルケニル基である）を示しそして基▲数式、化学式
   、表等があります▼は Ｅ配置にある〕であるかまたは−Ｙ＾１−Ｘ−Ｙ＾２−
   は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＝Ｃ−
   を示し、Ｒ＾４は、前述したような基ＯＲ＾８でありそ
   してＲ＾５は水素原子であるかまたはＲ＾４およびＲ＾
   ５はこれらが結合している炭素原子と一緒になつて▲数
   式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
   表等があります▼（式中Ｒ＾９＾ａはＲ＾９に対して上
   述した通りである）を示し、そしてＲ＾６は、水素原子
   またはヒドロキシル基である。 ２）Ｒ＾１がＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ
   Ｈ）（ＣＨ＿３）＿２または−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＯＯ
   Ｈである請求項１記載の化合物。 ３）Ｙ＾１が−ＣＨ＿２−であり、Ｙ＾２が−ＣＨ−で
   ありそしてＸが−Ｃ（Ｒ＾２）（Ｒ＾３）−（式中、Ｒ
   ＾２は水素原子またはヒドロキシ、エトキシまたはアセ
   チルオキシ基でありそしてＲ＾３は水素原子であるかま
   たはＲ＾２およびＲ＾３はこれらが結合している炭素原
   子と一緒になつて▲数式、化学式、表等があります▼、
   ▲数式、化学式、表等があります▼また は▲数式、化学式、表等があります▼を示す）を示し、
   そしてＲ＾４がヒドロキシ、メトキシまたはアセチルオ
   キシ基である請求項１記載の化合物。 ４）Ｒ＾１が−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２ＯＨであり、
   Ｙ＾１が−ＣＨ＿２−であり、Ｘが−ＣＲ＾２Ｒ＾３−
   （式中Ｒ＾２は−ＯＨでありそしてＲ＾３は水素原子で
   ある）であり、Ｙ＾２が−ＣＨ−であり、Ｒ＾４がヒド
   ロキシル基であり、Ｒ＾５が水素原子でありそしてＲ＾
   ６が水素原子であるか、 Ｒ＾１が−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ＿３）＿２でありＹ＾１が
   −ＣＨ＿２−であり、Ｘが−ＣＲ＾２Ｒ＾３−（式中Ｒ
   ＾２はＯＨでありそしてＲ＾３は水素原子である）であ
   り、Ｙ＾２が−ＣＨ−であり、Ｒ＾４がヒドロキシル基
   であり、Ｒ＾５が水素原子でありそしてＲ＾６が水素原
   子であるか、Ｒ＾１が−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２ＯＨ
   であり、Ｙ＾１が−ＣＨ＿２−であり、Ｘが−ＣＲ＾２
   Ｒ＾３−（式中Ｒ＾２は−ＯＨでありそしてＲ＾３は水
   素原子である）であり、Ｙ＾２が−ＣＨ−であり、Ｒ＾
   ４がメトキシ基であり、Ｒ＾５が水素原子でありそして
   Ｒ＾６が水素原子であるか、Ｒ＾１が−ＣＨ（ＣＨ＿３
   ）ＣＯ＿２Ｈであり、Ｙ＾１が−ＣＨ＿２−であり、Ｘ
   が−ＣＲ＾２Ｒ＾３−（式中Ｒ＾２は−ＯＨでありそし
   てＲ＾３は水素原子である）であり、Ｙ＾２が−ＣＨ−
   であり、Ｒ＾４がヒドロキシル基であり、Ｒ＾５が水素
   原子でありそしてＲ＾６が水素原子であるか、または Ｒ＾１が−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＯ＿２Ｈであり、Ｙ＾１
   が−ＣＨ＿２−であり、Ｘが−ＣＲ＾２Ｒ＾３−（式中
   Ｒ＾２は−ＯＨでありそしてＲ＾３は水素原子である）
   であり、Ｙ＾２が−ＣＨ−であり、Ｒ＾４がヒドロキシ
   ル基であり、Ｒ＾５が水素原子であサそしてＲ＾６がヒ
   ドロキシル基である請求項１記載の化合物。 ５）薬学的に許容し得る担体とともに請求項１記載の少
   なくとも１種の化合物の殺虫的に有効な量を含有する薬
   学的組成物。 ６）獣医学的に許容し得る担体とともに請求項１記載の
   少なくとも１種の化合物の殺虫的に有効な量を含有する
   獣医薬組成物。 ７）請求項１記載の化合物の殺虫的に有効な量および殺
   虫的に許容し得る担体を含有する殺虫組成物。 ８）害虫を駆除するのに有効な請求項１記載の化合物の
   量を害虫または害虫の場所に施用することからなる昆虫
   、ダニまたは線虫害虫を駆除する方法。 ９）微生物またはそれから誘導された酵素または変換を
   行うことのできる酵素を含有する微生物から誘導された
   製剤の存在下において適当な培地中で式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中、Ｘ、Ｙ＾１、Ｙ＾２、Ｒ＾４およびＲ＾５は請
   求項１に定義した通りでありそしてＲ＾１はメチル、エ
   チルまたはイソプロピル基である）の化合物を培養しそ
   して場合によつてはその後生成物中のＲ＾２および（ま
   たは）Ｒ＾４が−ＯＨである場合は、ヒドロキシル基を
   変性して置換されたヒドロキシル基またはＸが−ＣＨ＿
   ２−であるかまたは−Ｙ＾１−Ｘ−Ｙ＾２−が−ＣＨ＝
   ＣＨ−ＣＨ−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＝Ｃ−である化合
   物を形成させるかまたはヒドロキシル基を酸化してケト
   基を形成させそして場合によつてはその後ケト化合物を
   Ｈ＿２ＮＯＲ＾９と反応させることからなる請求項１記
   載の化合物の製法。