JPH029040B2 - - Google Patents
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- JPH029040B2 JPH029040B2 JP60000744A JP74485A JPH029040B2 JP H029040 B2 JPH029040 B2 JP H029040B2 JP 60000744 A JP60000744 A JP 60000744A JP 74485 A JP74485 A JP 74485A JP H029040 B2 JPH029040 B2 JP H029040B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- stearate
- erythromycin
- acetylerythromycin
- ethyl acetate
- ester
- Prior art date
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
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- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Coloring (AREA)
Description
本発明は、新規な抗生物質に関する。この化合
物はステアリン酸アセチルエリスロマイシンであ
り、ある種の既知のエリスロマイシンに比べて有
利な特性を有し、式（）： で示される。 本発明はまた、ステアリン酸アセチルエリスロ
マイシンの製法およびステアリン酸アセチルエリ
スロマイシンを含有する抗生物質製剤に関する。
本発明に従つて、エリスロマイシン塩基は、炭酸
水素ナトリウムの存在下において溶媒として酢酸
エチルを用いて塩化アセチルと反応させられる。
さらに、このようにしてえられたエリスロマイシ
ンの酢酸エステルからステアリン酸塩が、エステ
ルを分離することなしにえられる。 英国特許第834397号明細書には、エリスロマイ
シンの酢酸エステルの製造法の１つが記載されて
いる。当面の反応においてアシル化の反応はアセ
トン中で起こり、えられたエステルは反応混合物
に水を加えることにより分離される。しかしなが
ら、反応の全収率がきわめて小さいので、酢酸エ
ステルは水溶液から実質的にきわめて不充分にし
か結晶化しないことが観察された。さらに、生成
物は濾過するのが難しく、非常にやつかいな方法
を用いないことには生成物中に存在している１分
子の結晶水を除くことは不可能である。当面の方
法の生成物がステアリン酸塩の製造に用いられた
ばあい、ステアリン酸塩の製造および分離は非常
に困難である。 本発明に従つて、酢酸エステルは酢酸エチル中
でアセチル基が2′位についた状態でえられ、つぎ
にえられたエステルを酢酸エチルの一部を留去す
ることにより共沸乾燥する。ステアリン酸の等量
を、えられた混合物に直接加える。酢酸エチル
（沸点76〜77℃）の一部を留去し同時により高い
沸点（120℃）を有する石油エーテルで置きかえ
ることによつて、ステアリン酸塩を溶液から分離
する。溶液を室温に、さらには０℃に徐冷し、蒸
留する。えられた塩を洗浄し乾燥する。この方法
による収率はきわめて高く、約90％である。 約40℃が、ステアリン酸エリスロマイシンを製
造するのに最も有利な温度であることが観察され
た。これより温度を下げると沈澱を生じ、これよ
り温度を上げると少なくともある程度の加水分解
を起こす。 酢酸エチルは、溶媒として最も実用的である。
塩素化された炭化水素およびトルエンも、酢酸エ
チルほどではないにしても溶媒に適している。す
べての水、および酢酸エチルのような前もつて用
いられた溶媒を酸とともに除くのが容易であるた
めに、塩の分離のためには沸点が100℃以上の溶
媒を選ぶのが有利である。 用いられたアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは
炭酸塩素塩またはアルカリ金属の炭酸塩もしくは
炭酸水素塩は、その弱塩基性によつて適当な酸受
容体である。 現在市場に出回つているエリスロマイシン製剤
には、エリスロマイシン塩基、ラクトビオン酸エ
リスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシ
ン、およびエリスロマイシンのプロピオニルエス
テルのラウリル硫酸塩であるエリスロマイシンエ
ストレートである。ステアリン酸塩は吸収されに
くい。患者が薬服用時前後または同時に食事をし
たばあいには、吸収はさらに悪くなる。 塩基の形の製剤の最も不利な点は、これが胃酸
によつて効力のない化合物に変えられることであ
る。この変換は、腸に入るまで溶解しない錠剤を
つくることによつて防ぐことができる。しかしな
がら、これらのいわゆる腸錠剤（enterotablet）
は従来のものよりも高価であり、加えてこれらの
製剤は、常に正確に同じように溶解するように製
造するのが困難であるという点である種の不確か
さを含んでいる。この結果、血中の活性成分の濃
度が種々変化することになる。 エリスロマイシンエストレートは肝臓毒性を有
する。このため、もちろんいかなるばあでも用い
ることは許されない。 本発明によるエリスロマイシン輸導体を用いる
ことによつて、他のエリスロマイシン誘導体の不
利な点をうまく防ぐことができ、充分な効力をう
るために腸錠剤や腸カプセル（enterocapsule）
に製剤する必要もなくなる。さらに、吸収が良い
ので、より少量の活性成分によつて以前にはより
多量の活性成分を必要とした血中濃度にすること
ができる。この理由から、ステアリン酸アセチル
エリスロマイシンよりなる錠剤はより小さく、そ
れゆえ服用しやすい、大きな錠剤は、たとえば比
較的食道に刺さりやすく部分的に傷をつけること
があるという不利な点がある。 つぎにステアリン酸アセチルエリスロマイシン
の消化吸収試験および肝臓毒性について説明す
る。 ＜消化吸収試験＞ 消化吸収試験として、ヒト被験者の絶食後およ
び食事後におけるステアリン酸アセチルエリスロ
マイシンおよびステアリン酸エリスロマイシンの
吸収を比較した。第１図には絶食後の被験者にお
ける比較試験の結果を、第２図には標準的な朝食
をとつた被験者における結果を示した。 第１図および第２図から明らかなように、絶食
後のステアリン酸アセチルエリスロマイシンの吸
収はステアリン酸エリスロマイシンの吸収よりも
すぐれており、さらに服用に関連して食事をとつ
た被験者においては両者の違いはさらに著しい。
剤の血清中濃度は、本発明による化合物を用いた
ばあいの方がもう一方の化合物を用いたばあいよ
りも明らかによりすみやかに増加する。加えて本
発明による化合物を用いたばあいの濃度は、もう
一方の化合物を用いたばあいの３倍に達する。さ
らに図から、８時間後においてさえも明らかに本
発明による化合物の方がもう一方の化合物より高
い血清濃度であることがわかる。 剤とともに食事をとると、本発明の化合物にお
いても血清中の最大濃度は下がるが、ステアリン
酸エリスロマイシンでは濃度の下がり方があまり
にも大きいので、えられた濃度では治療用の投与
量としては充分でない。 このように本発明による化合物は、食事の条件
にかかわらず効果的に吸収されることがわかる。 ＜肝臓毒性実験＞ エリスロマイシンの酢酸エステルのステアリン
酸塩の肝臓毒性を測定するために、肝臓機能に関
与する酵素に対する作用を他のある種のエリスロ
マイシンの同じ酵素に対する作用と比較した。比
較に用いた化合物は、ステアリン酸エリスロマイ
シンおよびエリスロマイシンエストレートであ
る。実験動物にはイヌを用い、肝臓機能に関与す
る酵素はテスト前およびテスト５日後に測定し
た。結果は第１表に示した。 表中の数値から明らかなように、エリスロマイ
シンエストレートの毒性が最も高い。ASATお
よびALATにおいてエリスロマイシンエストレ
ートによる数値の上昇は最も大きく、加えて
APHOSおよび−GT値においても供試化合物中
唯一の上昇をもたらした。
物はステアリン酸アセチルエリスロマイシンであ
り、ある種の既知のエリスロマイシンに比べて有
利な特性を有し、式（）： で示される。 本発明はまた、ステアリン酸アセチルエリスロ
マイシンの製法およびステアリン酸アセチルエリ
スロマイシンを含有する抗生物質製剤に関する。
本発明に従つて、エリスロマイシン塩基は、炭酸
水素ナトリウムの存在下において溶媒として酢酸
エチルを用いて塩化アセチルと反応させられる。
さらに、このようにしてえられたエリスロマイシ
ンの酢酸エステルからステアリン酸塩が、エステ
ルを分離することなしにえられる。 英国特許第834397号明細書には、エリスロマイ
シンの酢酸エステルの製造法の１つが記載されて
いる。当面の反応においてアシル化の反応はアセ
トン中で起こり、えられたエステルは反応混合物
に水を加えることにより分離される。しかしなが
ら、反応の全収率がきわめて小さいので、酢酸エ
ステルは水溶液から実質的にきわめて不充分にし
か結晶化しないことが観察された。さらに、生成
物は濾過するのが難しく、非常にやつかいな方法
を用いないことには生成物中に存在している１分
子の結晶水を除くことは不可能である。当面の方
法の生成物がステアリン酸塩の製造に用いられた
ばあい、ステアリン酸塩の製造および分離は非常
に困難である。 本発明に従つて、酢酸エステルは酢酸エチル中
でアセチル基が2′位についた状態でえられ、つぎ
にえられたエステルを酢酸エチルの一部を留去す
ることにより共沸乾燥する。ステアリン酸の等量
を、えられた混合物に直接加える。酢酸エチル
（沸点76〜77℃）の一部を留去し同時により高い
沸点（120℃）を有する石油エーテルで置きかえ
ることによつて、ステアリン酸塩を溶液から分離
する。溶液を室温に、さらには０℃に徐冷し、蒸
留する。えられた塩を洗浄し乾燥する。この方法
による収率はきわめて高く、約90％である。 約40℃が、ステアリン酸エリスロマイシンを製
造するのに最も有利な温度であることが観察され
た。これより温度を下げると沈澱を生じ、これよ
り温度を上げると少なくともある程度の加水分解
を起こす。 酢酸エチルは、溶媒として最も実用的である。
塩素化された炭化水素およびトルエンも、酢酸エ
チルほどではないにしても溶媒に適している。す
べての水、および酢酸エチルのような前もつて用
いられた溶媒を酸とともに除くのが容易であるた
めに、塩の分離のためには沸点が100℃以上の溶
媒を選ぶのが有利である。 用いられたアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは
炭酸塩素塩またはアルカリ金属の炭酸塩もしくは
炭酸水素塩は、その弱塩基性によつて適当な酸受
容体である。 現在市場に出回つているエリスロマイシン製剤
には、エリスロマイシン塩基、ラクトビオン酸エ
リスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシ
ン、およびエリスロマイシンのプロピオニルエス
テルのラウリル硫酸塩であるエリスロマイシンエ
ストレートである。ステアリン酸塩は吸収されに
くい。患者が薬服用時前後または同時に食事をし
たばあいには、吸収はさらに悪くなる。 塩基の形の製剤の最も不利な点は、これが胃酸
によつて効力のない化合物に変えられることであ
る。この変換は、腸に入るまで溶解しない錠剤を
つくることによつて防ぐことができる。しかしな
がら、これらのいわゆる腸錠剤（enterotablet）
は従来のものよりも高価であり、加えてこれらの
製剤は、常に正確に同じように溶解するように製
造するのが困難であるという点である種の不確か
さを含んでいる。この結果、血中の活性成分の濃
度が種々変化することになる。 エリスロマイシンエストレートは肝臓毒性を有
する。このため、もちろんいかなるばあでも用い
ることは許されない。 本発明によるエリスロマイシン輸導体を用いる
ことによつて、他のエリスロマイシン誘導体の不
利な点をうまく防ぐことができ、充分な効力をう
るために腸錠剤や腸カプセル（enterocapsule）
に製剤する必要もなくなる。さらに、吸収が良い
ので、より少量の活性成分によつて以前にはより
多量の活性成分を必要とした血中濃度にすること
ができる。この理由から、ステアリン酸アセチル
エリスロマイシンよりなる錠剤はより小さく、そ
れゆえ服用しやすい、大きな錠剤は、たとえば比
較的食道に刺さりやすく部分的に傷をつけること
があるという不利な点がある。 つぎにステアリン酸アセチルエリスロマイシン
の消化吸収試験および肝臓毒性について説明す
る。 ＜消化吸収試験＞ 消化吸収試験として、ヒト被験者の絶食後およ
び食事後におけるステアリン酸アセチルエリスロ
マイシンおよびステアリン酸エリスロマイシンの
吸収を比較した。第１図には絶食後の被験者にお
ける比較試験の結果を、第２図には標準的な朝食
をとつた被験者における結果を示した。 第１図および第２図から明らかなように、絶食
後のステアリン酸アセチルエリスロマイシンの吸
収はステアリン酸エリスロマイシンの吸収よりも
すぐれており、さらに服用に関連して食事をとつ
た被験者においては両者の違いはさらに著しい。
剤の血清中濃度は、本発明による化合物を用いた
ばあいの方がもう一方の化合物を用いたばあいよ
りも明らかによりすみやかに増加する。加えて本
発明による化合物を用いたばあいの濃度は、もう
一方の化合物を用いたばあいの３倍に達する。さ
らに図から、８時間後においてさえも明らかに本
発明による化合物の方がもう一方の化合物より高
い血清濃度であることがわかる。 剤とともに食事をとると、本発明の化合物にお
いても血清中の最大濃度は下がるが、ステアリン
酸エリスロマイシンでは濃度の下がり方があまり
にも大きいので、えられた濃度では治療用の投与
量としては充分でない。 このように本発明による化合物は、食事の条件
にかかわらず効果的に吸収されることがわかる。 ＜肝臓毒性実験＞ エリスロマイシンの酢酸エステルのステアリン
酸塩の肝臓毒性を測定するために、肝臓機能に関
与する酵素に対する作用を他のある種のエリスロ
マイシンの同じ酵素に対する作用と比較した。比
較に用いた化合物は、ステアリン酸エリスロマイ
シンおよびエリスロマイシンエストレートであ
る。実験動物にはイヌを用い、肝臓機能に関与す
る酵素はテスト前およびテスト５日後に測定し
た。結果は第１表に示した。 表中の数値から明らかなように、エリスロマイ
シンエストレートの毒性が最も高い。ASATお
よびALATにおいてエリスロマイシンエストレ
ートによる数値の上昇は最も大きく、加えて
APHOSおよび−GT値においても供試化合物中
唯一の上昇をもたらした。
【表】
＜薬理活性＞
つぎの方法に従つて、ステアリン酸アセチルエ
リスロマイシンの薬理活性を試験した。 細菌テスト培養 肺炎双球菌３型（Diplococcus pneumoniae
type3）をヘルシンキ大学の血清学および細菌学
科からえた。 細菌を白金耳を用いて嫌気性培養基から50mlの
血液培養基中に移した（ヘモバクト、オリオン
ジアグノスチカ、エスポー フインランド
（Hemobact、Orion Diagnostica、Espoo
Finland））。細菌を37℃で24時間インキユベート
し、細菌数を約105／mlにした。 被験動物種 雄および雌の白NMRIマウス（体重20〜25
ｇ）。 試験方法 試験するマウスをそれぞれ10匹からなる12のグ
ループに分けた。ステアリン酸エリスロマイシン
およびステアリン酸アセチルエリスロマイシン
を、100μの細菌培養液（細菌数約105／ml）を
腹腔内投与された動物につぎのようにして皮下注
射した。 ステアリン酸エリスロマイシン (1) ０mg／Kg（コントロール） (2) 1.5mg／Kg (3) ５mg／Kg (4) 15mg／Kg (5) 50mg／Kg (6) 150mg／Kg ステアリン酸アセチルエリスロマイシン (7) ０mg／Kg（コントロール） (8) 1.5mg／Kg (9) ５mg／Kg (10) 15mg／Kg (11) 50mg／Kg (12) 150mg／Kg 剤は0.125％のカルボキシメチルセルロース
（CMC）中に懸濁し、PHは６に調節して、加水分
解を最小におさえるために溶液を氷中に置いた。
剤は12時間おきに皮下注射した。 試験結果 コントロールのグループのすべての動物は、注
射後約48時間以内に死亡した。ステアリン酸エリ
スロマイシンおよびステアリン酸アセチルエリス
ロマイシンでの処理は、その投与量に応じてマウ
スの死を防いだ。ステアリン酸アセチルエリスロ
マイシン150mg／Kgb.i.d.で処理された動物はまつ
たく死ななかつたが、同じ量のステアリン酸エリ
スロマイシンで処理された動物は1/10が死亡し
た。 叙上の薬理学的研究から明らかなように、ステ
アリン酸アセチルエリスロマイシンは、それが皮
下注射されたばあいステアリン酸エリスロマイシ
ンと少くとも同程度の作用を有することがわか
る。 経口的に投与されたばあいには、ステアリン酸
アセチルエリスロマイシンの吸収度はステアリン
酸エリスロマイシンのそれより２〜４倍高いの
で、前者の作用は後者の作用よりさらにすぐれた
ものとなる。このことは、ステアリン酸エリスロ
マイシンに対する胃液の作用による。 つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はかかる実施例のみに限定され
るものではない。 実施例 １ ステアリン酸アセチルエリスロマイシンの製造 炭酸水素ナトリウム200ｇ（2.38モル）を、酢
酸エチル3.6中のエリスロマイシン塩基400ｇ
（0.545モル）を含む溶液に加えた。えられた懸濁
液を40℃に加熱し、これに酢酸エチル400ml中の
塩化アセチル46.4ml（0.65モル）を２〜３時間か
けて加えた。加え終わるとさらに40℃で２時間か
く拌し、つぎに40℃の水１を加えた。かく拌を
さらに数時間つづけ、つぎに酢酸エチル層を分離
して除き、2.5にに濃縮してこれにステアリン
酸155ｇ（0.545モル）を加えた。酢酸エチルを常
圧で留去し、逃げた酢酸エチルを２の石油エー
テル（沸点120℃）で置きかえた。混合物を室温
に、さらには０℃に徐冷した。所望のステアリン
酸塩を溶液から濾過し、石油エーテルで洗浄して
乾燥した。白色パウダーの生成物がえられ、収量
は520ｇで、理論収量の90％であつた。 元素分析値：C57H105NO16（分子量1060.42） 理論値 実測値 Ｃ＝64.56 Ｃ＝64.74 Ｈ＝9.98 Ｈ＝10.21 Ｎ＝1.32 Ｎ＝1.28 標題の化合物は68℃で溶けはじめたが、溶融状
態が完全には明らかでなかつたので融点は明確で
はなかつた。また標題の化合物の水に対する溶解
性はきわめて小さく、疎水性であることがわかつ
たが、塩化メチレンおよびエチルアルコールのよ
うなある種の有機溶媒には自由に溶解した。 標題の化合物の 1HNMRスペクトルの結果を
第３図に示した。 実施例 ２ 錠剤の製造 本発明による化合物を用いて、つぎのような組
成の錠剤を調整した。 エリスロマイシン250mgに対応するステアリン酸
アセチルエリスロマイシン 393mg ポリビニルピロリドン ６mg 精製した水* 54mg 微結晶セルロース 80mg 修飾されたセルロースガム**（Modified
cellulose gum）（Ac−di−SolR） 10mg ステアリン酸マグネシウム ２mg ＊製造工程において蒸発した ＊＊ナトリウムクロスカルメロースUSP
（Croscarmellose sodium USP） 活性成分は、ポリビニルピロリドンの水溶液で
で粒状化した。粒を乾燥しふるいにかけ、残りの
成分を粒と混合し、えられたかたまりから錠剤を
押し出した。錠剤は従来使われているピグメント
−セルロースフイルムコーテイング（Pigment−
cellulose film coating）でコーテイングした。 実施例 ３ 錠剤の製造 ポリビニルピロリドンおよび水を除いた実施例
２で用いた成分により、錠剤をつぎのようにして
製造した。活性成分および微結晶セルロースを、
修飾されたセルロースガムとともに混合した。混
合パウダーを乾燥し、圧さくし粒状化してふるい
わけた。 つぎにステアリン酸マグネシウムを加えてから
錠剤にした。従来から使われているフイルムコー
テイングを用いた。 実施例 ４ 丸剤の製造 エリスロマイシン125mgに対応するステアリン酸
アセチルエリスロマイシン 196.5mg トウモロコシデンプン 50mg 粒状糖 50mg ポリビニルピロリドン 15mg 精製した水* 75mg ＊製造工程において蒸発した 丸剤はフロインントCF−360グラニユレーター
（Freund CF−360 granulator）を用いて製造し
た。
リスロマイシンの薬理活性を試験した。 細菌テスト培養 肺炎双球菌３型（Diplococcus pneumoniae
type3）をヘルシンキ大学の血清学および細菌学
科からえた。 細菌を白金耳を用いて嫌気性培養基から50mlの
血液培養基中に移した（ヘモバクト、オリオン
ジアグノスチカ、エスポー フインランド
（Hemobact、Orion Diagnostica、Espoo
Finland））。細菌を37℃で24時間インキユベート
し、細菌数を約105／mlにした。 被験動物種 雄および雌の白NMRIマウス（体重20〜25
ｇ）。 試験方法 試験するマウスをそれぞれ10匹からなる12のグ
ループに分けた。ステアリン酸エリスロマイシン
およびステアリン酸アセチルエリスロマイシン
を、100μの細菌培養液（細菌数約105／ml）を
腹腔内投与された動物につぎのようにして皮下注
射した。 ステアリン酸エリスロマイシン (1) ０mg／Kg（コントロール） (2) 1.5mg／Kg (3) ５mg／Kg (4) 15mg／Kg (5) 50mg／Kg (6) 150mg／Kg ステアリン酸アセチルエリスロマイシン (7) ０mg／Kg（コントロール） (8) 1.5mg／Kg (9) ５mg／Kg (10) 15mg／Kg (11) 50mg／Kg (12) 150mg／Kg 剤は0.125％のカルボキシメチルセルロース
（CMC）中に懸濁し、PHは６に調節して、加水分
解を最小におさえるために溶液を氷中に置いた。
剤は12時間おきに皮下注射した。 試験結果 コントロールのグループのすべての動物は、注
射後約48時間以内に死亡した。ステアリン酸エリ
スロマイシンおよびステアリン酸アセチルエリス
ロマイシンでの処理は、その投与量に応じてマウ
スの死を防いだ。ステアリン酸アセチルエリスロ
マイシン150mg／Kgb.i.d.で処理された動物はまつ
たく死ななかつたが、同じ量のステアリン酸エリ
スロマイシンで処理された動物は1/10が死亡し
た。 叙上の薬理学的研究から明らかなように、ステ
アリン酸アセチルエリスロマイシンは、それが皮
下注射されたばあいステアリン酸エリスロマイシ
ンと少くとも同程度の作用を有することがわか
る。 経口的に投与されたばあいには、ステアリン酸
アセチルエリスロマイシンの吸収度はステアリン
酸エリスロマイシンのそれより２〜４倍高いの
で、前者の作用は後者の作用よりさらにすぐれた
ものとなる。このことは、ステアリン酸エリスロ
マイシンに対する胃液の作用による。 つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はかかる実施例のみに限定され
るものではない。 実施例 １ ステアリン酸アセチルエリスロマイシンの製造 炭酸水素ナトリウム200ｇ（2.38モル）を、酢
酸エチル3.6中のエリスロマイシン塩基400ｇ
（0.545モル）を含む溶液に加えた。えられた懸濁
液を40℃に加熱し、これに酢酸エチル400ml中の
塩化アセチル46.4ml（0.65モル）を２〜３時間か
けて加えた。加え終わるとさらに40℃で２時間か
く拌し、つぎに40℃の水１を加えた。かく拌を
さらに数時間つづけ、つぎに酢酸エチル層を分離
して除き、2.5にに濃縮してこれにステアリン
酸155ｇ（0.545モル）を加えた。酢酸エチルを常
圧で留去し、逃げた酢酸エチルを２の石油エー
テル（沸点120℃）で置きかえた。混合物を室温
に、さらには０℃に徐冷した。所望のステアリン
酸塩を溶液から濾過し、石油エーテルで洗浄して
乾燥した。白色パウダーの生成物がえられ、収量
は520ｇで、理論収量の90％であつた。 元素分析値：C57H105NO16（分子量1060.42） 理論値 実測値 Ｃ＝64.56 Ｃ＝64.74 Ｈ＝9.98 Ｈ＝10.21 Ｎ＝1.32 Ｎ＝1.28 標題の化合物は68℃で溶けはじめたが、溶融状
態が完全には明らかでなかつたので融点は明確で
はなかつた。また標題の化合物の水に対する溶解
性はきわめて小さく、疎水性であることがわかつ
たが、塩化メチレンおよびエチルアルコールのよ
うなある種の有機溶媒には自由に溶解した。 標題の化合物の 1HNMRスペクトルの結果を
第３図に示した。 実施例 ２ 錠剤の製造 本発明による化合物を用いて、つぎのような組
成の錠剤を調整した。 エリスロマイシン250mgに対応するステアリン酸
アセチルエリスロマイシン 393mg ポリビニルピロリドン ６mg 精製した水* 54mg 微結晶セルロース 80mg 修飾されたセルロースガム**（Modified
cellulose gum）（Ac−di−SolR） 10mg ステアリン酸マグネシウム ２mg ＊製造工程において蒸発した ＊＊ナトリウムクロスカルメロースUSP
（Croscarmellose sodium USP） 活性成分は、ポリビニルピロリドンの水溶液で
で粒状化した。粒を乾燥しふるいにかけ、残りの
成分を粒と混合し、えられたかたまりから錠剤を
押し出した。錠剤は従来使われているピグメント
−セルロースフイルムコーテイング（Pigment−
cellulose film coating）でコーテイングした。 実施例 ３ 錠剤の製造 ポリビニルピロリドンおよび水を除いた実施例
２で用いた成分により、錠剤をつぎのようにして
製造した。活性成分および微結晶セルロースを、
修飾されたセルロースガムとともに混合した。混
合パウダーを乾燥し、圧さくし粒状化してふるい
わけた。 つぎにステアリン酸マグネシウムを加えてから
錠剤にした。従来から使われているフイルムコー
テイングを用いた。 実施例 ４ 丸剤の製造 エリスロマイシン125mgに対応するステアリン酸
アセチルエリスロマイシン 196.5mg トウモロコシデンプン 50mg 粒状糖 50mg ポリビニルピロリドン 15mg 精製した水* 75mg ＊製造工程において蒸発した 丸剤はフロインントCF−360グラニユレーター
（Freund CF−360 granulator）を用いて製造し
た。
第１図はステアリン酸アセチルエリスロマイシ
ンおよびステアリン酸エリスロマイシンをそれぞ
れ絶食後に投与したときの血清中の濃度の経時変
化を示すグラフ、第２図はそれぞれ食事後に投与
したときの血清中の濃度の経時変化を示すグラ
フ、第３図は本発明の化合物の 1HNMRスペク
トルチヤートである。
ンおよびステアリン酸エリスロマイシンをそれぞ
れ絶食後に投与したときの血清中の濃度の経時変
化を示すグラフ、第２図はそれぞれ食事後に投与
したときの血清中の濃度の経時変化を示すグラ
フ、第３図は本発明の化合物の 1HNMRスペク
トルチヤートである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）： で示されるステアリン酸アセチルエリスロマイシ
ンである抗生物質。 ２ エリスロマイシン塩基を酸受容体の存在下で
有機溶媒中のハロゲン化アセチルと反応させ、え
られたエステルから該エステルを分離することな
しにステアリン酸塩をうることを特徴とする式
（）： で示されるステアリン酸アセチルエリスロマイシ
ンである抗生物質の製法。 ３ 酸受容体がアルカリ土類金属の炭酸塩もしく
は炭酸水素塩またはアルカリ金属の炭酸塩もしく
は炭酸水素塩である特許請求の範囲第２項記載の
製法。 ４ 溶媒として酢酸エチルを用い、炭酸水素ナト
リウムの存在下で反応を行ない、反応温度が約40
℃である特許請求の範囲第２項記載の製法。 ５ 塩の分離のために前記有機溶媒が石油エーテ
ルのような沸点が100℃以上の他の溶媒で置きか
えられる特許請求の範囲第２項記載の製法。
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-
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