JPH07509489A

JPH07509489A - キラルな〔〔（２−ブロモエチル）アミノ〕メチル〕−２−ニトロ−１ｈ−イミダゾール−１−エタノールおよび関連化合物を製造するための新規な方法

Info

Publication number: JPH07509489A
Application number: JP6512556A
Authority: JP
Inventors: アダムズ，ジエラルド・アダムズ; フイールデン，エドワード・マーテイン; ネイラー，マシユー・アレグザンダー; ストラツトフオード，イーアン・ジエイムズ; ベイリン，ウラジミル・ジエーニユク; サースル，アンソニー・デンバー; シヨーウオーター，ハワード・ダニエル・ホリス
Original assignee: ワーナー・ランバート・コンパニー; ブリテイツシユ・テクノロジー・グループ・リミテツド
Priority date: 1992-07-31
Filing date: 1993-07-26
Publication date: 1995-10-19
Also published as: HU9500269D0; CA2136328A1; KR950702537A; EP0652870A1; FI950383A0; FI950383A7; US5342959A; US5481000A; US5543527A; MX9304399A; AU4784293A; US5659048A; CZ10395A3; WO1994015922A1; HUT71347A; SK8495A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】キシルな〔〔（２−ブロモエチル）アミノ〕メチル〕−２−ニトロ−Ｉ１１−イミダゾール−１−エタノールおよび関連化合物を製造するための新規な方法発明の分野本発明は、放射線感受性増強剤（ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）または化学的感受性増強剤（ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）として有用な、特定の知られているラセミ化合物のイミダゾール−１−エタノール誘導体の鏡像異性体を製造するための新規な方法に関する。本方法で、使用される新規な中間体も、キシルな最終生成物と同様に含まれている。

発明の背景本発明の特定化合物のラセミ混合物は米国特許第４．９５４．５１５号、および同第５．０９８．９２１号に記載されている。特に両特許の実施例２には以下に示した式Ｉの化合物（式中、Ｘはブロモである）のラセミ混合物が記載されている。また、本発明の特定化合物のラセミ混合物は、以下の米国特許：第４．５９６．８１７号：第４．６３１．２８９号；第４、７５７．１４８号に出発物質または中間体として一般的に記載されている。さらに、式■の特定化合物のラセミ混合物は、低酸素症−細胞の放射線感受性増強剤として米国特許第４．２４１．０６０号中に一般的に記載されている。

発明の概要本発明は、以下の一般式（式中、Ｘはハロゲンまたは一〇−３−Ｒ，である）の化合物の鏡像体を製造するための新規な方法を提供する。

式■中、Ｘは塩素、臭素、フッ素またはヨウ素であることができ、好ましくはＸは臭素または塩素であり、そしてさらに好ましくはＸは臭素であり、そしてＲ５は０１１、メチル、フェニル、またはここで定義されたＲは置換されたフェニルであることができる。

また本発明は、式■の化合物の鏡像体の製造に有用な新規な中間体を提供する。

これらの新規な中間体は以下の構造を有する。

■　■　■ 」二記式■に示された化合物は３−　（３−（２−二トローＩＨ−イミダゾールー１−イル）−２−（（トリーＲ−シリル）−オキシ〕プロピル〕−２−オキサゾリジノンである。弐■は３−〔２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ−１１１− イミダゾール−１−イル）プロピル〕＝２−オキサゾリンノンである：そして式 ■は（１−アジリジニルメチル）−２−ニトロ−１１１−イミダゾール−１−エタノールである。

化合物■中のＲはメチルが好ましい。

式Ｉの化合物および式■、■、および■の化合物のそれぞれは（Ｒ）−（＋）もしくは（Ｓ）−（−）の鏡像異性体でまたは（Ｒ）　−（−）もしくは（Ｓ）− （＋）の鏡像異性体で存在する。本発明の最も好ましい化合物はＸがブロモである式■の（Ｒ）　−（＋）鏡像体であり、そしてこの化合物は以下のように示される：式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩も本発明中にある。これらには無機および有機酸、好ましくは無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸の塩が含まれる。塩の最も好ましいのは臭化水素酸塩である。

Ｒがメチルである式■の化合物の好ましい鏡像体は（Ｓ）−（＋）鏡像体である：式■の化合物については、（Ｓ）−（−）鏡像体であり、そして式■の化合物については（Ｒ）−（−）鏡像体である。

本発明の新規な方法は、キシルな２−ニトロ−１−（２−オキシラニルメチル） −１Ｈ−イミダゾールを式（ここで、Ｒは１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニル、または１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン例えば塩素、臭素もしくはフッ素、ニトロ、アミノ、もしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルである）の２−オキサゾリジノンと、適切な触媒の存在下で反応させて、式（ここで、Ｒは上記定義された意味を有する）のキシル化合物を得て、これを（ａ）例えば、メタノール中弗化カリウムまたはメタノール中酢酸を用いて加水分解し、キシルな３−〔２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プロピル〕−２−オキサゾリジノンを得て、これを式ＨＸ（ここでＸは上記定義された通りである）の適切な酸で処理する、好ましいのは酢酸中で；好ましい酸は臭化水素酸である；または（ｂ）このような酸で一段階で処理して式Ｉの化合物を得ることからなる。

発明の詳述式■の化合物はここのチャート■に示したように製造される。好ましい試薬および溶媒は各ステップ中に示されているが、反応条件がいくらか変化しうるということは容易にわかる。例えばステップ１では適切な溶媒には、エピクロロヒドリン単独、低級脂肪族アルコール、水、エーテル例えばジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルもしくはテトラヒドロフラン並びに低級ジアルキルケトン例えばアセトンが含まれる。使用することができる代表的な塩基には、本質的にすべての金属カーボネート、特にＩ族金属（Ｎａ、　Ｋ。

Ｒｂ、　Ｃｓ）のもの、また一般的なアミン塩基例えば三級の低級アルキルアミン（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−Ｍｅ−ピロリジン等）が含まれる。また一般の金属ハライドは例えばＮａＨである。第四アンモニウム塩基、例えばｎＢｕ４Ｎ”０Ｒ−１ｎＢｕ、Ｎ”Ｃｊ！−等：種々のフッ化物塩基、例えばｎＢｕ４ＮＦ、　ＫＦ、　ＣｓＦ等。ステップ１の反応温度は室温〜約１５０℃で変化することができる。

チャートＩのステップ２では、使用できる代表的な溶媒には種々のエーテル、低級アルコール：他の塩素化溶媒、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン：二極性非プロトン溶媒、例えばＤＭＦ、低級ジアルキルケトン、低級アルキルニトリルが含まれる。ステップ２では、温度は一５０℃〜５０℃で変化することができ、使用される塩基はステップ１と同じでありうる。

チャートＩのステップ３では、溶媒として生の３−トリーＲ−ンリルー２−オキサゾリジノンを使用することに加えて、使用できる池の溶媒には種々のエーテル、塩素化炭化水素、二極性中性溶媒、例えばＤＭＦ、低級アルキルニトリル、例えばアセトニトリル、芳香族炭化水素および低級ジアルキルケトン、例えばアセトンが含まれる。カリウムシラル−トに加えて、使用できる触媒には、他の金属シラル−ト、金属アルコキシド、種々の金属および第四アンモニウムフッ化物、例えばＫＦ、　Ｃ５Ｆ１ｎＢｕ、Ｎ’Ｆ−等が含まれる。温度は０℃から２５０ ℃に変化することができ、そして好ましいオキサゾリジノンは３−トリメチルシリル−２−オキサゾリジノンである。カリウムトリメチルシラル−トおよび３− トリーＲ−ンリルー２−オキサゾリジノンの使用は本方法の特に新規な特徴である。

チャートＩのステップ４では、適切な溶媒には水、低級アルコール、エーテルおよび低級アルキル有機酸例えば酢酸が含まれ、そして温度は０℃から１２０℃に変化させることができる。適切な触媒には、鉱酸、強い有機酸例えばトリフルオロ酢酸及びステップ３で適切であると記載されたものが含まれる。

チャートＩのステップ５および６のそれぞれでは、適切な溶媒には低級アルキル有機酸および低級アルキルアルコールが含まれ、酸は鉱酸であることができるが、好ましくは臭化水素酸である。

チャートＩには、式■のキシル化合物を製造するための別法としてステップ７及び８も示されている。ステップ２からのオキシラン中間体をアルコール溶媒中でアジリジンと反応させる。生成するキラルアシリジン中間体を有機溶媒中の無機酸を用いて、好ましくはアセトン中の臭化水素酸によって開環させる。

チャート■ （Ｒ）３Ｓｉ＝　トリメチルシリル、好ましくはトリメチルシリル式■の新規なキシル化合物はガン患者の化学的感受性増強剤または放射線感受性増強剤として有用である。従って、式■の化合物の化合物は放射線または化学療法に感受性であるガン患者に有用であり、典型的にはガンの照射にかける前または化学療法を施す前に患者に投与される。式■の化合物を処方する方法および使用される化合物の投与量は米国特許第５．０９８．９２１号、同第４．９５４．５１５号および同４、２４１．０６０号中および特に米国特許第４．２４１．０６０号の第５欄第３６行から第６Ｗ１第３５行に記載されており、この部分は参照によりここに組み込まれている。

式Ｉの化合物の（Ｒ）−鏡像体は催吐性副作用を実質的に欠いているところに特に有用であることがわかった。（Ｒ）−鏡像体のこの特に独特な有用性を例証するためにＸが臭素である式Ｉの化合物の（Ｒ）−鏡像体において以下のようにピーグル犬で研究を行った。

嘔吐研究ピーグル犬（体重的１０＆ｇ）を、乳酸ナトリウム緩衝液中で調製された試験化合物、ｐＨ４，０の２ｈｌを静脈内注射により１０分注入して処理した。投与ｌ＆６時間にわたって犬の嘔吐回数および相対嘔吐量の両方について評点をつけた。抗催吐性療法は、ニトロイミダゾールでの処置の３０分前に０．３ｍｊ／ｋｑの投与量でｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎを５分注入することからなる。ＥＤ５゜値（ｕ／ｂｙで表される）は動物の５０％が嘔吐反応を示す閾値の投与量に等しい。

マウスの毒性研究ＢｓＣ３Ｆ＋マウスを試験剤の投与量を変化させて腹膜内、静脈内または経口投与した。毒性および致死率の臨床上の徴候に注目しながらマウスを１４日間観察した。最大許容投与量はプロビット分析から決定されたＬＤ、、と同じまたはそれより少ないということが確証された。

マウスの放射線感受性効果Ｂ６Ｃ３Ｆ、マウスを使用するアッセイにおいてＫＩＩＴ繊維肉腫のクローンの生存（ｃｌｏｎｏｇｅｎｉｃ　５ｕｒｖｉｖａｌ）を測定した。腫瘍をトロカールによって皮下移植した。移植後９日、腫瘍のサイズが２００から４００ｍｖに広がった時に、試験剤の最大許容投与量を含む薬剤の投与量の範囲でマウスを腹腔的投与した。３０分後マウスは３２０ｋＶのＸ線装置を用いて２グレイ／分の線量率で、１０グレイの線量の全身照射を受けた。

処置後２４時間で動物を殺し、腫瘍を摘出した。腫瘍を酵素的に消化し、単一細胞の懸濁液とし、クローンアッセイによる細胞生存角の平板培養を行った。

５、　Ｘ　１０’　５ＣＣ７癌腫腫瘍細胞を筋肉内に移植したＢ、Ｃ，Ｆ、マウスの腫瘍成長の遅延を測定した。腫瘍の移植後１０〜１３日に、１２時間毎に試験剤の最大許容投与量（１０日の複数処置スケジュールから決定した）をマウスに役、与した。３０分後、マウスの腫瘍部分に２．５グレイの線量のＸ線を照射した。この８つの画分のプロトコールの作成後、腫瘍の成長を毎日モニターした。

ラセミ混合物、（Ｓ）および（１？）異性体に関する上記試験の結果を以下の表に示した。キシル化合物の活性および毒性はラセミ混合物と同程度であるが、驚くべきことに（Ｒ）異性体は（Ｓ）異性体または混合物よりも著しく少ない嘔吐を示した。

式■の異性体の比較毒性　（Ｒ／Ｓ）　（Ｓ）　（Ｒ）ＬＤｌｏ（１１９／　１１９）　ＩＰ　５４０　８５０　８５０ＩＶ　Ｍｌ）　９００　９００ＰＯＬＯＯＯ１１００’　１１００効力嘔吐（犬） ”　ＫＩＩＴ繊維肉腫ｂＳＣＣ７癌腫以下はＸが臭素である弐■のキシル化合物の製造をより詳細↓こ伊１証している。

実施例　１（Ｓ）−（−）−α−〔〔（２−ブロモエチル）アミノコメチル〕　−２−ニトロ−１１１−イミダゾール−１−エタノール−臭化水素酸塩（ａ）　（Ｒ）−（ −）−ａ−（クロｏメチル）−２−ニドｏ−３１１−イミダゾール−１−エタノール室温で窒素Ｆに維持された、２−ニトロイミダゾール６３．４９　（５６１ミリモル）、無水セシウムカーボネート９．１　ｑ　（２８，１ミ１ノモル）および無水エタノール１．ＩＬの撹拌された懸濁液を（Ｒ）−（−）−エビクロロヒドリン５７ｍ１、（７２９ミリモル）で処理する。混合物を加熱して２時間穏やかに還流する。熱い溶液を、エタノールで湿らせたＣｅ１ｉｔｅ■の予熱されたパッドを通して濾過し、バ・ソドを少量のエタノールで洗浄し、濾液をヘキサン１７Ｑ＋ｓＬで希釈する。濾液を０〜５℃で１日冷却する。生成した結晶を濾過により集め、　酢酸エチル：ジエチルエーテル（１：　１）１２ｈＬで洗浄し、そして乾燥すると黄褐色の針状結晶体として４６．７９の生成物を得た。ａｐ１２６．５〜１２８℃、ＩＩＰＬＣによる純度９３．９％。

母液を固体残留物に濃縮し、これを酢酸エチル５００ｗＬ中に懸濁する。懸濁液を沸点に加熱し、次いで予熱され湿ったＣｅ１ｉｔｅを通して熱濾過する。濾液を室温で３時間、それから０〜５℃で３５時間維持する。生成した結晶を上記のように濾過により集めると、３１．９　ｑの第二の収得物、ｍｐ１２７〜１２８．５℃、ＨＰＬＣによる純度９７．４％を得た。

母液をさらに上記のように処理すると９．２ｇのより純度の低い第三の収得物、ｍｐ１２４〜１２７℃を得た。

第二の収得物の試料１．５ｇを沸騰する酢酸エチル３ｈＬに溶解する。

溶液を木炭で処理し、熱濾過し、それから最初に室温で１６時間、次いで０〜５ ℃で４８時間維持する。生成した結晶を上記のように処理すると、淡黄色のプレートとして０．４９９の生成物を得た。ａｐ１２８〜１２９℃：〔α〕甘せ−２．５７°（ｃｌ、メタノール〕別法として、２−ニトロイミダゾール０．４２９　（３，７ミリモル）、無水カリウムカーボネート８５厘ｇ（０，６２ミリモル）および（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン５畦の混合物を１０分間還流し、次いで熱いうちに濾過する。濾液を濃縮し、そして冷却し固体を得る。エタノールから結晶させ、そしてさらに上記のように処理して０．５６　ｑの生成物を得た。

（ｂ）　（Ｒ）−（＋）−２−ニトロ−１−（２−オキシラニルメチル）−１Ｈ −イミダゾール（Ｒ）−（−）−α−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾール４０．２９　（１９６ミリモル）、１０％水酸化ナトリウム水溶液４００吐およびジクロロメタン４００ｍＬを以下の実施例２（ｂ）に記載したように反応させると２９．６　ｑの生成物、ｍｐ４２〜４４℃が得られた。生成物の一部１．３５　ｑを以下の実施例２（ｂ）中に記載したように精製すると、８２２ｍＶの生成物を得た。

ｌ１ｌｐ４３〜４４℃、ｎｐｔ、ｃ＋、：ヨル純度９９．９％　；　（α）Ｆ＝＋８４．９５°［ｃｌ、メタノール〕別法として、（Ｒ）−（−）−α−（クロロメチル）−１■−イミダゾールを１０％水酸化ナトリウム水溶液と実施例２（ｂ）に記載されているように反応させると生成物が得られた。

（ｃ）　（Ｒ）−３−（３−（２−ニトロ−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）− ２−（（）リメチルシリル）オキシ〕プロピル〕−２−オキサゾリジノン（Ｒ）−（＋）−２−二トロー１−（オキシラニルメチル）−１８−イミダゾール８．４６９　（５０ミリモル）、３−）ジメチルシリル−２−オキサゾリンノン９．４ｍＬ（５９，８ミリモル）およびカリウムトリメチルシラル−ト６４ｍｇを以下の実施例２（Ｃ）に記載したように処理して反応させると、８０４ｇの純粋な生成物が得られた。ｗｐ９８〜１００℃：〔α〕Ｖ＝−１４，５４’　（ｃ　１、メタノール〕（ｄ）　（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ−１８−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−オキサゾリジノン（Ｒ） −３−［３−（２−ニトロ−１■−イミダゾール−１−イル）−２−（（１−リメチルシリル）オキシ］プロピル〕−２−オキサゾリジノン４９３ｍ９を１＝１メタノール：氷酢酸と、以下の実施例２（ｄ）に記載したよう反応させると、３４０すの生成物が得られた。ａｐ１３６〜１３７℃、ＨＰＬＣによる純度９８％；　（αｌ＝＝＋５．８０°（ｃｌ、メタノール〕（ｅ）　（Ｓ）−（＋）−α −（１−アジリジニルメチル）−２−二トロー１■−イミダゾール−１−エタノール（Ｒ）−（十）−２−二トロー１−（２−オキシラニルメチル）−１ＴＩ−イミダゾール０．３ｑ　（１，８ミリモル）、ｌ■−アジリジン０゜２４９　（５，４ミリモル）および無水エタノール：トリエチルアミン９９：１の３．５ｍＬの溶液を還流しながら１０分間加熱し、冷却し、そして濃縮する。残留物を無水エタノール：トリエチルアミン９９：１から結晶化させると０、２２　ｑの生成物が得られた。ｍｐ１１８．５〜１２０℃、〔α磨＝＋２３．５゜（ｃ　Ｏ，９８、クロロホルム〕（ｆ）　（Ｓ）−（−）−α−〔〔（２−ブロモエチル）アミノ〕メチル〕−２ −ニトロ−Ｉ１１−イミダゾール−１−エタノール−臭化水素酸塩（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ−ＩＩＩ−イミダゾール−１ −イル）プロピル〕−２−オキサゾリジノン２５７１９（１ミリモル）および酢酸中３１％臭化水素１ａ＋Ｌの混合物を室温で７日間撹拌する。沈殿した固体を濾過により集めジエチルエーテル：２−プロパツール２：１の１０＋ＩＩＬ、次いでジエチルエーテルｌｈＬで連続的に洗浄し、そして空気乾燥すると３８５１の生成物が残る。生成物を２ｍＬの熱メタノールに溶解し、そして溶液を２５℃ で３時間、次いで０〜５℃で１９時間貯蔵する。固体を濾過により集め、ジエチルエーテル：エタノール１：１の５ＩＩＬで洗浄し、そして４０℃／２００ｍ薦／１５時間で乾燥すると一臭化水素酸塩として２０ｈｗの純粋な生成物が得られた。ｗ＋ｐ１５３〜１５４．５℃（分解）　、ＨＰＬＣによる純度９９．３％別法として、実施例１（ｃ）で記載されたように合成される（Ｒ）−３−（３−（２−ニトロ−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２−［（トリメチルシリル）オキシ〕プロピル〕２−オキサゾリジノン２８．１１９（８５，６ミリモル）を酢酸中３１％臭化水素１４２ｍＬと室温で４０間反応させ、次いで以下の実施例２（ｆ）中に記載されたように処理すると一臭化水素酸塩として１８．１２ｇの純粋な生成物が得られた。Ｉｐ１５４〜１５５、５℃（分解）、キシルＨＰＬ（ｊ：よる光学純度１００％、（α）Ｆ＝　６．９４゜（ｃｌ、メタノール〕もう一つの別法では、実施例１（ｅ）に記載されているように合成される（Ｓ） −（＋）−α−（１−アジリジニルメチル）−２−ニトロ−１トイミダゾール− １−エタノールをアセトン中水性臭化水素を用いて、Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　１ｌｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　３３．２６０８（１９９０）に記載されてるように処理すると生成物、１１ｐ１４８〜１４９℃（分解）、キシルＨｒ’ＬＣによる光学純度９７．１％が得られた。

実施例２（Ｒ）−（＋）−α−〔〔２−ブロモエチル〕アミノ〕メチル〕−２−二トロー１１１−イミダゾール−１−エタノール−臭化水素酸塩（ａ）　（Ｓ）−（＋） −α−（クロロメチル）−２−ニトロ−ＩＩＩ−イミダゾール−１−エタノール２−ニトロイミダゾール７５．６９　（６６９ミリモル）　、（Ｓ）−（＋）− エピクロロヒドリン６８ｍＬ　（８６９ミリモル）、無水セシウムカーボネート１０、９９　（３３，５ミリモル）および無水エタノール１．３Ｌの混合物を実施例１に記載したように反応させると１０１．５　＋２の生成物、ＩＩＰＬｃによる純度９２．６％が得られる。９．８７９の試料を酢酸エチル１９５ｍＬがら再結晶させると７．４５　ｑの純粋な生成物が得られた。ａｐ１２８〜１２９℃ （分解）、〔α〕ぴ＝　＋　２．３９°　［ｃｌ、メタノール〕別法として、２ −ニトロイミダゾール、無水カリウムカーボネートおよび（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンを実施例１（ａ）に記載したように反応させ生成物を得た。

（ｂ）　（Ｓ）−（−）−２−ニトロ−１−（オキシラニルメチル）−１−イミダゾールジクロロメタンＩＬ中の（Ｓ）−（＋）−α−（クロロメチル）−２−二トロー１１−イミダゾール−１−エタノール１００．５９　（４８９ミリモル）の激しく撹拌されている水冷懸濁液にＩＬの１０％水酸化ナトリウム水溶液を１分にわたって添加する。二相混合物を０〜５℃で７．５時間撹拌し、次いでクロロホルムおよび水容５０ｈＬで希釈する。相を分離し、水相を一部２００＋ｓＬのクロロホルムで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると７１．１９の黄色油状物が残り、これは０〜５℃で長時間貯蔵すると結晶化する。結晶を０．０５ｍｍ／２５℃／８時間で乾燥させると６９．１９の生成物が得られた。

ｍｐ４２〜４３℃、！ＩＰＬｃによる純度９８．４％生成物の一部（１，１４９）を酢酸エチル２０ｍＬに溶解し、溶液をシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）カラム（４Ｘ　１３ｃｍ）上に装填する。カラムを１＝１　酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出する。純粋な生成物の両分を合わせ、蒸発させて固体にし、これを５＝２ヘキサン：酢酸エチルの１４ｍＬから結晶化させる。溶液を一５〜０ ℃に６時間保ち、固体を濾過により集め、２ｈＬのジエチルエーテルで洗浄し、そして０．０２５ｍＮ７２５℃で乾燥させると淡黄色結晶として６８１■９の生成物が得られた。ｌｌ１ｐ４３〜４４℃、ＨＰＬＣによる純度９９％；　〔α〕ぴ＝−８２，１８°［ｃＬメタノール］別法として、（Ｓ）−（＋）−α−（クロロメチル）−２−二トロー１■−イミダゾール−１−エタノール０．５６９を１０％水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬと２５℃で３０分反応させて、さらに上記のように処理すると０−３ｇの生成物が得られた。

（ｃ）　（Ｓ）−３−［３−（２−ニドｏ−ＩＨ−イミダゾールー１−イル）− ２−（（トリメチルシリル）オキシ〕プロピル〕−２−オキサゾリジノン乾燥窒素の活発な流れ下で、３−トリメチルシリル−２−オキサゾリンノン４０．３ｍＬ（２５６ミリモル）およびカリウムトリメチルシラル−ト２４７ｍ＋９　（２，１ミリモル）の激しく撹拌されている混合物を９５℃に加熱した。この溶液に、乾燥テトラヒドロフラン２ＧＩＩＩＬ中（Ｓ）　−（−）−２−二トロー１−（２−オキシラニルメチル）−１■−イミダゾール３６．１５９　（２１４ミリモル）の溶液を、フラスコを開けて溶媒を蒸発させている間に添加した。

添加漏斗を５ｍＬの溶媒ですすぎ、そしてさらに１５分間フラスコを開けたままにしておく。９５℃で全１，５時間加熱した後、さらに３．４ｍＬの３−トリメチルシリル−２−オキサゾリジノンを溶液に加えた。混合物をさらに１．５時間加熱して０．８■１５０°Ｃ／１６時間で濃縮すると油状物が得られ、これを２：１　酢酸エチル：シクロヘキサンの１００ａＬに溶解した。溶液をシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）の８　Ｘ　１５ｃｍのパッドを含有するカラム上に装填した。カラムを２：１　酢酸エチル：シクロヘキサンの〜５して溶出した。

生成物の両分を合わせ、最初に２０ｔ＋＋、次いで０．８ｍｍで濃縮すると７１．４５　ｑの油状物が得られ、静置して凝固させた。固体を２００ｍ１のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、そして懸濁液を４５分間還流させ、冷却し、そして濾過した。固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで控えめに洗い、乾燥すると、淡黄色固体として３７．１にの純粋な生成物が残留した。１ｐ９８〜ｌｏｏ℃；　（α〕Ｆ＝＋１５．４°（ｃｌ、メタノール〕ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの濾液を濃縮し〜３０９の粘稠な油状物にし、これを１：１酢酸エチル：シクロヘキサンのｌｏｏｍＬに溶解した。溶液を上記のようなシリカゲルの８×１６ｃ園のパッド上に装填し、そして純粋な生成物が現れるまでカラムを１：１酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出した。次いで、カラムを２：１酢酸エチル：シクロヘキサンの〜３して溶出した。純粋な生成物の画分を合わせ、上記のように濃縮し、１３りの粘着性の固体にし、これを１：１　ジエチルエーテル：酢酸エチル中で摩砕すると乾燥後に５．６７ｇの第二の収得物が残留した。ｌ！１ｐ９５〜９８℃（ｄ）　（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ −３−（２−ニトロ−１■−イミダゾール−１−イル）プロピル〕−２−オキサゾリジノン（Ｒ）−３−（３−（２−ニトロ−１■−イミダゾール−１−イル） −２−（（）リメチルシリル）オキシ〕プロピル〕−２−オキサゾリジノン１０．５１．９　（３２ミリモル）および１：１　メタノール：氷酢酸の溶液を２５ ℃で１６時間撹拌し、この間に沈殿が形成される。懸濁液を３０畦の無水エタノールで希釈し、そして固体を濾過して集め、エタノールで洗浄し、そして乾燥すると６．４９９の純粋な白色固体が得られた。ｍｐ１３４〜１３６℃、キシル１（ＰＬＣによる光学純度９８．５９６、Ｃａ〕ｇ＝−５，９７°（Ｃ１、メタノール〕濾液を乾燥近くまで濃縮し、そして固体をメタノールに溶解した。

溶液を木炭で脱色し、次いでシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）のパッドを通して濾過した。濾液の体積を２０ｍＬまで減少させ、そして溶液を一夜冷蔵した。固体を濾過によって集め、次いで〜１０ｍＬのメタノールに溶解した。溶液を３時間冷蔵し、そして固体を濾過によって集め、メタノールで洗い、そして乾燥すると淡黄色固体、ｍｐ１３４〜１３６℃として第二の収得物が残留した。上記の二つの結晶化からの合わせた濾液を固体に濃縮し、これを上記のようにメタノールから結晶化すると第三の収得物、ｍｐ１３４〜１３６℃が得られた。第二及び第三の収得物を合わせて乾燥すると、１．１８　ｑの生成物が得られた。

キシルＩＩＰＬＣによる光学純度１００％；　［α〕Ｆ−−５．９２°［ｃｌ、メタノール］（ｅ）　（Ｒ）−（−）−ａ−（１−アジリジニルメチル）−２−二トロー１８ −イミダゾール−１−エタノール（Ｓ）−（−）−２−二トロー１−（オキシラニルメチル）−１■−イミダゾールをＩＨ−アジリジンと実施例１（ｅ）に記載したように反応させると、生成物が得られた。ｍｐ１１９．５〜１２１℃、〔α度＝−２８，７゜（ｃｌ、１５、クロロホルム〕（ｆ）　（Ｒ）−（＋）−α−（〔２−ブロモエチル）アミノ〕メチル〕−２− 二トローＩＨ−イミダゾール−１−エタノール−臭化水素酸塩（Ｓ）−３−［２ −ヒドロキシ−３−（２−ニトロ−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）プロピル〕 −２−オキサゾリジノン８．５　ｑ　（３３，２ミリモル）および氷酢酸中３１％臭化水素５１ｍＬの混合物を室温で７日間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、２：１　ジエチルエーテル：２−プロパツールの７０ｍＬ、次いでジエチルエーテル１００ｍＬで連続的に洗い、そして空気乾燥すると１１．８ｇの生成物、ｌｌ１ｐ１４９〜１５１℃（分解）が残留した。生成物を１００＋ｎＬの熱メタノールに溶解し、溶液をセライトを通して濾過し、モして濾液を２５℃で６時間、次いで０〜５℃で８時間貯蔵した。固体を濾過により集め、１：１　ジエチルエーテル：メタノールの３０ｍＬで洗浄し、そして５５℃／１５０ｍｍ／１５時間で乾燥すると、−臭化水素酸塩として了りの純粋な生成物が得られた。

１ｌｐ１５４〜１５６℃（分解）、キシルＩＩＰＩ、Ｃ＋、−よる光学純度１００％、〔α漕＝　＋　５．５７°［ｃｌ、メタノール］別法として、酢酸中３１％臭化水素の１６０ａＬの水冷溶液に実施例２（Ｃ）に記載されたように合成される（Ｓ）−３−（３−（２−ニトロ−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−２− ［（トリメチルシリル）オキシ〕プロピル〕−２−オキサゾリジノン３１．２９　（９５ミリモル）を加え、そして溶液を２５℃までゆっくり暖めさせ、次いで２３．５時間撹拌する。固体を濾過により集め、２：１　ジエチルエーテル：２ −プロパツールの１００ａＬで洗浄し、そして乾燥させると２８．８５９の第一の収得物質が残留した。２：１　ジエチルエーテル：２−プロパツールの１．２Ｌの迅速に撹拌されている溶液中に濾液をゆっくり注ぐ。

沈殿した固体を濾過により集め、２：１　ジエチルエーテル＝２−プロパツールの〜２００ｍＬで洗浄し、次いで１：１酢酸中３１％臭化水素：２−プロパツールの混合物中に溶解する。溶液を２５℃で２４時間撹拌し、そして固体を濾過により集め、次いで上記のように処理し、５、３５　ｑの第二の収得物が残留した。これらの収得物を合わせ、２８０ａＬの熱メタノールに溶解した。溶液を２５ ℃で２時間維持し、次いで４時間冷蔵する。固体を濾過により集め、メタノールで洗浄し、そして乾燥すると一臭化水素酸塩として１７．６２９の生成物が得られた。

ｌ１ｐ１５７〜１５９℃（分解）、キラル］１ＰＬＣニヨル光学純度１００％、Ｃａ’Ｊｇ’＝＋５．５５°〔ＣＩ、メタノール〕濾液を固体に濃縮して、これを上記のように〜６０−Ｌのメタノール中で結晶化すると３，８ｇの第二の収得物、ｍｐ１５２〜１５４℃（分解）が残留した。さらに濾液を処理すると１．５９の第三収得物および０．５ｇの第四収得物質、＋ｒｐ１４５〜１５０℃（分解）が得られた。第二から第四の収得物を合わせ、そして６０ｍＬの熱メタノール中で、−２０℃で７時間冷却して結晶化させ、そしてさらに上記のように処理すると４．５９　ｑの生成物が得られた。キシルＨＰＬＣによる光学純度１００％、〔α漕＝＋５．７１’　（ｃ　１、メタノール〕もう一つの別法では、実施例２（ｅ）で記載されたように合成される（Ｒ）−（ −）−α−（１−アジリジニルメチル）−２−二トローＩＨ−イミダゾールー１ −エタノールをアセトン中臭化水素水溶液を用いて、Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　３３．２６０８　（１９９０）に記載されているように処理して、生成物が得られた。ａｐ１４９〜１５０．５ °Ｃ（分解）、キシルＨＰＬＣによる光学純度９９．３％フロントページの続き（７２）発明者　フイールデン、ニドワード・マーティンイギリス国オクソン、オー・エックス１１９ビー・ジー、ブルーベリー、ノツチインガムフィーレイン、サクシ（番地なし）（７２）発明者　ネイラー、マシュー・アレグザンダーイギリス国すリー州ジー・ニー２１１エツクス・エフ。ウオーキング、セントジョンズ、セントジョンズミューズ１０（７２）発明者　ストラットフォード、イーアン・ジエイムズイギリス国オクソン、ニス・エヌ７７キユー・エル、ファリングドン、ウルストーン、コブコテイツジ（番地なし）（７２）発明者　ベイリン、ウラジミル・ジエーニュクアメリカ合衆国ミシガン州　４８１０５．アンアーバー、フェアマウントドライブ１０２５（７２）発明者　サースル、アンソニー・デンバーアメリカ合衆国ミシガン州　４８１０５．アンアーバー、ニクソンロード２４２４（７２）発明者　ショーウォーター、ハワード・ダニエル・ポリスアメリカ合衆国ミシガン州　４８１０５．アンアーバー、ランプライタードライブ３５７８

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここで、化合物は■Ｈ基の立体配置の如何によって（Ｒ）または（Ｓ）の形態をとり、そしてＸはハロゲン、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１はＯＨ、メチル、フェニルまたは１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルである）である〕のキラル化合物および薬学的に許容され得るそれらの塩。
２．（Ｒ）−鏡像体である請求項１の化合物。
３．Ｘが塩素または臭素である請求項１の化合物。
４．Ｘが臭素である請求項３の化合物。
５．（Ｒ）−（＋）−α−〔〔（２−ブロモエチル）アミノ〕メチル〕−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール−臭化水素酸塩である請求項４の化合物。
６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒは１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基、フェニルまたは１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、もしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルであり、そしてここで化合物は（Ｒ）３Ｓｉ■の立体配置の如何によって（Ｒ）−または（Ｓ）−の形態をとる）のキラル化合物。
７．（Ｓ）−（＋）鏡像体（ここでＲはメチルである）である請求項６の化合物。
８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、化合物は■Ｈ基の立体配置の如何によって（Ｒ）−または（Ｓ）−の形態をとる）のキラル化合物。
９．（Ｒ）−（−）鏡像体である請求項８に記載の化合物。
１０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、化合物は■Ｈ基の立体配置の如何によって（Ｒ）−または（Ｓ）−の形態をとる）のキラル化合物。
１１．（Ｓ）−（−）鏡像体である請求項１０に記載の化合物。
１２．キラルな２−ニトロ−１−（２−オキシラニルメチル）一１Ｈ−イミダゾールを式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒは１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニル、または１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、もしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルである）の２−オキサゾリジノンと、適切な触媒の存在下で反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒは上記定義された意味を有する）のキラル化合物とし、（ａ）これを加水分解し、キラルな３−〔２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ− １Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル〕−２−オキサゾリジノンとし、これを式ＨＸ（ここでＸは上記定義された通りである）の酸で処理するか、または（ｂ）前記酸を用いて一段階で処理する：ことからなる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここで、化合物は■Ｈ基の立体配置の如何によって（Ｒ）−または（Ｓ）−形態をとり、そしてＸはハロゲン、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１はＯＨ、メ、チル、フェニルまたは１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル、１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルである）である〕のキラル化合物の製造法。
１３．カリウムトリメチルシラノレートの存在下で（Ｓ）−２−ニトロ−１−（２−オキシラニルメチル）−１Ｈ−イミダゾールを式▲数式、化学式、表等があります▼ の２−オキサゾリジノンと反応させて、式▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の（Ｓ）−鏡像体とし、これを酢酸の存在下で臭化水素酸で処理することからなる、（Ｒ）−（＋）−α−〔〔（２−ブロモメチル）−アミノ〕メチル〕−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール一臭化水素酸塩の製造法。