JPH0288577A - プリノン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はブリノン誘導体、特にプリノン環の２位におい
て置換フェニル基を有するかかる化合物に関する。本発
明はさらに、それらの製造方法、それらの製造における
中間体、治療薬としてのそれらの使用およびそれらを含
有する医薬組成物に関する。本発明の化合物はカルモジ
ュリン不感性環状ＧＭＰホスホジェステラーゼの抑制剤
であり、かがる抑制が有益であると考えられるそのよう
な症状を治療するのに有用である。本発明の化合物は気
管支拡張剤であり、したがって、喘息および気管支炎の
ような慢性可逆閉塞性肺疾患の治療に有用である。本発
明の化合物のいくつかは、抗アレルギー活性を有し、し
たがって、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、じんま
診および過敏性腸症候群のようなアレルギー障害の治療
に有用である。さらに、本発明の化合物は血管拡張剤で
あり、したかって、アンギナ、高血圧症およびうっ血性
心不全の治療に効果を有する。

発明の開示 したがって、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
のアルケニル、炭素数３〜５のシクロアルキル−炭素数
１〜４のアルキル、フェニル−炭素ｔ１〜４のアルキル
または１〜６個のフルオロ基により置換された炭素数１
〜４のアルキル、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、炭素数１〜
４のアルキル、フェニル、メルカプト、炭素数１〜４の
アルキルチオ、ＣＦ、またはアミノ；Ｒ３は水素、ニト
ロ、アミノ、炭素数１〜４のアルカノイルアミノ、炭素
数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキル、ハロ
ケン、５０２ＮＲ’Ｒ’、ＣＯＮＲ４Ｒ５、　　シフ／
　または炭素数１〜４のアルキル５（０）、；　Ｒ”お
よびＲ５は独立して水素または炭素数１〜４のアルキル
；およびｎは０、ｌまたは２を意味する；ただし、Ｒ１
が炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜６のアルケ
ニルおよびＲ２が水素またはヒドロキシである場合、Ｒ
３は水素以外である］で示される化合物およびその医薬
上許容される塩を提供する。

好適には、Ｒ１は炭素数２〜５のアルキル、例えば、エ
チル、ｎ−プロピル、イングロビル、ブチル、イソブチ
ルまたはペンチルである。

好適には　Ｒ１は炭素数３〜５のアルケニル、例えば、
アリル、ブテニルまたはペンテニルである。

好適には、Ｒ１はシクロプロピルメチルである。

１〜６個のフルオロ基により置換されている炭素数１〜
４のアルキルの例として、−ＣＦ、、−ＣＨ２ＣＦ、ま
たは−ＣＦ、ＣＨＦＣＦＪが挙げられる。

好ましくは　Ｒ１はｎ−プロピルである。

好適には、Ｒ２は水素またはヒドロキ／である。

好適には　Ｒ２はフェニルまたは炭素数１〜４のアルキ
ル、例えば、メチル、エチル、プロピルよｔ二はブチル
である。

好適には、Ｒ２はメルカプトまたは炭素数１〜４のアル
キルチオ、例えば、メチルチオまたはエチルチオである
。

好適には、Ｒ３は水素である。

好適には、Ｒ３はニトロ、シアノ、ＣＯＮＲ４Ｒ５また
はＳＯ□ＮＲ’Ｒ’（ＮＲ’Ｒ’はアミノ、メチルアミ
ノまたはジメチルアミノ）である。

好適には　Ｒ３は炭素数１〜４のアルカノイルアミノ、
炭素数１〜４のアルコキシまたは炭素数１〜４のアルキ
ル、例えば、アセトアミド、メトキ７、エトキン、メチ
ルまたはエチルである。

好適には、Ｒ１はハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ
、ブロモまたはヨードである。

本発明の代表的化合物は： ２−（２−［２，２，２−トリフルオロエトキシ］フェ
ニル）プリン−６−オン、 ２−（２−シクロプロピルメトキシフェニル）プリン−
６−オン、 ２−（２−シクロプロピルメトキシフェニル）プリン−
６，８−ジオン、 ２−（２−ベンジルオキシフェニル）プリン−６，８、
ジオン、 ２−（２−’；’ロポキシフェニル）−８−トリフルオ
ロメチルプリン−６−オン、 ２−（２−７”ロポキシフェニル）−８−フェニルプリ
ン−６−オン１ ．２−（２−プロポキシフェニル）−８−メチルプリン
−６−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）−８−メルカプトプリ
ン−６−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）−８−メチルチオプリ
ン−６−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）−８−アミノプリン−
６−オン、 ２−（２−プロポキシ−５−二１・ロフェニル）フリン
＝６−オン、 ２−（２−プロポキシ−５−アミノフェニル）プリン６
−オン、 ２−（２−プロポキシ−５−アセトアミドフェニル）プ
リン−６−オン、 ２−（２−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プリン
−６−オン、 ２−（２−プロポキシ−５−メトキシフェニル）プリン
−６−オン、 ２−（２−７”ロボキシー５−クロロフェニル）プリン
６−オン、 ２−（２−７’ロボキシ−４−メチルフェニル）プリン
−６−オン、 ２−（２−７’ロボキシ−５−フルオロフェニル）プリ
ン−６−オン、 ２−（２−グロボキシー５−ジメチルスルファモイルフ
エニル）プリン−６−オン、 ２−（２−７’ロボキシ−５−メチルスル７アモイルフ
エニル）プリン−６−オン、 ２−（２−プロポキシ−５−スルフフモイルフエニル）
プリン−６−オン、 ２−（２−７”ロポキシー４−メチルチオフェニル）プ
リン−６−オン、 ２−（２−プロポキシ−５−シアノフェニル）プリン−
６−オン、または ２−（２−プロポキン−５−カルバモイルフェニルプリ
ン−６ーオンまたはその医薬上許容される塩である。

本発明は、すべての互変異性体および光学異性体形の式
（１）の化合物を包含する。例えば、Ｒ２がヒドロキン
またはメルカプトである式（Ｉ）の化合物は、互変異性
体形にて存在しうる：［式中、Ｘは酸素または硫黄を意
味する］Ｒ１が水素またはアミノ、またはＲ３がアミノ
である式（１）の化合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、酢酸、クエン酸、メレイン酸、乳酸、アスコル
ビン酸、７マール酸、蓚酸、メタンスルホン酸およびエ
タンスルホン酸のような酸との医薬上許容される塩を形
成してもよい。

式（１）の化合物は、アルカリ金属、例えば、ナトリウ
ムおよびカリウムのような金属イオンまたはアンモニウ
ムイオンとの医薬上許容される塩を形成してもよい。

ヒトおよび他の動物の治療に式（１）の化合物またはそ
の医薬上許容される塩を用いるため、それを、通常、医
薬組成物としての標準的薬理慣用に従い処方する。

式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、適
用される疾患の治療についての標準的方法、例えば、経
口的、舌下的、非経口的、経皮的、直腸的、吸入または
バッカル投与を介して投与してもよい。

経口またはパンカル投与にて投与した場合に活性である
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、適
宜、液体、シロップ、カプセルおよびロゼンジのような
投与形に処方できる。経口液体処方は、一般に、液体担
体、例えば、エタノール、グリセリンまたは水中、該化
合物または塩の懸濁液または溶液と、フレーバー剤また
は着色剤とからなる。該組成物が錠剤形である場合、固
体処方の調製に通常用いられるいずれの医薬担体をまた
用いてもよい。かかる担体の例として、澱粉、セルロー
ス、ラクトース、シュークロースおよびステアリン酸マ
グネシウムが挙げられる。組成物がカプセル形である場
合、いずれの通常のカプセル化方法、例えば、ハードゼ
ラチンカプセル殻において前記担体を用いることが適当
である。該組成物がソフトゼラチン殻カプセル形である
場合、分散液または懸濁液の調製に通常用いられるいず
れの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸
塩または油状物が考えられ、それをソフトゼラチンカプ
セル殻に充填する。

典型的な非経口組成物は、所望により、非経口的に許容
される油状物または可溶化剤、例えば、ポリエチレング
リコール、ポリビニルピロリドン、２−ピロリドン、シ
クロデキストリン、レシチン、落下主油またはゴマ油を
含有していてもよい滅菌水性または非水性担体中、該化
合物または塩の溶液または懸濁液からなる。

典型的な坐剤処方は、この方法にて投与した場合に活性
である式ＣＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩
と、結合および／または滑剤、例えば、ポリマーグリコ
ール、ゼラチン、ココア油または他の低融点植物性ワッ
クスまたは脂肪もしくはそれらの合成類似物とからなる
。

典型的な経皮的処方は、従来の水性または非水性ビヒク
ル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペース
トからなるか、または薬用プラスター、パンチまたは膜
形である。

吸入用の典型的組成物は、ジクロロジフルオロメタンま
たはトリクロロフルオロメタンのような従来の噴射剤を
用い、エアロゾル形にて投与することのできる溶液、懸
濁液またはエマルジョン形であるか、または通気用粉末
形である。

該組成物は、患者が一人で単一用量を服用することがで
きるように、単位投与形、例えば、錠剤、カプセル剤ま
たは計量エアロゾル用量であることが好ましい。

経口投与用の各投与単位は、好適には、０．００１　ｍ
ｇ／ｋｇ−３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．００５＋
ｎｇ／ｋｇ−１５ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物または
遊離塩基として換算したその医薬上許容される塩を含有
し、非経口投与用の各投与単位は、好適には０゜００１
　ｍｇ／ｋｇ−１０ｍｇ／ｋｇの式（Ｄの化合物または
遊離塩基として換算したその医薬上許容される塩を含有
する。

経口投与用の１日の投与レジメは、好適には１、式（Ｉ
）の化合物または遊離塩基として換算したその医薬上許
容される塩０．００１ｍｇ／ｋｇ−１２０ｍｇ／ｋｇで
ある。非経口投与用の１日の投与レジメは、好適には、
式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として換算したその医
薬上許容される塩約０．００１ｍｇ／ｋｇ−４０ｍｇ／
ｋｇ、例えば、約０．００５ｍｇ／ｋｇ−１０ｍｇ／ｋ
ｇである。該活性成分は、要すれば、例えば、−日に１
〜８回または点滴により投与してもよい。本発明の組成
物は気管支拡張剤であり、慢性可逆閉塞性肺疾患、例え
ば、喘息および気管支炎において有用である。本発明の
組成物のいくつかは、抗アレルギー性活性を有しており
、したがって、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、じ
んま疹および過敏性腸症鋏群のようなアレルギー性疾患
の治療に有用である。本発明の組成物はまた血管拡張活
性を有しており、アンギナ、高血圧症およびうっ血性心
不全の治療において有用である。

かかる症状は、経口、舌下、局所、直腸、非経口または
吸入による投与により治療することができる。吸入によ
る投与について、投与量は、要すれば、バルブを介して
調整して投与し、成人の場合、通常、式（１）の化合物
またはその医薬上許容される塩にて０．１〜５．０　ｍ
ｇの範囲にある。

本発明の化合物を、他の医薬上活性な化合物と、例えば
、同時に、または連続して組み合わせて共同投与しても
よい。有利には、本発明の化合物と他の活性化合物また
は化合物類を、単一医薬組成物に処方する。例えは、式
（Ｉ）の化合物と一緒に医薬組成物中に含有させてもよ
い化合物は、交感神経作用アミン、例えば、インブレナ
リン、イソエタリン、サルブタモール（ｓａｌｂｕＬａ
ｍｏｌ）、フェニレフリンおよびエフェドリンまたはキ
サンチン誘導体、例えば、テオフィリンおよびアミノフ
ィリンのような気管支拡張剤、例えば、ジナトリウム。

クロモグリケート（ｄｉｓｏｄｉｕｍ　ｃｒｏｍｏｇｌ
ｙｃａｔｅ）のような抗アレルギー剤、ヒスタミンＨ１
−拮抗剤、例えば、ヒドララジンのような血管拡張剤、
例えば、カプトグリルのようなアンギオテンシン変換酵
素抑制剤、例えば、インソルビド・ニトレート、トリニ
トログリセリンおよび四硝酸ペンタエリトリトールのよ
うな抗狭心剤、例えば、キニジン、７０カインアミドお
よびリグノカインのような抗不整脈剤、例えば、ベラパ
ミルおよびニフェジピンのようなカルシウム拮抗剤、例
えば、ペンドロンルアシト、クロロチアジド、クロロタ
リドン、ヒドロクロロチアジドのようなチアジドおよび
関連化合物のような利尿剤、および、例えば、フルセミ
ドおよびトリアムテレンのような他の利尿剤、および、
例えば、ニトラゼバム、フルラゼパムオよびジアゼパム
のような鎮痛剤である。

さらなる態様において、本発明は、 ａ）Ｒ”が水素、炭素数１〜４のアルキル、フェニルよ
Ｉ＝はＣＦ、である化合物については、式（ＩＩ）： １式中、Ｒ１は前記と同じ、Ｒ６は前記の基Ｒ１または
その先駆体を意味する１ で示される化合物を、式： ［式中、Ｒ７は水素、炭素数１〜４のアルキル、７エ二
ルまたはＣＦ、およびＬは脱離基を意味する］で示され
る化合物またはその化学均等物と反応させ、 ｂ）Ｒ”がヒドロキシである化合物については、前記式
（Ｉ［）の化合物を、カルボニル化剤と反応させ、 ｃ）Ｒ”がメルカプトである化合物については、前記式
（ｎ）の化合物を、チオ尿素と反応させ、ｄ）Ｒ”が炭
素数１〜４のアルキルチオである化金物については、前
記式（ＩＩ）の化合物を、チオ尿素、ついで炭素数１〜
４のアルキルハライドと反応させ、 ｅ）Ｒ２がアミノである化合物については、前記式（Ｉ
Ｉ）の化合物を、臭化シアンと反応させ、その後、要す
れば、基Ｒ６を基Ｒ３に変え、所望により、医薬上許容
される塩を形成させることを特徴とする式（１）の化合
物またはその医薬上許容される塩の製造方法を提供する
。

式（ＩＩ）の化合物と式：Ｒ’ＣＯＬで示される化合物
の間の反応は、溶媒不在の下、または炭素数１〜４めア
ルコール、ピリジンまたはＮ−メチルピロリドンのよう
な適当な溶媒の存在下、室温または高温、例えば、５０
〜２５０°Ｃ１好ましくは、１００〜２００°Ｃにて実
施することが有利である。

好適には、Ｌはヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキ・
ン、クロロまに１まフ゛ロモのようなハロゲン、アミノ
、炭素数１〜４のアルキルアミノまたは酸無水物を形成
している０ＣＯＲ’から選択される。

Ｒ’ＣＯＬの化学均等物とは、式（Ｉ［）の化合物と類
似の方法にて反応し、プリン環を形成する試薬を、を味
する。例として、Ｌ＋がアミノまたは炭素数１〜４のア
ルキルアミノである式： Ｒ’Ｃ（Ｎ　Ｈ）Ｌ　’で示されるアミジン、およびＬ
２が炭素数１〜４のアルコキシである式：Ｒ’Ｃ（Ｌ２
）ｚで示されるオルトギ酸アルキルを包含する。

式（ＩＩ）の化合物とカルボニル化剤の間の反応は、溶
媒不在の下、またはハロ炭化水素、ピリジンまたはトル
エンのような適当な溶媒中、室温または高温、例えば、
５０〜２５０℃にて実施することが有利である。適当な
カルボニル化剤は、尿素、炭酸ジ（炭素数１〜４）アル
キノ呟クロロギ酸炭素数１〜４のアルキル、ホスゲン、
クロロギ酸トリクロロメチルまたはカルボニルジイミダ
ゾールを包含する。

式（ＩＩ）の化合物とチオ尿素の間の反応は、溶媒不在
の下、またはハロ炭化水素、ピリジンまたはトルエンの
ような適当な溶媒中、高温、例えば、５０〜２５０°Ｃ
にて、所望により酢酸カリウムのような塩基の存在下に
て実施することが有利である。所望により、好適には、
この反応からの生成物を、水性水酸化ナトリウムのよう
な塩基の存在下、室温または高温、例えば、４０〜１０
０℃にて、炭素数１〜４のアルキルハライド、例えば、
ヨウ化メチルと反応させることができる。

式（ＩＩ）の化合物を、好適には、炭素数１〜４のアル
カノール、ピリジンまたはアセトニトリルのような溶媒
中、所望により水の存在下、室温または高温、例えば、
４０〜ｌＯＯ°Ｃにて臭化シアンと反応させる。

Ｒ＠が基Ｒ３の先駆体である例は、Ｒ１が炭素数１〜４
のアルキルチオまたは炭素数１〜４のアルコキシカルボ
ニル基の場合である。

好適には、炭素数１〜４のアルキルチオ基を、１モル当
量の過酸化水素または過ヨウ化カリウムのような酸化剤
で処理することにより炭素数１〜４のアルキルスルフィ
ニル基に変えることができる。さらに１モル当量の過酸
化水素または過マンガン酸カリウムのような酸化剤を用
いて、炭素数１〜４のアルキルスルフィニル基を炭素数
１〜４のアルキルスルホニル基に変えることができる。

炭素数１〜４のアルコキンカルボニル基ヲ、アミン：　
ＨＮＲ’Ｒ５（Ｒ’およびＲ５は前記と同じ）と反応さ
せることにより、ＣＯＮＲ４Ｒ５に変えることができる
。

Ｒ１が水素である式（１）の化合物は、硫酸と一緒にし
た発煙硝酸のような適当な硝化剤での反応により、Ｒ３
が５−二トロである対応する化合物に変えることができ
る。

Ｒ１がニトロである式（１）の化合物は、還元剤との反
応、例えば、炭素上パラジウムでの接触水素添加を介し
て、Ｒ３がアミノである対応する化金物に変えることが
できる。所望により、該アミノ基を、炭素数１〜４のア
ルカノイル化剤、例えば、無水酢酸で処理することにり
、炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基に変えることが
できる。

また、Ｒ１がアミンである式（＋）の化合物を、亜硝酸
ナトリウムおよび硫酸のような無機酸で処理し、ジアゾ
ニウム塩を形成させ、それをンアン化第１銅またはハロ
ゲン化第１銅と反応させることにより　Ｒ３がシアノま
たはハロゲンである式（１）の化合物に変えることがで
きる。

Ｒ３がシアノである式（Ｉ）の化合物は、濃硫酸で処理
するか、または過酸化水素および水酸化カリウムで処理
することにより　Ｒ３がカルボキシアミドである対応す
る化合物に加水分解することができる。

Ｒ３が水素である式（１）の化合物を、クロロスルホン
酸と反応させ、その後、アミン：　ＨＮＲ’Ｒ％　（、
Ｒ４およびＲＳは前記と同じ）と反応させることにより
、Ｒ３が５−　Ｓ　Ｏ！　Ｎ　Ｒ’　Ｒ’である対応す
る化合物に変えることができる。

当業者であれば容易に理解できることであるが、基Ｒ３
を前記のように変換する前に、その分子の他の部分の反
応基（例えば　Ｒ２がアミノである場合）を保護するこ
とができる。

式（ＩＩ）の化合物はよく知られており、または米国特
許第３８１９６３１号および第４０３９５４４号からの
常法にて調製することができる。

Ｒ２が水素またはアミノ、またはＲ３がアミノである式
（１）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、常法に
おいて式（１）の化合物の対応する塩基から調製しても
よい。例えば、該塩基を炭素数１〜４のアルカノール中
にて酸と反応させるか、またはイオン交換樹脂を用いて
もよい。式（Ｉ）の化合物の塩は、イオン交換樹脂を用
いて相互変換することができる。したがって、医薬上許
容されない塩を医薬上許容される塩に変換することがで
きる場合、それらの塩もまた用いることができる。

式（１）の化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、標
準方法、例えば、式（Ｉ）の化合物の溶液を塩基の溶液
と反応させることにより調製することができる。

以下の生化学的試験方法、データ、記載および実施例を
、本発明の説明に供する。

気管支拡張−ｉｎ　ｖｉｖ。

ダンキ７１バー）、レー（Ｄｕｎｋｉｎ　Ｈａｒｔｌｅ
ｙ）系の雄のモルモット（５００〜６００ｇ）を、サガ
タール（Ｓａｇａｔａｌ）（ベンドパルビタール・ナト
リウム）（６０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。古典的コンゼ
ソトーロッセラ−（Ｋｏｎｚｅｔｔ−Ｒｏｓｓｌｅｒ）
法の変法を用いて・気道抵抗を測定しｆ−＜ジャーナル
・オン・７アーマ）ロジカル・メソッズ（Ｊ　、　Ｐ　
ｈａｒｍ、　Ｍ　ｅｔｈｏｄｓ）、１３．３０９〜３１
５．１９８５）。Ｕ４６６１９である（９．１１−メタ
ノエポキシ−ＰＧＨ，）を、２．５ナノモル／分の速度
にて静脈内に注入した。

この操作は気管支収縮の安定状態（基底気道抵抗からの
約１２０％増加）をもたらした。試験化合物を静脈内ポ
ーラス注射により投与し、その後の気管支収縮のピーク
抑制を測定した。

［４６６１９誘発気管支収縮を５０％まで減少させるの
に必要な化合物の用量を、ＢＤ、。とじて示す。実施例
２．３．６．１Ｌ１４および１５の化合物は、０１５８
〜７．２４μモル／ｋｇの範囲においてＢＤ、、値を有
した。これらの結果は、１ｎｖｉｖｏにおける抗−気管
支収縮活性を示す。

抗−アレルギー性活性 雄のダンカンＨハートレー（Ｄｕｎｃａｎ　Ｈａｒｔｌ
ｅｙ）モルそ７　ト（２５０〜３００　ｇ）を、５０　
ｍｇ／ｍ１２　ｉ、ｐ。

の２−腹腔内注射および０．２ｍ１２皮下注射すルコと
により、オポアルブミンに感作させた。３週間後、該動
物を（３０ｍｇ／’ｋｇのナトリウム・ベンドパルビト
ンで麻酔し１：。気管にカニユーレを挿入し、１分間当
たり４０回の呼吸数および初期気管膨張圧１６ｍｍＨｇ
にて動物を呼吸させた。気管膨張圧を、呼吸サーキット
の側腕に連結した変換器により測定した。けい動脈に血
圧測定用のカニユーレを挿入し、シグナルを用いて瞬間
レートメータ（ｉｎｓｔａｎｔａｎｅｏｕｓ　ｒａｔｅ
　ｍｅｔｅｒ）を作動させた。けい静脈に薬剤およびア
レルゲン投与用のカニユーレを挿入した。手術後、動物
を安定させ、薬剤をポーラスとして静脈内投与した。こ
の後、薬剤処理の２．１５または３０分後のいずれかに
て、抗原攻撃としてオボアルブミンｌ　ｍｇ／ｋｇを静
脈内注射し、ピーク気管支収縮応答を記録した。対照群
については、オポアルブミンのみを投与した。モルモッ
ト当たり１回のオポアルブミン攻撃を行い、各時点での
ｎは６であった。気管膨張圧のパーセンテージ増加を算
定した。抗アレルギー活性を示す以下の結果が得られた
。

実施例　　投与量　　　薬剤投与の３０分後の３　　　
　　１８．４　　　　　　　　　２４１５　　　　　１
６．６　　　　　　　　　３０ホスホジエステラーゼ活
性 カルモジュリン不感性環状ＧＭＰホスホジェステラーゼ
の抑制剤としての本発明の化合物の活性を、欧州特許出
願第２９３０６３号に記載の方法を用いて測定した。実
施例２〜４．６．８．９および１１−１５の化合物は、
０．３１〜４．８０μＭの範囲においてＩＣｓ。値（酵
素活性を５０％抑制するに要する抑制剤の濃度）を有し
た。本発明の化合物は、環状ＡＭＰホスホジェステラー
ゼ（タイプ■）を抑制することなく選択的であるという
利点を有する。

足東上 ２−（２−７”ロポキシフェニル）−６−プリノン４．
５−ジアミノ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリミ
ジン−６−オン硫酸塩１．５ｇ（エタノール性遊離塩基
溶液に濃硫酸を添加することにより調製）およびボルム
アミド１５１ｍ１の撹拌混合物を、油浴（温度１９０〜
２００°Ｃ）中にて７０分間加熱し！：、冷却を行ない
、混合物を濾過し、収集固体をエタノールで洗浄し、粗
製生成物１．１ｇを得た。融点２５４〜２５９°Ｃ０そ
れをエタノールから再結晶し、表記化合物０．７２ｇを
得た。融点２６３〜２６５°Ｃ０ 置敷ｌ ２−（２−プロホキ／フェニル）プリン−６，８−ジオ
ン ４５−ジアミノ−２−（２−プロポキシフェニル）ピリ
ミジン−６−オン１３ｇおよび尿素１．５ｇの混合物を
、油浴（＠度１９０°Ｃ）中にて４５分間加熱した。得
られた固体を熱水で温浸し、混合物を濾過し、固体を水
で洗浄し、粗製生成物１．３６ｇをｔＵ：。ジメチルホ
ルムアミドから再結晶し、表記化合物１．ｏｌｇを得た
。融点〉３５０℃。

δ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ　ｓ）、１．０１　（ｔ、３Ｈ）；
　ｌ。

８８　（ｍ、２Ｈ）；４．０９　（ｔ、２Ｈ）；７．１
０．７１．２１．７．５２および７．７６（多重線、４
Ｈ）；約１１．０７．１１．５５および１１．９５（非
常に広範な１重線、３Ｈ） ス惠餞 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ２−（２−［２，２，２４リフルオロエトキシ１フェニ
ル）プリン−６−オン ａ）ジクロロメタン１４０ｍ１２中、２−（２，２，２
トリフルオロメトキシ）ベンズアミド１７ｇ　（米国特
許第３７６６２４７号から公知）およびトリエチルオキ
ソニウムテトラフルオロボレート（約２８ｇ）の溶液を
、２０時間放置した。該溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液
、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
下にて低容量まで蒸発させた。エーテル１００−および
濃塩酸６゜５−を加え、固体を得、それをエタノール−
エーテルから再結晶し、エチル２−（２，２，２−１−
リフルオロメトキン）ベンズイミデート・塩酸塩１２゜
８８ｇを碍た。融点１４２．５〜１４４°Ｃ（１１９〜
１２１°Ｃの転移後）。

ｂ）飽和メタノール性アンモニア７５ｎ鯰中、前記ベン
ズイミデート・塩酸塩１２．６ｇの溶液を４０時間放置
した。低容量まで蒸発させ、スラリー状物を得、それを
エーテルで希釈し、２−（２，２゜２−トリフルオロメ
トキシ）ベンズアミジン・塩酸塩１０．８４　ｇを得た
。融点２４８〜２５１’Ｏ。

エタノール−エーテルから再結晶し、分析用試料を得ｔ
こ。融点２５０〜２５２°Ｃ０ Ｃ）ナトリウムエトキシド溶液（ナトリウム３゜６ｇお
よびエタノール３００ｍ１２から調製）中、前記ベンズ
アミジン・塩酸塩ｌｏｇおよびエチルグリオキンレート
オキ／ム７．２ｇの撹拌混合物を５時間加熱還流した。

該混合物を減圧下にて４分の１の容量に蒸発させ、冷水
４００−で希釈し、２規定塩酸をｐＨ６まで加えた。虐
遇を行ない、４−アミノ−５−二トロン−２−（２４２
，２，２−トリフルオロエトキシ］フェニル）ピリミジ
ン−６−オン５．７９ｇを得た。融点２１０〜２１２°
Ｃ０該化合物を直接法の工程に使用した。

ｄ）亜ニチオン酸ナトリウム３．８８　ｇを、５０％水
性アセトニトリル＋８０ｍｆｌ中、前記ニトロソ化合物
３．５ｇおよび重炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｂｉｏ
ｃａｒｂｏｎａｔｅ）　０　、９５　ｇの撹拌部分溶液
に、６５℃にて５分間にわたって加えた。得られｌ：溶
液を７０°Ｃにてさらに１０分間撹拌し、ついでアセト
ニトリルの大部分を減圧下蒸発により除去した。冷却混
合物を濾過し、粗製４，５−ジアミノ−２−（２−（２
，２，２−トリフルオロエトキシ］フェニル）ピリミジ
ン−６−オンを得、それを最小容量の熱エタノールに溶
かし、硫酸を加えることにより硫酸塩２．３３ｇ（融点
２５５〜２６０℃分解）に変えた。５０％水性エタノー
ルから再結晶し、部分水和物としてヘミ硫酸塩を得た。

融点約２１０〜２２０°Ｃ分解。

ｅ）前記ジアミン・ヘミ硫酸塩１．１　ｇおよびホルム
アミドｌｌ−の撹拌混合物を、油浴（１９５’ｃ）にて
２時間加熱した。該溶液を冷却し、水４４ｎａＱで希釈
し、固体０．９２ｇを得た。融点２６１〜２６３°Ｃ０
エタノールから再結晶し、純粋な化合物０．７７ｇを得
た。融点２７６〜２７７°Ｃ（転移２６３°Ｃ）。

実施例２ ２−（２−シクロプロピルメトキシフェニル）プリン−
６−オン ４．５−ジアミノ−２−（２−シクロプロピルメトキシ
フェニル）ピリミジン−６−オン・硫酸塩１．４８ｇお
よびホルムアミド５−の撹拌混合物を、油浴中、１８０
°Ｃにて２〜３時間加熱した。該冷却混合物を濾過し、
収集固体をエタノールで洗浄し、粗製生成物１．０７ｇ
を得、それをエタノールから３回再結晶し、表記化合物
０．３２ｇを得た。

融点２５９〜２６０℃。

実施例３ ２−（２−シクロプロピルメトキシフェニル）プリン−
６，８−ジオン ４．５−ジアミノ−２−（２−シクロプロピルメトキン
フェニル）ピリミジン−６−オン０．９０ｇ３よび深索
０．９９ｇの混合物を、油浴中、１６０〜１７０°Ｃに
て１時間加熱した。得られた固体を温水で温浸し、該混
合物を濾過し、固体０．７４　ｇを得、それをジメチル
ホルムアミドから２回再結晶し、粗製生成物０．３４　
ｇを得た。これを、４．５ジアミノ−２−（２−シクロ
プロピルメトキシフェニル）ピリミジン−６−オン０．
４５ｇから同様に調製した他の試料０．２２ｇと一緒に
し、ジメチルホルムアミドから２回再結晶し、表記化合
物０゜３４ｇを得た。融点３２９〜３３ピＣ０実施例４ ２−（２−ベンジルオキシフェニル）プリン−６，８−
ジオン ２−（２−ベンジルオキシフェニル）−４−アミノ−５
−ニトロソピリミジン−６−オン２．０ｇを、アセトニ
トリル：水（１：　ｌ）５０ｍ１２に懸濁させ、７０°
Ｃに加熱した。水１０ｍ１２中、亜ニチオン酸ナトリウ
ム１．９ｇの溶液を５分間にわたって滴下し、さらに１
０分間加熱を続けた。該溶液を室温に冷却し、飽和水性
炭酸水素ナトリウム２５０−に注ぎ、ジクロロメタンで
抽出した。有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）で乾
燥し、約５０−に濃縮し、カルボニルジイミダゾール１
．３ｇで処理した。１６時間後、溶媒を真空除去し、残
渣をジメチルホルムアミド／水から再結晶し、表記化合
物１．２ｇを得た。融点２９５°Ｃ（分解）。

実施例５ ２−（２−’ロポキシフェニル）−８−トリフルオロメ
チルプリン−６−オン ａ）４．５−ジアミノ−２−（２−プロポキシ７エ二ル
）ピリミジン−６−オン・硫酸塩１ｇおよびトリフルオ
ロ酢酸無水物１０ｍ１２を、２時間加熱還流した。

炭酸カリウム０．３８ｇを加え、該混合物をさらに２時
間加熱した。蒸発後の残渣を水２５＋ｎ１２で処理し、
炭酸カリウムをｐＨ５まで加え、固体０．９２ｇを得た
。融点１９２〜１９９°０゜カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、クロロホルム）による精製にて融点１９
８〜２０ピＣの固体０．８８ｇを得、それを酢酸イソプ
ロピル、ついでアセトニトリルから再結晶し、５−トリ
フルオロアセチルアミノ−４−アミノ−２−（２−プロ
ポキンフェニル）ピリミジン−６−オンの分析試料を得
た。融点２０３〜２０４°Ｃ０ ｂ）前記トリフルオロアセチルアミノ誘導体０゜６２ｇ
の溶解物を、窒素下、油浴中（２５０°Ｃ）にて１０分
間加熱し、固体を得た。融点２５５〜２６０℃。エタノ
ールから再結晶し、純粋な表記化合物０．３ｇを得た。

融点２６７〜２６９°Ｃ０実施例６ ２−（２−プロポキシフェニル）−８−フェニルプリン
−６−オン ４．５−ジアミノ−２−（２−プロポキンフェニル）ピ
リミジン−６−オン１．３ｇ、ベンズアミジン・塩酸塩
２ｇおよび無水酢酸ナトリウム０．９ｇの混合物を、油
浴（１６０〜１７０°Ｃ）中にて２時間加熱した。該反
応混合物を熱エタノールで温浸し、固体０．７６　ｇを
得た。融点２６７〜２７１’Ｃ。

この化合物を、同様に調製したさらなる試料０．２ｇと
合し、水性酢酸から再結晶し、表記化合物０．７４　ｇ
を得た。融点２５９〜２６０°Ｃ０実施例７ ２−（２−プロポキシフェニル）−８−メチルプリン−
６−オン ４．５−ジアミノ−２−（２−プロホキ／フェニル）ピ
リミジン−６−オン１．５６ｇ、無水酢酸ナトリウム１
．１４ｇおよびアセトアミジン・塩酸塩１゜４２ｇの混
合物を、油浴中、１５０〜１６０℃にて２時間加熱した
。該混合物をエタノール２−で温浸し、冷却し、濾過し
、固体をエタノールで洗浄した。エタノールから再結晶
し、表記化合物０゜７２ｇを得た。融点２６４〜２６５
°Ｃ０実施例８ ２−（２−プロホキ／フェニル）−８−メルカブトフ。

リン−６−オン ４．５−ジアミノ−２−（２−プロホキ／フェニル）ピ
リミジン−６−オン１．３　ｇ、無水酢酸カリウム０．
３４　ｇおよびチオ尿素０．９６ｇの混合物を、１７０
〜１８０°Ｃにて２時間加熱した。水で温浸した後、混
合物を濾過し、該固体をｌ規定水酸化ナトリウム溶液（
こ溶かし、ついで酢酸を加えることにより再沈させた。

乾燥固体をクロロホルムおよびエタノールで温浸し、粗
製生成物１．１２ｇを得た。ジメチルホルムアミド、２
−メトキシエタノールおよび酢酸からの繰返し再結晶に
より、表記化合物０．３２ｇを得た。融点３０５〜３０
７°Ｃ０ 実施例９ ２−（２−プロポキシ７ヱニル）−８−メチルチオプリ
ン−６−オン ヨウ化メチル０．５ｇを、ｌ規定水酸化ナトリウム溶液
８−中、２−（２−プロポキシフェニル）８−メルカプ
トプリン−６−オン１．ｏｇの撹拌溶液に加えた。室温
にて２．５時間後、該溶液を希塩酸で中和し、粗製生成
物を得、それを水性エタノールから３回再結晶し、表記
化合物０．３２　ｇを得た。融点２４５〜２４７℃。

実施例１０ ２−（２−プロポキシフェニル）−８−アミノプリン６
−オン ５０％水性エタノール４４ｍ１２中、４．５−ジアミノ
−２−（２−プロホキ／フェニル）ピリミジン−６オン
・硫酸塩１．１　ｇ、臭化／アン０．３３　ｇおよび酢
酸すトリウム・トリ水和物０．４２ｇの部分溶液を、室
温にて２時間撹拌し、ついで−夜装置した。ついで、該
撹拌混合物を水浴（６５°Ｃ）中にて３時間加熱し、余
分の臭化シアン０．０５　ｇ’ｉｒ：加え、該混合物を
さらに２時間加熱した。懸濁液を減圧下、部分蒸発に付
し、ついで水酸化アンモニウムをｐＨ５まで加えた。粗
製生成物を濾過により収集し、アセトニトリルから再結
晶し、純粋な表記化合物０．６ｇを得た。融点３２２〜
３３５℃分解。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　＊　；　２５　Ｑ　
Ｍ　Ｈｚ　）δ０．９　（３Ｈ，ｔ）；　１．６　（２
Ｈ，ｍ）；　３．９　（２夏（、ｔ）　　；　　６．８
　　（２Ｈ，ｓ）　　；　　６．９−７．１　　（２Ｈ
，ｍ）；　７．３−７．５　（３Ｈ，ｍ）実施例１１ ２−（２−７０ポキン−５−二トロフェニル）プリン６
−オン 発煙硝酸０２３−および硫酸４−の混合物を、１ｊｔＥ
ｆｆＩ　４　＋ｎｆ２中、　　２−（２−７’ロボキン
フエニル）プリン６−オン１．Ｏｇの撹拌溶液にＯ〜−
５°Ｃにて滴下した。温度を２０時間−５°Ｃと＋４°
Ｃの間に維持し、ついで混合物を氷水中に注いだ。濾過
溶液を濃水酸化アンモニウムでｐＨ９に処理し、粗製生
成物０．５５ｇを得た。水性エタノールから２回、つい
でアセトニトリルから１回再結晶し、表記化合物０．２
ｇを得た。融点２５４〜２５６°Ｃ０実施例１２ ２−（２−プロポキン−５−アセトアミドフェニル）プ
リン−６−オン ２規定水酸化ナトリウム２．３−および炭素上１０％パ
ラジウム０．１５ｇを含有する水５０ｍＱ中、実施例１
１の粗製生成物１．５ｇの溶液を、取込みが完了するま
で、水素下（５０ｐｓｉ）にて＠盪した。濾過溶液を酢
酸で中和し、２−（５−アミノ−２−プロポキシフェニ
ル）プリン−６−オンの細注澱物を得た。この混合物を
２規定塩酸２．５−と共に加温し、該溶液を無水酢酸０
．５５ｍθおよび酢酸す１−リウム・トリ水和物０．８
ｇで処理した。該混合物を１０分間加温し、ついで冷却
し、濾過し、粗製生成物１．０２　ｇを得、それを水性
ジメチルホルムアミドから２回再結晶し、表記化合物０
．４９ｇ＆得た。融点３２０〜３２３°Ｃ０実施例１３ ２−（２−プロポキン−４−メトキシフェニル）プリン
−６−オン ａ）４−メトキンサリチル酸メチル２５ｇ１　ブａモプ
ロパン１５．６ｄ、ヨウ化カリウム２．８２ｇおよび無
水炭酸カリウム２７．５３ｇの撹拌混合物を、４８時間
過熟還流した。冷却した反応混合物を一過し、濾液を減
圧下にて蒸発させ、油状物を得、それをジエチルエーテ
ル２００艷に溶かした。エーテル性溶液を水性水酸化ナ
トリウムで抽出し、未反応出発物質を除去し、ついで有
機相を水および塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム
）で乾燥し、減圧下にて蒸発させ、４−メトキシ−２−
／ロポキシ安息香酸メチル２２．４５ｇをｔ与ｌこ。

ｂ）４−メトキン−２−プロポキシ安息香酸メチル２２
．３５ｇを、圧力容器中、８０°Ｃにて６時間、乾燥メ
タノール１５０ｍ１２中の飽和アンモニア溶液で処理し
た。冷却した反応淀合物から、沈澱物として４−メトキ
シ−２−プロポキシベンズアミドの粗製試料８．９ｇを
収集した。アセトニトリルから再結晶し、分析試料を得
た。融点１３０〜１３２℃。

Ｃ）ジクロロメタン１８〇−中、４−メトキン−２−プ
ロポキシベンズアミド１５ｇおよびトリエチルオキソニ
ウムテトラフルオロポレート０．０８モルの混合物を、
室温にて約６０時間撹拌した。

反応混合物を減圧下にて蒸発させ、残渣ｔジエチルエー
テルで洗浄し、粗製エチル４−メトキシ−２−プロポキ
シベンズイミデート・テトラフルオロポレート２０．５
２ｇを得、それをさらに精製するこさなく用いた。

ｄ）前記イミデート塩２０．４０　ｇおよび飽和エタノ
ール性アンモニア１５０−の混合物を、室温にて１８時
間撹拌した。過剰のアンモニアを、蒸気浴上、蒸発によ
り除去し、反応Ｕ合物を減圧下にて儀容ｆｆｉ　５０　
ｍＱまで蒸発させた。製塩１ｔ２８．１Ｑを加え、該混
合物を減圧下にて蒸発さセテ残渣を得、それをジエチル
エーテルおよび少量０’）ｘ　９　／−ルでトリチュレ
ーンヨンし、４−メ１４シー２−プロポキ／ベンズアミ
ジン・塩酸ｋｌｉ７．６７ｇ’に１’４ｊ二。

ｅ）ナトリウムエトキシド溶液（ナトリウム２゜８５ｇ
およびエタノール１２０−から調製）中、前記ベンズア
ミジン・塩ａ塩７．６３ｇおよびエチルシアノグリオキ
シレート−２−オキシム４．４３ｇの撹拌混合物を、３
．５時間加熱還流した。冷却した反応混合物を蒸発乾固
し、残渣を水に溶かした。塩酸を加えて沈澱物を得、そ
れを収集し、水で洗浄し、温エタノールでｒＩＡ浸し、
最後にエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、固
体２゜５０ｇを得た。この化合物を希塩酸中にて１０分
間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、２−（４−メトキン−
２−プロポキンフェニル ロンピリミジン−６−オン２．１６ｇを１１だ。融点２
４２〜２４５°Ｃ（分解）。

「）５０％水性アセトニトリル１５０ｍ（！中、前記ニ
トロン化合物２．ＩＯｇ，炭酸水素ナトリウム１．２８
ｇおよび亜ニチオン酸ナトリウム２．６４ｇの撹拌混合
物を、７０°Ｃにて１０分間加熱し、ついで３０分間冷
却した。２相系を形成した。上部有機相を分離し、塩水
で洗浄し、約５−に容量を減少させた。この化合物をエ
タノール２０ｍ１２に溶かし、濃硫酸１ｍ１２で処理し
、沈澱物が発生しはじめるまで蒸発により濃縮した。冷
却混合物は、２−（４−メトキシ−２−プロポキシフェ
ニル）−４．５ジアミノピリミジン−６ーオン・硫酸塩
１　、０　６　ｇを生成した。融点２０９〜２１２°Ｃ
（分解）。水相を約半分の容量に濃縮し、クロロホルム
（３×２５−）で抽出した。合した有機抽出物を水およ
び塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）で乾燥し、
蒸発乾固した。残渣をエタノール１５−に溶かし、濃硫
酸０．５−で処理し、得られた溶液を沈澱物が検出する
まで蒸発させた。少量のジエチルエーテルを加え、冷却
混合物はさらに前記ジアミン硫酸塩０．２６ｇを生成し
た。融点２１３〜６°Ｃ（分解）。

ｇ）前記ジアミン硫酸塩０．７５　ｇおよびギ酸５−の
攪拌混合物を、４５時間加熱還流した。

冷却反応混合物を水２５ｍ１２に注ぎ、得られたＵ合物
を！５分間遠心分離に付し、固体０．６０　ｇを得、そ
れを、同様ｌ二調製した他の試料０．２５ｇと一緒にし
、５０％水性エタノールから再結晶し、表記化合物０．
６０ｇを得た。融点２９０〜１°Ｃ（分解）。

実施例１４ ２−（２−プロポキシ−５−メトキンフェニル）プリン
−６−オン 実施例１３と同様の方法にて： ａ）５−メトキシ−２−プロポキシベンズアミド１０．
８８ｇをトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレー
ト０．０７モルと反応させ、エチル５−メトキン−２−
プロポキシベンズイミデート・テトラフルオロボレート
２１．０ｇを得た。

ｂ）前記イミデート塩１６．９２ｇをエタノール性アン
モニアの飽和溶Ｆ＆　Ｉ　５０　ｎＪと反応させ、粗ｌ
！５−メトキ・／−２−プロポキシベンズアミジン９．
９８ｇ　　を得ｌこ。

Ｃ）前記アミジン’１．９８ｇをエチルシアノグリオキ
シレート−２−オキ／ムロ、８６ｇおよびナトリウムエ
トキシド（ナトリウム３．３１ｇおよびエタノール１０
０＋ｎ１２から調製）と反応させ、２（５−メトキシ−
２−プロポキンフェニル）−４−アミノ−５−ニトロソ
ピリミジン−６−オン６．６３ｇを１９／こ。

ｄ）前記ニトロン化合物３．８０ｇを亜ニチオン酸ナト
リウム４．８３ｇおよび炭酸水素ナトリウム２．３３　
ｇと反応させ、濃硫酸で処理した後、２−（５−メトキ
ン−２−プロポキシフェニル）−４，５ジアミノピリミ
ジン−６−オン・硫酸塩２．４９ｇを得た。融点２２１
〜２２４°０（分解）。

ｅ）前記ジアミン硫酸塩１．８０ｇをギ酸１０−と反応
させ、表記化合物０．６１　ｇを得た。融点２３３〜４
°Ｃ（２５％水性エタノールから再結晶）。

実施例１５ ２−（２−プロポキン−５−クロロフェニル）プリン６
−オン 実施例１３と同様の方法にて： ａ）５４０ロー２−プロポキシベンズアミド１６．５０
ｇをトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート０
．０９６モルと反応させ、粗製エチル５−クロロ−２−
プロポキシベンズイミデート・テトラフルオロボレート
２９．１４ｇを得た。

ｂ）前記イミデート塩２９．１４ｇをエタノール性アン
モニアの飽和溶液２００−と反応させ、５−クロロ−２
−プロポキシベンズアミジン９．３０ｇ　を１与ｊこ。

Ｃ）前記アミジン４．５０ｇをエチルシアノグリオキシ
レート−２−オキシム４．４３ｇおよびナトリウムエト
キシド（ナトリウム１．４６ｇおよびエタノール１００
ｍ１２から調製）と反応させ、２−（５−クロロ−２−
プロポキシフェニル）−４−アミノ５−ニトロンピリミ
ジン−６−オン１．８９ｇを？尋ｊ二。

ｄ）前記ニトロソ化合物１．０２ｇを亜ニチオン酸ナト
リウム１．２６ｇおよび炭酸水素ナトリウ、ム０．６　
ｌ　ｇと反応させ、１琉Ｍで処理した後、２−（５−ク
ロロ−２−プロポキンフェニル）−４，５ジアミノピリ
ミジン−６−オン・ＶｉＨＬ　０　、８１　ｇを１１多
た。融点２２０〜２２３°Ｃ０ ｅ）前記ジアミン硫酸塩０．６０ｇをギ酸３＋ｎｉ２と
反応させ、粗製表記化合物０．４８ｇをｉＬそれを、同
様に調製した他の試料０．４８ｇと一緒にし、５０％水
性エタノールから再結晶し、表記化合物０．６ｉｇを１
得た。融点２７７〜９°Ｃ０出発物質の５−クロロ−２
−プロポキンベンズアミドは次のように調製した： アセトン２５〇−中、５−クロロ−２−ヒドロキンベン
ズアミド２０ｇ、Ｉ−ブロモプロパン１３゜４−、ヨウ
化カリウム２４９ｇおよび無水炭酸カリウム２４．１５
ｇの１に拌混合物を、２０時間加熱還流した。冷却反応
混合物を一過し、−過ケーキをアセトンで洗浄した。鑓
液および洗液を合し、減圧下にて蒸発させ、残渣を得、
それを水、希水酸化ナトリウム水溶液、水およびジエチ
ルエ−チルで洗浄し、粗製生成物１９．８５ｇを得た。

この生成物をアセトニトリルから再結晶し、クロロホル
ムおよび希水酸化ナトリウム水溶液の間に分配し、エタ
ノールから再結晶し、５−クロロ−２プロポキンベンズ
アミド１６．７８ｇを得た。

実施例１６ ２−（２−プロポキン−４−メチルフェニル）プリン６
−オン 実施例１３と同様の方法にて。

ａ）４−メチル−２−プロポキンベンズアミド１１．９
６ｇをトリエチルオキソニウムテトラフルオロポレート
と反応させ、粗製エチル４−メチル２−プロポキンベン
ズイミデート・テトラフルオロポレートを（与、それを
エタノール性アンモニアの飽和溶液と反応させ、塩酸で
処理し、４−メチル２−プロポキシベンズアミジン・塩
酸塩８７４ｇを得た。融点２２８〜３０℃。

ｂ）前記アミジン８．７０ｇをエチルシアノグリオキン
レート−２−オキ／ム４．８０ｇおよびナトリウムエト
キ／ドと反応させ、２−（４−メチル２−プロホキジフ
ェニル）−４−アミノ−５−ニトロンピリミジン−６−
オン３．２６ｇを得た。融点２１４〜６°Ｃ０ Ｃ）前記ニトロソ化合物３．２４ｇを亜ニチオン酸ナト
リウムおよび炭酸水素ナトリウムと反応させ、濃硫酸で
処理した後、２−（４−メチル−２プロポキシフエニル
）−４，５−ジアミノピリミジン−６−オン・硫酸塩４
．２４ｇを得た。

ｄ）前記ジアミン硫酸塩４２４ｇをギ酸と反応させ、粗
製表記化合物を得、それを、水性ジメチルホルムアミド
から再結晶し、表記化合物１゜０９ｇを得た。融点３２
３〜５°Ｃ０ 出発物質の４−メチル−２−プロポキンベンズアミドは
、４−メチルサリチル酸メチル２５．７５　ｇをエタノ
ール性アンモニアと反応させ、４−メチルサリチルアミ
ド１２゜５４ｇ’ｉｒ得、ついでそれを、アセトン中、
ブロモプロパン、ヨウ化カリウムおよび炭酸カリウムと
反応させることにより調製した。

実施例１７ ２−（２−プロポキ／−５−フルオロフェニル）プリン
−６−オン 実施例１３と同様の方法にて ａ）５−フルオロ−２−プロポキンベンズアミド１６．
４０　ｇをトリエチルオキソニウムテトラフルオロポレ
ートと反応させ、エチル５−フルオロ２−プロボキ／ペ
ンスイミデート・テＩ・ラフルオロポレートを得、それ
をエタノール性アンモニアの飽和溶液と反応させ、５−
フルオロ−２−プロポキシベンズアミジン８．４０　ｇ
を得た。

ｂ）前記アミジン５．０ｇをエチルシアノグリオキンレ
ート−２−オキシム３．３５ｇおよびナトリウムメトキ
ンド（ナトリウム２．１７ｇおよびメタノール２００　
ｍＱから調製）と反応させ、２−（５フルオロ−２−プ
ロホキジフェニル）−４−アミノ５−ニトロンピリミジ
ン−６−オン２．２ｇを得た。

融点２２０°Ｃ（分解）。

Ｃ）前記ニトロン化合物１．０ｇを亜ニチオン酸ナトリ
ウム１１ｇと反応させ、２−（５−フルオロ−２−グロ
ポキ／フェニル）−４，５−ジアミノピリミジン−６−
オン０７５ｇを得、それをギ酸ｌＯｍＱと反応させて、
粗製表記化合物０６３ｇを得、それを、水性ジメチルホ
ルムアミドから再結晶し、表記化合物０．４０ｇを（ｑ
た。融点２３８°Ｏ６出発物質の５−フルオロ−２−プ
ロポキンベンズアミドは次のように調製した・ ５−フルオロ−２−ヒドロキンアセトフェノン２５ｇを
、アセトン中、ブロモプロパン、ヨウ化カリウムおよび
炭酸カリウムでアルキル化し、５フルオロ−２−７’ロ
ポキンアセトフェノン２０．９ｇを得た。融点５９〜６
１’０．５−フルオロ−２−プロポキシアセトフェノン
Ｉｇを、水酸化ナトリウム水溶液（３０＋ｎ１ｌｔ中、
３．６ｇ）の臭素溶液２−において２０分間振盪し、つ
いで該撹拌混合物を９０°Ｃにて４時間加熱した。過剰
の次亜臭素酸塩をピロ亜硫酸ナトリウムで消失させ、該
溶液をエーテルで抽出した。有機溶液を２規定水酸化ナ
トリウムで抽出し、抽出物を酸性化し、ジクロロメタン
で抽出した。蒸発を行ない、５−フルオロ−２−プロポ
キ／安息香酸０．３２ｇを得Ｉこ。融点７６〜７８°Ｃ
Ｏ３−フルオロ−２−７０ボキ７安息香酸２９ｇを塩化
チオニルで処理し、対応する酸塩化物を得、それを順次
、エーテル溶液のアンモニアで処理し、５−フルオロ−
２−グロポキンベンズアミド１６．５ｇを得た。融点１
１４〜１１６°Ｃ実施例１８ ２−（２−ブロボキ：／−５−ジメチルスルファモイル
フエニル）フ゛リン−６−オン ２−（２−グロポキシフェニル）プリン−６−オン０゜
２７ｇ？、冷却（０°Ｃ）　Ｌながら、撹拌クロロスル
ホンｅ　ｌ　、　２５　ｍＱに少しづつ添加した。該反
応混合物を、冷却（０°Ｃ）　Ｌながら、２０分間撹拌
し、ついで４°Ｃにて２４時間放置した。該混合物をジ
クロロメタン（２Ｘ２０ｍ１２）で洗浄し、残渣を冷却
（５°Ｃ）シなから、工業変性アルコール（３３％、Ｉ
Ｍ）中、ジメチルアミンの撹拌溶液に加えた。得られた
溶液を室温にて３０分間撹拌し、減圧下にて蒸発させ、
油状物を得、それを水１５−で処理し、炭酸カリウムで
ｐＨ９の塩基性にした。室温にて一夜放置した後、沈澱
物０．１８ｇを収集し、それを、２−（２−グロボキ／
フェニル）プリン−６−オン０．６８ｇおよびクロロス
ルホン酸３．５−から同様に調製した他の試料０．５０
ｇと一緒にし、水性エタノール（活性炭と共に）から再
結晶し、表記化合物０．４３ｇを得た。融点２６８〜９
℃。

実施例１９ ２−（２−プロポキシ−５−メチルスルファモイルフェ
ニル）プリン−６−オン 実施例１８と同様の方法にて、２−（２−グロポキシフ
ェニル）プリン−６−オン０．８１ｇを、クロロスルホ
ン酸４．５−と反応させ、ついで工業変性アルコール（
３３％、５０＋ｎ４）中のメチルアミンと反応させ、表
記化合物０．４９　ｇを得た。融点２４５〜２４６°Ｃ
（水性エタノールから２回再結晶）。

実施例２０ ２−（２−プロポキシ−５−スルファモイルフェニル）
プリン−６−オン 実施例１８と同様の方法にて、２−（２−７０ポキノフ
エニル）プリン−６−オン０．９５ｇを、クロロスルホ
ン酸４５−と反応させ、ついで飽和メタノール性アンモ
ニア５０１ｍ１と反応させ、粗製生成物０．９２ｇを得
、それを水性エタノールから、′ついでジメチルホルム
アミドから再結晶し、純粋な表記化合物０．５９ｇを得
た。融点２７６〜２７８°Ｃ０ 実施例２１ 経口投与用の医薬組成物を以下の配合により調製する： ％ｗ／ｗ ２−（２−プロポキ／−５ クロロフェニル）プリン　　０．５　　３．０　７．１
４６−オン 大豆油中、２％ｗ　／　ｗ 大豆レンチン　　　　　　９０．４５　８８，２　８４
．４１水素添加植物／ヨート ニングおよび密ろう　　　　９．０５　８．８　８．４
５ついで処方物を個々のソフトゼラチンカプセルに充填
する。

実施例２２ 非経口投与用の医薬組成物は、実施例３の表記化合物０
．０２ｇを、ポリエチレングリコール３００（２５ｍＱ
）に加熱しながら溶かすことにより調製する。ついで、
この溶液をＰ　ｈ、　Ｅ　ｕｒ、注射用の水で１００ｄ
２に希釈する。ついで、該溶液を０゜２２ミクロンの膜
フィルターを介する濾過により滅菌し、滅菌コンテナー
に密封する。

特許出願人　スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜
   ６のアルケニル、炭素数３〜５のシクロアルキル−炭素
   数１〜４のアルキル、フエニル−炭素数１〜４のアルキ
   ルまたは１〜６個のフルオロ基により置換された炭素数
   １〜４のアルキル；Ｒ＾２は水素、ヒドロキシ、炭素数
   １〜４のアルキル、フェニル、メルカプト、炭素数１〜
   ４のアルキルチオ、ＣＦ＿３またはアミノ；Ｒ＿３は水
   素、ニトロ、アミノ、炭素数１〜４のアルカノイルアミ
   ノ、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキ
   ル、ハロゲン、ＳＯ＿２ＮＲ＾４Ｒ＾５、ＣＯＮＲ＾４
   Ｒ＾５、シアノまたは炭素数１〜４のアルキルＳ（Ｏ）
   ＿ｍ；Ｒ＾４およびＲ＾５は独立して水素または炭素数
   １〜４のアルキル；およびｎは０、１または２を意味す
   る；ただし、Ｒ＾１が炭素数１〜６のアルキルまたは炭
   素数２〜６のアルケニルおよびＲ＾２が水素またはヒド
   ロキシである場合、Ｒ＾３は水素以外である］で示され
   る化合物またはその医薬上許容される塩。 （２）Ｒ＾１が炭素数２〜５のアルキルである請求項（
   １）記載の化合物。 （３）Ｒ＾１が炭素数３〜５のアルケニルである請求項
   （１）記載の化合物。 （４）Ｒ＾１シクロプロピルメチルである請求項（１）
   記載の化合物。 （５）Ｒ＾１がＣＦ＿３、ＣＨ＿２ＣＦ＿３またはＣＦ
   ＿２ＣＨＦＣＦ＿３である請求項（１）記載の化合物。 （６）Ｒ＾２が水素またはヒドロキシである請求項（１
   ）〜請求項（５）記載のいずれか１つの化合物。 （７）Ｒ＾２がフェニルまたは炭素数１〜４のアルキル
   である請求項（１）〜請求項（５）記載のいずれか１つ
   の化合物。 （８）Ｒ＾２がメルカプトまたは炭素数１〜４のアルキ
   ルチオである請求項（１）〜請求項（５）記載のいずれ
   か１つの化合物。 （９）Ｒ＾３が水素である請求項（１）〜請求項（８）
   記載のいずれか１つの化合物。 （１０）Ｒ＾３がニトロ、シアノ、ＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５
   またはＳＯ＿２ＮＲ＾４Ｒ＾５である請求項（１）〜請
   求項（８）記載のいずれか１つの化合物。 （１１）Ｒ＾３がハロゲン、炭素数１〜４のアルカノイ
   ルアミノ、炭素数１〜４のアルコキシまたは炭素数１〜
   ４のアルキルである請求項（１）〜請求項（８）記載の
   いずれか１つの化合物。 （１２）２−（２−［２，２，２−トリフルオロエトキ
   シ］フェニル）プリン−６−オン、 ２−（２−シクロプロピルメトキシフェニル）プリン−
   ６−オン、 ２−（２−シクロプロピルメトキシフェニル）プリン−
   ６，８−ジオン、 ２−（２−ベンジルオキシフェニル）プリン−６，８−
   ジオン、 ２−（２−プロポキシフェニル）−８−トリフルオロメ
   チルプリン−６−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）−８−フェニルプリン
   −６−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）−８−メチルプリン−
   ６−オン、 ２−（２−プロポキシフエニル）−８−メルカプトプリ
   ン−６−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）−８−メチルチオプリ
   ン−６−オン、 ２−（２−プロポキシフェニル）−８−アミノプリン−
   ６−オン、 ２−（２−プロポキシ−５−ニトロフエニル）プリン−
   ６−オン、 ２−（２−プロポキシ−５−アミノフェニル）プリン−
   ６−オン、 ２−（２−プロポキシ−５−アセトアミドフェニル）プ
   リン−６−オン、 ２−（２−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プリン
   −６−オン、 ２−（２−プロポキシ−５−メトキシフェニル）プリン
   −６−オン、 ２−（２−プロポキシ−５−クロロフェニル）プリン−
   ６−オン、 ２−（２−プロポキシ−４−メチルフェニル）プリン−
   ６−オン、 ２−（２−プロポキシ−５−フルオロフェニル）プリン
   −６−オン、 ２−（２−プロポキシ−５−ジメチルスルファモイルフ
   エニル）プリン−６−オン、 ２−（２−プロポキシ−５−メチルスルファモイルフェ
   ニル）プリン−６−オン、 ２−（２−プロポキシ−５−スルファモイルフェニル）
   プリン−６−オン、 ２−（２−プロポキシ−４−メチルチオフェニル）プリ
   ン−６−オン、 ２−（２−プロポキシ−５−シアノフェニル）プリン−
   ６−オン、または ２−（２−プロポキシ−５−カルバモイルフェニル）プ
   リン−６−オンまたはその医薬上許容される塩である請
   求項（１）記載の化合物。 （１３）医薬として用いる請求項（１）〜請求項（１２
   ）記載のいずれか１つの化合物。（１４）請求項（１）
   〜請求項（１２）記載のいずれか１つの化合物と医薬上
   許容される担体とからなる医薬組成物。 （１５）ａ）Ｒ＾２が水素、炭素数１〜４のアルキル、
   フェニルまたはＣＦ＿３である化合物については、式（
   II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１は請求項（１）の記載と同じ、Ｒ＾６は
   請求項（１）に記載されている基Ｒ＾３またはその先駆
   体を意味する］ で示される化合物を、式： Ｒ＾７ＣＯＬ ［式中、Ｒ＾７は水素、炭素数１〜４のアルキル、フェ
   ニルまたはＣＦ＿３およびＬは脱離基を意味する］で示
   される化合物またはその先駆体と反応させ、ｂ）Ｒ＾２
   が水素である化合物については、前記式（II）の化合物
   を、カルボニル化剤と反応させ、ｃ）Ｒ＾２がメルカプ
   トである化合物については、前記式（II）の化合物を、
   チオ尿素と反応させ、ｄ）Ｒ＾２が炭素数１〜４のアル
   キルチオである化合物については、前記式（II）の化合
   物を、チオ尿素、ついで炭素数１〜４のアルキルハライ
   ドと反応させ、 ｅ）Ｒ＾２がアミノである化合物については、前記式（
   II）の化合物を、臭化シアンと反応させ、その後、要す
   れば、基Ｒ＾６を基Ｒ＾３に変え、所望により、医薬上
   許容される塩を形成させることを特徴とする請求項（１
   ）記載の式（ I ）の化合物またはその医薬上許容され
   る塩の製造方法。