JPH0288552A - 抗関節炎α―アリールカルバモイルシアノ酢酸誘導体 - Google Patents

抗関節炎α―アリールカルバモイルシアノ酢酸誘導体

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JPH0288552A
JPH0288552A JP1194402A JP19440289A JPH0288552A JP H0288552 A JPH0288552 A JP H0288552A JP 1194402 A JP1194402 A JP 1194402A JP 19440289 A JP19440289 A JP 19440289A JP H0288552 A JPH0288552 A JP H0288552A
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compound according
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JP1194402A
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William T Han
ウイリアム　テイ　ハン
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Bristol Myers Co
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Bristol Myers Co
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    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/22—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
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    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗炎症剤及び抗関節炎剤として有用なα−ア
リールカルバモイルシアノ酢酸誘導体、その炎症または
関節炎症状の治療用途、及びその新規化合物を含有する
医薬組成物に関する。特に、本発明は、α−了り−ル力
ルパモイルシアノ酢酸のエステル類、チオエステル類、
及びアミド類に関する。
〔従来の技術〕
ベンゾイルアセトニトリルｍ及びそのモノフルオロ類縁
体がラットにおいてアジュバント誘起関節炎の阻害剤と
して有効であることが見出された（　Ｊ、　Ｍｅｄ、　
Ｃｈｅｍ、。
１９７９．２２：１３８５−９）。同文献並びに米国特
許第４，１８９，４３６号明細書にＦｉ、また抗関節炎
剤としてβ−オキソ−β−チオフエネプロピオニトリル
（Ｉｔ）が記載されている。
（Ｔ）　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｔ）α−
カルボニルまたはチオカルボニル置換基を有するβ−オ
キソプロピオニトリルは下記（ａ）から（ｅ）１でに抗
炎症剤及び／又は抗関節炎剤としての記載がなされてい
る。
（ａ）　　米国％許第４，０６１，７６７号明細書及び
西独特許公開第４５５５，７８９号明細書にはそれぞれ
式（Ｉｒｌａ）及び式（Ｉ［ｌｂ）の２−ヒドロキシエ
チリデン−シアノ酢酸アニリド誘導体 ｂ：　　Ｒ１＝ｕ、ベンジル、ＣＺ−１７アルキル（上
式中入ｒは、例えば、ハロゲン、アルキル、またはハロ
ゲン置換されたアルキルであってよい置換基でモノ、ジ
、またはトリｆＰ！、換されたフェニルである。）が記
載されている。
（ｂ）　　米国特許第４，２５４，０４７号明細書、同
第４．２５４，０４８号明細書、同第４．２５４，０４
９号明細書、同第４．１７０゜６５６号明細書、及び同
第４，１７３，６５０号明細書には、一般構造式（■）
で表わされる化合物群（Ｆ／） （上式中ｘＦｉ酸素原子、硫黄原子、メチレン、ま六は
直接結合で：Ａｒはハロゲン、アルキル、アルコキシ、
トリフルオロメチル、及びトリクロロメチルから選ばれ
た同一または異なる群の１以上によって任意に置換され
たフェニル基である。） が開示されているつ （ｃ）　　米国特許第４，１９７，３１０号明細書には
、式（Ｖ）のチオフェンプロピオニトリル （ｖ） （上式中ＲＦｉ、水素原子、低級アルキル、またはハロ
ゲンである。） が開示されている。
ｒｄｌ　　米国特許第４，２５６，７５９号明細書、同
第４，６４４，０１０号明細書、及び同第４，４３５，
４０７号明細書には、−最大（■）で表わされるβ−オ
キソ−α−カルバモイルピロールプロピオニトリル （Ｍ） （上式中Ｒ１はＨ又はアルキルで；ＢＭ及びＲｇ（，１
独立にＨまたはアルキルで；Ｒ４はアルキル、アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチル
でもって任意に置換されていてもよいフェニルまたは複
素環式基である） が開示されている。
（ｅ）　　西独特許公開第３，２１７，４４６号明細書
には式（■）のチオカルバモイル−テノイルアセトニト
リル（■） （上式中Ｒ１けＨ、ハロゲン、アルキル、まｆｃＶｉア
ルコキシで；Ｒ２はＣ３−＠シクロアルキル、ベンジル
、フルフリル、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ
、アルキルチオ、またはトリフルオロメチルによって任
意に置換されたフェニルである。） が開示されている。
このように従来の２−オキソプロパンニトリル抗関節炎
剤は、すべてケト置換された化合物である。本発明の化
合物はケト基を持たず、代わりにカルボン酸エステル、
チオエステル、まｆｃはアミド置換基を持っている。同
様に、本発明の化合物は、上記（ａｌ→ｅ）に記載のも
のと異なるのは明らかである。
下記にシアン酢酸誘導体を開示している文献全あげろが
、そこに記載の化合物には抗炎症剤または抗関節炎剤と
しての記載はない。
（ｆ）　　英国特許第１．１１４２１０号明細書には、
式（■）の２−シアノマロン酸チオアミド誘導体 （上式中Ｒ１はアルキルまたはアラルキルで；Ｒ意はＨ
、アルキル、または了り−ルで；Ｒｓはアルキルまたは
アラルキルである。） が開示されている。
これらの化合物は殺菌剤、抗真菌剤、及び利尿剤として
有用であるといわれている。
（ｇ）　　米国特許第３，４０６，１８３号明細書には
、式（ＤＯの３−Ｎ−アリールアミノ−３−メルカプト
−２−シアノ−アクリルアミド （上式中Ｒ１１ｉＨで、ＲＭはアルキルまたはアリール
であるか、またはＲ１及びＲ−は−緒になり、　（ＣＴ
（＊）ａ−ｓ　−を表わし、Ａｒは任意に置換されたフ
ェニルである。）が開示されている。これらの化合物は
抗寄生虫剤及び抗殺菌剤として有用とされている。
（ｈ）Ｐａｂｓｔ　（Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ、、１９２
９．２６７：３２５−５２）には、一連の２−シアノマ
ロンアミド酸エステル及びアミド、例えば式（Ｘ）及び
（′Ａ）の製造法の記載がある。
（ｉ）　　米国特許第３．０１６．２９５号明細書には
式（劇を有する２−シアノマロンアミド酸エステル誘導
体（上式中ＲＩＦｉアルキルまたはアルキル−（ＯＣＲ
鵞ＣＨ鵞−）１−雪で、Ｒ２は■またはアルキルである
。）が開示されている。
これらの化合物は、植物の生長調節剤として有用といわ
れている。
（ｊ）　　米国特許第３，９０９，２３１号明細書には
ｄ−（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイルシアノ
酢酸エチルエステル化合物が殺菌剤及び殺真菌剤として
開示されている。
〔発明の開示〕
本発明は、一般式（ＸＩＩＩ） （上式中Ｒ’＃′１Ｃｔ−ｔｏアルキルで；　ＸはＯ′
！！、たはＳで；ＹはＳ１０、またはＮＨで；Ｒ＝はＨ
，ハロゲン、Ｃ１−５アルキル％ｃｌ−ａアルコキシ、
Ｃ１−、アルΦルチオ、及びハロゲン置換された自−５
アルキルから成る群から選ばれる。但し、ＹがＯまたは
ＮＨの時、Ｒ２はＨではない。）の化合物、またはその
薬学的に許容しうる塩を提供する。
より好ましくは一般式（ＸＩ［Ｉ）で、ＸがＯである化
合物を提供するにある。
さらにより好ましくは、一般式（ＸＩｒｌ）でＲ２がト
リフルオロメチルである化合物を提供するにある。
さらにより好ましくは、−最大（ＸＩＩりでＹがＳであ
る化合物を提供するにある。
本発明はさらに式（ＸＩ［Ｉ）の化合物を有効成分とし
て含有する抗炎症または抗関節炎組成物を提供するにあ
る。
また、さらに本発明は式（Ｘ町の化合物の抗炎症または
抗関節炎有効量を、炎症または関節炎にかかった哺乳類
宿主に投与することからなるその治僚法を提供するにあ
る。
本発明をさらに詳しく説明する。
ここで、「アルキル」という用語は直傾または分枝鎖の
炭素鎖を包含し、「）・ロゲン」という用語はフルオロ
、クロロ、ブロモまたはヨードを包含し、「ノ・ロゲン
置換されたアルキル」という用語は同一まｆｃＦｉ異っ
たノ・ロゲン原子の一個以上で置換されたアルキルを意
味する。
本発明の化合物は、エノール型＜Ｘｍａ）と平衡関係に
あってよいが、便宜上統一して、該化合物は明細書にお
いてケト型で示しである。互変異性水素は十分に醪性で
あって、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物
；アンモニア；モノ−、ジー、またはトリアルキルアミ
ン顎；複素環式アミン類：またはモノ−、ジー、または
トリ（ヒドロキシエチル）アミン類のような薬学的に許
容しうる無機寸たは有機塩基と塩を形成することがわか
るっこれらの増もまた本発明の範囲内のものである。
（ＸＴＩＩａ） 本発明の化合物は文献で知られた方法によって製造して
もよい；特にシアノ酢酸エステル、チオエステル、また
はアミドの陰イオンとイソシアネートまたはインチオシ
アネートとを反応させることにより製造してもよい。
該シアノ酢酸誘導体とインシアネートまたはイソチオシ
アネートとの縮合は、少なくとも１モル当量の、好まし
くはわずかに過剰モルの有機または無機塩基の存在下に
行いつる。適当な塩基としては、例えば、トリエチルア
ミンのような有機アミン塩基；水素化アルカリ金属；ま
たは水酸化アルカリ金属があげられる。該反応はトルエ
ンまたはテトラヒドロフランのような中性有機溶媒中、
室温またはそれ以下で実質的に反応が完結するのに充分
な時間反応させることによりなされる。特定の反応条件
は試薬の性質及び反応性に応じて決められ、その選択は
当業者のなしうる範囲内のものである。
生物活性 本発明の化合物は有用な薬物活性、特に、抗炎症及び／
又は抗関節炎活性を示す。代表的な化合物について次の
インビボモデルで試験がなされた。
人、ラットにおける修飾進行性アジュバント関節炎本試
験はＰｅａｒｓｏｎ　（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｂｉｏ
ｌ、　Ｍｅｄ、。
１９５６、ｐｐ９１−５）に記載された方法に基づいた
ものである。各試験群には体重的２５０ｆの６匹の雄の
Ｌｅｗｉｇ　ラットを使用した。尾のつけ根にミコバク
テリウムブチリカム（Ｍｙｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂ
ｕｔｙｒｉｃｕｍ　　）（０，６ηを０．１−鉱油の中
に入れたもの）を−凹成下に注射することにより関節炎
を起こさせた。試験化合物を接種の日（第１日）から第
８日まで毎日１同経口投与した。試験期間中（４０〜４
２日間）少なくとも週に２回水銀置換法によって足部の
体積（二本の後足の平均値）を測定した。
次なる式を用いて化合物の効き目を処理ラット対未処理
ラットの後足の体積の減少チとして表わした。
ｐｃ＝陽性コントロール（未処理、関節炎）ＮＣ＝陰性
コントロール（未処理、非関節炎）ＲＸ＝薬物群（処理
、関節炎） Ｂ、ラットにおけるカラゲニン誘起足部浮腫本試験１ｄ
　Ｈｏ１ｓａｐｐｌｅ及びＹｉｍ　（Ｉｎｆ　ｌａｍｙ
ｎａｔｉｏｎ。
１９８４．８：２２３）に記載された方法に基づいたも
のである。
体重約３００２の六匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌ
ｅｙ　　ラットを各試験群に使用した。ラットを２４時
間絶食させてから、左の後足の足底の表面部に０．１−
の１％カラケ゛ニンを注射した。カラゲニン注射３０分
前に試験化合物を経口投与した。カラゲニン注射のあと
２．４及び６時間目に水銀置換法により左の後足の体積
を測定した。
次なる式を用いて試験化合物の効き目をカラゲニンを注
射していない足と比較してのカラゲニン注射した足の体
積の阻止チとして表わした。
し Ｃ＝賦形剤コントロール群（左足の体積−右足の体積） ＲＸ＝薬物処理群（左足の体積−右足の体積）通常、カ
ラゲニン注射の２−４時間後に薬物は最高の効果を示し
た。
表１に修飾進行性アジュバント関節炎及びカラゲニン誘
起足部浮腫の両方のモデルでの結果を示す。
表１．アジュバント誘起多発性関節炎（ＡＩＰ）及びカ
ラゲニン誘起足部浮腫（ＣＩＰ）のモデルに３　　　　
　５Ｑ　　　　　　＋＋＋＋　　　　＋＋＋＋　　　　
ＡＱ　　　　ＩＱＱ　　　　　＋＋＋　　　　　＋＋＋
　　　　　ＩＮＨ５０＋＋＋　　　　　＋＋＋　　　　
　Ａａ）第１日−第８日までの毎日１回の経口投与ｂ）
足部浮腫の明止チ：Ｏ＝＜２５：　　＋＝２５〜く４０
；＋＋＝４０〜＜６０；＋＋＋＝５Ｑ〜（８０；＋＋＋
＋＝８０〜１００Ｃ）カラゲニン注射３０分前に試験化
合物を１回５０■／吟経口投与した。カラゲニン注射４
時間後に阻止チが測定された；Ｉ＝＜：２５％足部体積
の減少及び　Ａ＝≧２５チ足部体積の減少。
本発明の化合物は表１のデータに示されているように動
物モデルにおいて良好な抗炎症及び／又は抗関節炎活性
を示す。
本発明の化合物は、経口、静脈内投与、筋肉内投与、皮
下投与、局所投与及び関節内投与のような便利な経路で
投与するのに適した医薬列形にすることができる。該製
剤には活性成分に加えて、他の薬学的に許容しうる添加
剤を含んで、所望の薬学的性質、例えば、改善された安
定性、味、及び外観といったものを付与しうる。
経口投与を意図された組成物には、錠剤、丸剤、硬又は
軟ゼラチンカプセル、粉末剤、エリキシアル剤、シロッ
プ剤、及び懸濁剤の形のものがあげられる。錠剤、丸剤
、粉末剤等には更に；スターチ、ゼラチン、メチルセル
ロース、！たはトラガントのような結合剤、ジャガイモ
デンプン、アルギン酸、または寒天のような崩壊剤、ス
テアリン酸マグネシウム、またはポリエチレングリコー
ルのような滑沢剤、ラクトース、デキストロース、マニ
トール、またはセルロースのような希釈剤、及び／又は
吸着剤、着色剤、フレーバー付与剤、または甘味付与剤
のような仲の不活性成分が含まれていてよい。注射用の
組成物は好ましくは水、薬学的に許容される非水性溶媒
、又はそれらの混合物のような媒体中の溶液または懸濁
物である。それらには活性成分に加えて、保存剤（硝酸
フェニル水釧、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、
及びベンジルアルコールのようなもの）、抗酸化剤（亜
硫酸ナトリウム、及びアセトン亜硫酸ナトリウムのよう
なもの）、乳化剤、又は緩衝剤（クエン酸塩、酢酸塩及
びリン酸塩のよりなもの）が含まれていてよい。静脈内
投与のためには、単位剤形は注射用無菌水、ＮａＣ１溶
液、又はリンゲル液のような慣用の■液で希釈すること
ができる。
本発明の化合物の実際上好ましい投与ｔｈ、使用化合物
、特定の製剤化法、投与方法、及び治療される病気の種
度に応じて変えられる。性別、年令、体重、肝機能、腎
機能、及び同時に使用されている他の薬物療法のような
疾患宿主の性質も担当医により考慮されうる。あたえら
れた症状に対する最適の投与量は、当業者が示されてい
る動物実験のデータをみて慣用の方法で決定することに
よりなされることができる。
次なる実施例は本発明を説明するためのものであって、
本発明の範囲を駆足するためのものではない。
実施例１ β−メチルチオ−β−オキソ−α−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）カルバモイルプロピオニトリルシアノ
アセチルクロライドの冷溶液（８０−ベンゼン中０．１
０　ｍｏｌｅ　）をメタンチオール（４，８５ｆ、０．
１０ｍｏｌｅ）及びＴＥＡ　（１１，１３ｆ、　０．１
１　ｍｏｌｅ　）の２５＋ｒｆベンゼン溶液と共に５分
間かけて処理した。得られた暗色混合物を室温で３０分
間攪拌し、２×４０１Ｒ１の水で洗滌し、ＮａｐＳＯ，
上で乾燥した。溶媒を除去すると、暗色液体を与え、そ
れをメチレンクロライドースケリソルプＢ　（５ｋｅｌ
ｌｙｓｏｌｖｅＢ）（９：１）を用いた１００ｆシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけた。黄色油状物として
６．６５ｆのＳ−メチルシアノチオアセテートを得、さ
らに精製することなく使用された。
Ｂ、β−メチルチオ−β−オキンーα−（４−トリフル
オロメチルフェニル）カルパモイルプロヒオニトリル該
チオエステル（１，８５Ｆ、１６ｍｍｏｌｅ　）及びＴ
ＥＡ（１，６２９，１６ｍｍｏｌｅ　）の３０−トルエ
ン溶液に、１０℃で４−　（）リフルオロメチル）フェ
ニルイソシアネート（３，０ｆｓ　１６　ｍｍｏｌｅ　
）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。トルエンを減
圧下除去し、シロップ状残留物を１０ｍ　ＣＨｓＯＦＩ
に溶解し、７５−水及び３ｓ＋！６Ｎ１（ＣＩ　の冷攪
拌混合物中に注ぎ入れた。沈殿した固体ケー過して集め
、アセトンから再結晶して、白色固体として標題化合物
（ｚｓｏｐ）、ｍｐ１９６−１９８℃を得た。
Ｃｕ１（ｑＦ３Ｎ鵞０．８として 計算値：Ｃ，４７，６８；　　Ｈ，３，００；　　Ｎ、
　９．２７測定値：Ｃ，４７，４１：Ｈ，λ８８；　　
Ｎ、　９．２５実施例２ β−メトキシ−β−オキンーα−（４−トリフルオロメ
チ７０−のＴＨＦ中で水素化ナトリウム（０，８８Ｆ、
２２ｍ　ｍｏｌｅ　）　ｆ用いて０℃でシアノ酢酸メチ
ル（１２０Ｆ。
２　Ｚ２　ｍ　ｍｏｌｅ　）の陰イオンを作り、４−ト
リフルオロメチルフェニルイソシアネー）　（４，１？
、　２２ｍｍｏｌｅ　）でもって処理した。０℃での１
時間の後、溶媒を除去し、残留物をｌＮＨＣｌと酢酸エ
チルとの間で分配した。有機相を塩水で洗滌し、乾燥し
、減圧下部分的に濃縮し、白色固体として標題化合物（
３，８Ｆ　）、ｍ９１８６−１８９℃を沈殿させた。
Ｃ５ｔＨ＊Ｆ３Ｎ鵞０３として 計算値：　　Ｃ，５０，３５：　　Ｈ％３．１７：　　
Ｎ、９．７９゜測定値：　　Ｃ，５０，４２；　　Ｈ３
，２２：　　Ｎ、　９．８３゜実施例３ １００−の乾燥ベンゼン中のシアノ酢酸（１０，Ｏｆ。
０．１１８ｍｏｌｅ　）、オキザリルクロライド（１５
，６１１，０，１２３ｍｏｌｅ　）及び３滴のＤＭＦの
混合物を完全に溶液になり、ガスの発生がやむまで室温
テ撹拌した。黄色の酸クロライド溶液を水浴中で冷却し
、次に過剰量のメチルアミンを吹き込み、暗色ガム状混
合物を得、それを室温で１時間攪拌した。次に水を加え
、有機相を分離し、水性相をほぼ乾固するまで濃縮した
。湿ってぬれた残留物を温かい酢酸エチルと共にスラリ
ー状にし、ｆ過し、母液をシリカゲル上の７ラツシユ・
クロマトグラフィーによって精製シた。メチレンクロラ
イド−酢酸エチル（８５：１５）でカラムを溶出し、標
題化合物（収率５３％）を得、直接に次の工程に使用し
た。
水素化ナトリウム（０，８２ｆ、２０．４　ｍ　ｍｏｌ
ｅ　）　ｆスケリソルプＢ　（Ｓｋ＠１ｌｙｓｏｌｖｓ
　Ｂ　）で洗滌し、２０−の乾燥ＴＨＦに懸濁し、１５
℃でＮ−メチルシアノアセトアミド（２０Ｆ、２０．４
　ｍ　ｍｏｌｅ　）　Ｃ工程Ａで製造〕によって処理し
た。得られたＩＩ’！濁物をさらに５℃に冷却し、４−
トリフルオロメチルフェニルイソシアネー）（３，８（
１゜２０．４ｍｍｏｌｅ）を数分間かけて添加した。室
温で１８時間した後溶媒を除去し、残留シロップ状物を
水及び４−の６ＮＨＣ１の冷混合物中に注ぎ込んだ。沈
殿ｅ２濾過して分離し、エタノールから再結晶し、３．
６３Ｆの標題化合物、ｍｐ１８４−１８６℃を得た。
Ｃｌ２Ｈ１０１３Ｎ３０２として 計算値：　　Ｃ，５０，５３；　　Ｈ，３，５３；　　
Ｎ１１４．７３゜測定値：　Ｃ１５０，４６：　　Ｈ１
３，５５：　　Ｎ、１４．６３゜実施例４−６ ４−（）リフルオロメチル）フェニルイソシアネートに
代えて４−　（）リフルオロメチル）フェニルイソシア
ネートを用い実施例１−３の一般的な方法を繰り返すな
ら、相当するチオカルバモイル生成物が得られる。
実施例７ ４−　（）リフルオロメチル）フェニルイソシアネート
に代えて次のイソシアネート又はイソチオシアネートを
用いて実施例１、工程Ｂの一般的な方法を繰返して、相
当するカルバモイル生成物を得る。
フェニルイソシアネート ２エニルイソチオシアネート Ｔ）−）リルイソシアネート ０−トリルイソチオシアネート ３−クロロフェニルインチオシアネート４−メトキシフ
ェニルイソシアネート ２−エチルフェニルイソシアネート ２−クロロフェニルインシアネート ３−クロロフェニルイソシアネート ４−クロロフェニルイソシアネート ２−クロロフェニルイノチオシアネート４−クロロフェ
ニルインチオシアネート２−メトキシフェニルイソシア
ネート ３−メトキシフェニルイソシアネート ２−メトキシフェニルイソチオシアネート４−メトキシ
フェニルイソチオシアネート２−ブロモフェニルイノチ
オシアネート４−ブロモフェニルイノシアネート ■ ４−　ＣＨ。
２−ＣＨ。
−Ｃ１ −０ＣＨ３ ２−ＣＢ、　ＣＨ。
−ＣＩ −ＣＩ −Ｃ１ −ＣＩ ２−ＯＣＨ。
−０ＣＨ３ −０ＣＨ３ −０ＣＨ３ −Ｂｒ −Ｂｒ ｐ−）リルイソシアネート ｏ−）リルインチオシアネート ３−クロロフェニルインチオシアネート４−メトキシフ
ェニルイソシアネート ２−エチルフェニルイソシアネート ２−クロロフェニル　イソシアネート ３−クロロフェニルイソシアネート ４−クロロフェニルインクアネート ２−クロロフェニルインチオシアネート４−クロロフェ
ニルイノチオシアネート２−メトキシフェニル　インシ
アネート３−メトキシフェニル　イソシアネート２−メ
トキシフェニルインチオシアネート４−メトキシフェニ
ルイソチオシアネート２−ブロモフェニルイソチオシア
ネート４−プロモフェニルインンアネート ４−　Ｃ）Ｔ。
２−　Ｃ１ｔ３ −ＣＩ −０ＣＨｓ ２−　ＣＨ，ＣＨ。
−Ｃ１ −Ｃ１ −Ｃ１ −Ｃ１ −０ＣＲ３ ３−ＯＣＲ。
２−ＯＣＨ。
４−ＯＣＨ。
−Ｂｒ −Ｂｒ 実施例８ ４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートに
代えて次のイソシアネート又はイソチオシアネートを用
いて実施例２の一般的な方法を繰り返し、相当するカル
バモイル生成物を得るっ 実施例９ ４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートに
代えて次のイソシアネート又はインチオシアネートを用
いて実施例３、工程Ｂの一般的な方法を繰り返し、相当
するカルバモイル生成物を得る。
ｐ−トリルイソシアネート ０−トリルインチオシアネート ３−クロロフェニルイソチオシアネート４−メトキシフ
ェニルインシアネート ２−エチルフェニルイソシアネート ２−クロロフェニルイソシアネート ３−クロロフェニルイソシアネート ４−クロロフェニルイノシアネート ２−クロロフェニルインチオシアネート４−クロロフェ
ニルイノチオシアネート２−メトキシフェニルイソシア
ネート ３−メトキシフェニルイソシアネート ２−メトキシフェニルインチオシアネート４−メトキシ
フェニルイソチオシアネート２−ブロモフェニルイノチ
オシアネート４−プロモフェニルイソンアネート ４−　Ｃ）！３ ２−ｃＨ。
−ＣＩ −０ＣＨｓ ２−　ＣＴ（２ｃＨ。
−ＣＩ −ＣＩ −Ｃ１ −ＣＩ ２−ＯＣＨｌ ３−ＱＣ）Ｉ３ −０ＣＨ３ ４−ＯＣＨ。
−Ｂｒ −Ｂｒ 実施例１０ メタンチオールに代えて下記のアルキルチオールヲ用イ
実施例１、工程Ａに記載の方法を繰り返し、相当するＳ
−アルキルシアノチオアセテートを得、それを実施例１
の工程Ｂの試薬として用い、式Ｘ■の化合物を得る。
実施例１１ メタンチオールに代えて下記のアルコールを用い実施例
１、工程Ａに記載の方法を繰り返し、相当するシアノア
セテートを得、それを実施例２の出発原料として用い、
式Ｘ■の化合物を得る。
実施例１２ メチルアミンに代えて下記のアミンを用い実施例３、工
程Ａに記載の方法を繰り返し、相当するシアノアセトア
ミドを得、それを実施例３の工程Ｂの試薬として使用し
、式ｘｍの化合物を得るう

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中Ｒ＾１はＣ＿１＿−＿１＿０アルキルで；Ｘは
    ０またはＳで； ＹはＳ、ＯをまたはＮＨで； Ｒ＾２はＨ、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿５アルキル、Ｃ＿
    １＿−＿５アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿５アルキルチオ、
    及びハロゲン置換されたＣ＿１＿−＿５アルキルから成
    る群から選ばれる。但し、ＹがＯまたはＮＨの時、Ｒ＾
    ２はＨではない。）の化合物またはその薬学的に許容し
    うる塩。 ２、該基ＹがＳで、基Ｒ＿２がＨ、ハロゲン、Ｃ＿１＿
    ５アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿５アルキルチオ、及びハロ
    ゲン置換されたＣ＿１＿−＿５アルキルから選ばれるか
    、または基ＹがＯまたはＮＨで、基Ｒ＿２がハロゲン置
    換されたＣ＿１＿−＿５アルキルである請求項１に記載
    の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 ３、基ＸがＯである請求項１に記載の化合物。 ４、基Ｒ＾２がトリフルオロメチルである請求項１に記
    載の化合物。 ５、基ＹがＯである請求項２に記載の化合物。 ６、該化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物。 ７、基ＹがＮＨである請求項２に記載の化合物。 ８、該化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物。 ９、基ＹがＳである請求項１に記載の化合物。 １０、該化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物。 １１、請求項１に記載の化合物を有効成分とする抗関節
    炎医薬組成物。 １２、請求項１に記載の化合物を有効成分とする抗炎症
    医薬組成物。 １３、一般式 Ｒ＾１ＹＣ（Ｏ）ＣＨ＿２ＣＮ の化合物と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物とを反応させることを特徴とする、一般式▲数
    式、化学式、表等があります▼ （上式中Ｒ＾１、Ｙ、Ｘ及びＲ＾２は前記で定義したと
    おりである。） の化合物を製造する方法。
JP1194402A 1988-07-29 1989-07-28 抗関節炎α―アリールカルバモイルシアノ酢酸誘導体 Pending JPH0288552A (ja)

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