JPH0291017A - 溶解度を調節した医薬供給装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は使用環境に医薬を分配するための有用で新規
な医薬供給装置に関する。特に、この発明は装置内で医
薬（１つ又は複数）の溶解度を調節する放出制御医薬溶
解度調節剤を含む浸透性医薬供給装置に関する。この調
節は装置からの医薬の放出分布に影響を及ぼす。その結
果適当な医薬溶解度調節剤剤を選ぶことにより、医薬の
放出は医薬の本来の水溶度又は装置の周囲の環境によっ
てではなく、供給装置によって制御されることを可能に
する。

医薬供給装置の芯での医薬（１つ又は複数）の溶解度及
び付随する医薬の装置からの放出パターンは種々な方法
で制御することができる。たとえば、多くの医薬の溶解
度は溶解媒質のｐｉに依存する。塩基性医薬はｐＨ７で
わずかに溶解するが、溶解媒質のｐＨは酸性域に調節す
ると医薬の溶解度は増加する結果となる。同様に、酸性
医薬の溶解度はｐＨの増加につれて増加する。芯区画の
医薬溶解媒質のｐＨを放出制御酸／塩基溶解度調節剤に
より選択し制御することにより、医薬溶解度と放出分布
の両者の制御が可能になる。多くの医薬の溶解度は通常
イオン、塩溶／塩析、コロイド安定剤、他の溶液効果に
寄与する添加された電解質（塩）の存在に感受性である
。医薬の溶解度は減少すると、その効果を一般に塩析と
言い、医薬溶解度は増加すると塩溶と言うことができる
。たとえば、塩化ナトリウムは一般に多くの医薬の溶解
度を減少（塩析）させる。放出制御基溶解度調節剤によ
り装置芯区画の電解質環境を好ましく選択し制御するこ
とにより、医薬の溶解度と放出分布を制御することを可
能にする。医薬の芯区画媒質を制御し、医薬の溶解度を
制御することができる他の手段は複合体効果、界面活性
剤効果、絶縁効果、極性効果、溶媒和効果などを含むが
これらに限定されるものではない。

この発明の目的は医薬供給装置からの医薬の放出分布を
制御するために、前述の溶解度調節効果を浸透ポンプ装
置構造に組み入れることである。

特に、この方法は不適当か又は最適でない溶解度の医薬
の浸透ポンプ装置からの供給に成功することを可能にす
る。それによってこの装置は所望の医薬の吸収のための
利用性を備えることになる。

医薬を特定の期間にわたって制御された放出速度で使用
環境に供給することができる装置に対する必要性は十分
に既定のことである。

微孔性の材料で作られ、活性薬品を制御して連続的に放
出する装置は当該技術分野で公知である。

一般に薬品は材料中に埋め込まれるか又はそれに包囲さ
れており、そのため薬品の放出は外部条件によって不利
な影響を受ける。たとえば、米国特許第２．８４６．０
５７号はフッ化ナトリウムを囲む多孔性セロファン壁か
ら成る装置を開示しており、前記フッ化ナトリウムは水
流によって孔中に放出され、溶解して装置から浸出する
。この装置では制御された放出は困難であり、何となれ
ば放出は装置によってではなく外部条件によって支配さ
れるからである。すなわち、放出されるフン化物の量は
水流速度と共に変化し、期間中高い速度では放出量は増
加し、低い速度では放出量を減少する。

同様に、米国特許第３．５３８，２１４号はあるｐ）ｌ
で可溶性の変更剤を含む水溶性プラスチック膜で被覆し
た医薬から成る装置を開示している。この装置は消化管
内にあると、変更剤は消化管液により膜から部分的又は
十分に溶解して多孔膜を形成する。

これによって液は膜を通過して医薬を溶解し、それは孔
を通って消化管内に浸出する。この装置においても放出
を制御することは困難であり、何となれば変更剤の選択
は同時的に孔形成と医薬の液との接触に影響する消化管
の未知の酸及びアルカリ状態に基づいているからである
。同様の装置は米国特許第２，９２８，７７０号に開示
されている。この特許の装置は軟化ワックスで満たされ
た孔を持つ多孔性材料の上に被覆された医薬の外層から
成り、前記軟化ワックスは消化管中で消化液により除か
れると准定される。この装置は制御された放出は期待で
きず、何となればそれは調節されない外部条件によって
支配され、装置によるのではない孔形成を本来あまりに
も必要とするからである。実質的に水不透過性ポリマー
中での孔形成剤の使用はジ　−　ル・オブ・フ　−マシ
ューティカル・サイエンス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃ
ｉ、）　、７２巻、７７２〜７７５ページ及び米国特許
第４．５５７，９２５号、第４．２４４．９４１号、第
４，２１７．８７８号、第３．９９３．０７２号に開示
されている。これらの装置は単純な拡散によってのみ芯
成分を放出し、外部攪拌に影響されやすい。

米国特許第３，９５７，５２３号は装置壁にｐＨ感受性
孔形成剤を持つ装置を開示している。米国特許第４゜３
０９．９９６号、第４，３２０，７５９号、第４．２３
５，２３６号は薬品を供給する駆動力として膨潤するポ
リマーを含む微孔性被覆を含む装置を開示している。

米国特許第３，８５４．７７０号及び第３．９１６．８
９９号は水は透過するが医薬と溶質は実質的に透過不能
な半透壁を持つ装置を開示している。穿たれた孔として
開示されている半透壁の通路は壁を通る医薬の通路とし
て備えられている。米国特許第４，２５６゜１０８号、
第４．１６０．４５２号、第４，２００，０９８号及び
第４．２８５，９８７号は多数の壁層を含む装置を開示
しており、前記壁の少なくとも１つは溶解した医薬と他
の溶質は実質的に透過不能な速度制御半透膜を通って芯
成分を放出するための穿たれた孔を持つ。

浸透性医薬供給装置からの医薬放出を制御するため装置
内で医薬（１つ又は複数）の溶解度を調節する溶解度調
節剤の使用は開示されていない。米国特許第４，３２６
，５２５号も医薬の出口として働く穿たれた孔を持つ半
透膜技術に基づいている。この特許は医薬とのプロトン
移動又は中和反応により親医薬とは異なる熱力学的性質
を持つ新薬剤を生成するように反応する緩衝液の使用を
開示している。

もし装置及び方法が親医薬をその安定性と毒性が未確認
の親医薬に変換することなく、浸透性医薬供給モジュー
ルへの組み込みが困難なことが認められている医薬の供
給を改善するなら、上述の装置の有用性は改善されるで
あろう。実質的に調節剤（１つ又は複数）の寿命を延ば
す技術による効果を誘導する改良の維持を与える方法論
から今１つの効用が生まれる。

第１図は本発明の１つの実施態様の略図である。

装置６は賦形剤４の中に分散して放出制御溶解度調節単
位を形成する医薬（１つ又は複数）、速度変更膜５によ
り包囲される溶解度調節剤（１つ又は複数）２から成る
芯組成物を持ち、前記賦形剤４は微孔性で速度を決定す
る水不溶性壁ｌの適用に適した錠剤を形成する必要があ
る場合、任意に２にある要素を含むことができる。作用
時、水は壁１の性質により制御される速度で壁１を透過
して芯区画に入り、そこで水溶性医薬と賦形剤は溶解す
る。次いで水は膜５を透過し、溶解度調節剤は長時間に
わたって膜５を通って芯環境へ浸出し、そこで医薬３の
溶解度は変更される。薬剤２の小量を水と溶液が膜５を
透過するラグタイムの間医薬溶解度を調節するため４に
与えることができる。

次いで芯の液体に溶解している医薬３とこれらの賦形剤
及び溶解度変更剤は浸透圧及び濃度勾配に応じて自由に
壁１を透過して芯区画を出ることができる。医薬の全供
給期間を通じて溶解度制御が可能なように薬剤２と医薬
３の寿命はぴったりと一致しているのがしばしば望まし
い。しかしながら、２と３の寿命が同一であることは必
須な要求では無く、実際に、寿命は医薬放出の力学的分
布が治療の必要性に最もよく適合するように調節するこ
とができる。この発明の他の実施態様は第１ａ図に装置
８として略図で示す。この構成においては、溶解度調節
剤２は母材７中に分散しており、前記母材７は溶解度調
節剤化合物２の担体として行動する。溶解度調節剤２は
溶解、拡散、分配、浸透、又はそれらの組み合わせの機
作により母材７から放出される。要素１〜４は前に説明
した通りである。

第６図は本発明の１つの実施態様の略図である。

装置１５は他の賦形剤１４の中に分散して放出制御溶解
度調節単位を形成する医薬（１つ又は複数）１３、速度
変更膜によって包囲されているか母材中に分散している
溶解度調節剤（１つ又は複数）１２から成る芯組成物を
持ち、前記他の賦形剤１４は微孔性で速度を決定する水
不溶性壁１１の適用に適した錠剤を形成する必要がある
場合、任意に１２にある要素を含むことができる。作用
時、水は壁１１の性質により制御される速度で壁１１を
透過して芯区画に入り、そこで水溶性医薬と賦形剤は溶
解する。溶解度調節剤（１つ又は複数）１２は長時間に
わたって速度変更膜又は母材を通って芯環境へ浸出し、
そこで医薬１３の溶解度は変更される。薬剤１２の小量
を水と溶液が１２の放出を作動させるまでのラグタイム
の間医薬溶解度を調節するため１４に与えることができ
る。次いで芯の液体に溶解している医薬１３とこれらの
賦形剤及び溶解度変更剤は浸透圧及び濃度勾配に応じて
孔１６として例示した壁１１の放出機構を自由に透過し
て芯区画を出ることができる。医薬の全供給期間を通じ
て溶解度制御が可能なように薬剤１２と医薬１３の寿命
はぴったりと一致しているのがしばしば望ましい。しか
しながら、１２と１３の寿命が同一であることは必須な
要求ではなく、実際に、寿命は医薬放出の力学的分布が
治療の必要性に最もよく適合するように調節することが
できる。

第６ａ図は半透壁１１は意図する使用環境の液体（通常
は水）中で可溶な物質のＮ１８と層１８を外部環境から
分離する微孔壁１７とで被覆されているこの発明の他の
実施態様である０層１８の化合物（１つ又は複数）は液
体環境中で溶解し次いで自由に微孔壁１７を透過して微
孔壁と半透壁とを分離する液体で満たされた地帯を作り
出す。

半透壁１１で制御される速度で孔１６をくみ出される医
薬を含む溶液は新しい液体層１８に入り、次いで微孔壁
１７を自由に透過して外部に出ることができる。すべて
の他の要素は前に定義した通りである。

第６ｂ図は本発明の他の実施態様である。図示するよう
に、医薬含有芯は芯に直接接触する微孔壁１７とその上
を被覆する半透壁１１から成る積層構造で被覆されてい
る。微孔壁は機械的強度を付与する基礎被覆の役割をし
、速度制御半透壁に支持される。孔１６は医薬溶液の出
口として設けられている。他の要素は前に定義した通り
である。

本発明の直接の目的は従来の技術の装置に付随する不便
を克服する有利な効果を生み出す薬品（医薬）を供給す
るための新規な装置を提供することである。

本発明の他の目的は特定の期間にわたって制御された速
度で薬品を供給する装置を提供することであり、その供
給は装置によって制御されるのであって装置を取り巻く
環境によってではない。

本発明の他の目的は医薬と溶解度調節剤の制御された供
給のための装置を提供することであり、この場合、前記
医薬の溶解度従って供給分布は医薬供給装置によって制
御されるのであって医薬の本来の水溶度によってではな
い。

本発明の他の目的は受容し難い医薬放出分布を治療的に
望ましいと認識される分布に変換する方法を提供するこ
とである。たとえば、本来の水溶度は極めて低い医薬は
治療範囲に達しない遅い速度で浸透的装置から放出され
るであろう。そのような医薬の溶解度を増加する調節は
放出速度を治療範囲に増加するであろう。逆に過度に高
い本来の水溶度を持つ医薬は低パーセントの一定（０次
）放出を示すパターンで速やかに放出するであろう。

そのような医薬の溶解度を減少する調節は治療的に望ま
しい０次放出のパーセントを増加するであろう。上の効
果は安定性と毒性に懸念の伴う親医薬の化学変換なしに
達成される。

本発明の他の目的は経口、口腔内、膣内、直腸内、鼻内
、眼内、耳内、非経口、及び関連する投与径路の当該技
術分野で公知の錠剤、ペレット、多機粒子剤（ｍｕｌ　
ｔｉ−ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）及びそのような関連す
る投与形態の種々な形状と大きさにあるものの組成から
計画した速さで薬品の予め決められた投与量を供給する
容易に製造可能な医薬供給装置を提供することである。

本発明の他の目的は装置によって制御される放出速度の
範囲で活性薬品を供給す不医薬供給装置を提供すること
である。

本発明の他の目的、特徴及び利益は、図面と添付の特許
請求の範囲と共に次の発明の詳細な説明から明らかにな
る。

装置は水溶性の有機薬品の供給用として開示される。■
常は医薬である有益薬品は特定の期間、制御された速度
で医薬を取り巻く環境へ溶解した医薬と必要により賦形
剤を浸透的ポンプ作用により供給される。有益薬品の溶
解度は医薬供給装置に含まれる放出制御溶解度調節剤の
影響により制御される。放出制御溶解度調節剤は有益薬
品の放出パターンに影響する。この装置はｌ）少なくと
も１つの水溶性有益薬品と２）医薬溶解度を増減するた
めに選択することができる酸、塩基、塩、界面活性剤、
ポリマー又は錯化剤のような放出制御溶解度調節剤とか
ら成っている。放出制御溶解度調節剤はｉ）孔形成添加
物を膜中に含む水不溶性の前記膜により包囲されている
か又（まｉｉ　）母材基質中に分散していることができ
る。成分１）と２）は装置の芯区画を形成する必要によ
り賦形剤、結合剤、滑沢剤、グライダント（ｇｌｉｄａ
ｎｔ）及び充填剤を配合することができる。芯は壁全体
に分散した孔形成添加物（１つ又は複数）を含む水不溶
性壁又は放出機構を備える実質的に無孔の壁によって包
囲されている。作用時、水は芯区画に吸収される。水は
芯に入ると、それは更に放出制御溶鮮度調節剤を含む区
画（１つ又は複数）に吸収される。溶解度調節剤区画（
１つ又は複数）の内容は周辺環境に供給されてそこで有
益薬品の溶解度は、調節され、それによって有益薬品の
装置からの放出は制御される。溶解度調節剤の量及び／
又は種類、溶解度調節剤に塗布する膜又は母材の量及び
／又は種類及び芯区画に使用する被覆の量及び／又は種
類を調節することにより、装置の芯区画からの有益薬品
の放出分布を所望の力学的分布に適合させることができ
る。

本発明は （Ａ）　（ａｔ　（ｉ　）膜全体に分散した少なくとも
１つの孔形成添加物を含む水不溶性の前記膜により包囲
されるか又は（ｉｉ）母材基質中に分散している、溶解
度調節剤と、（ｂ）拡散性水溶性治療的活性成分とを含
む芯Ｕ織と、 （Ｂ）（ｉ）水に透過可能であるが溶質には実質的に透
過不能なポリマー材料と、（ｉｉ）前記ポリマー材料及
び孔形成添加物の全重量に基づいて０．１乃至７５重量
％の水溶性化合物に分散している少なくとも１つの水浸
出可能な前記孔形成添加物とから製造された、前記芯組
織を包囲する前記水不溶性壁、又は （Ｃ）芯組織に対して実質的に透過不能であり、外部液
体の使用環境への通過に対しては透過可能な半透性材料
で製造され、治療薬が水不溶性壁を通って放出される機
構を持つ、前記芯組織を包囲する実質的に無孔の前記水
不溶性壁 を含む治療的活性成分を使用環境へ制御された放出をす
るための医薬供給装置を指向している。

溶解度調節剤と拡散性水溶性治療的活性成分は壁全体に
分散した少なくとも１つの孔形成添加物を含む水不溶の
速度を決定する壁又は水拡散性薬品の放出の機構を持つ
実質的に無孔の半透壁により包囲される芯を形成する必
要がある場合賦形剤、結合剤、滑沢剤、グライダント及
び充填剤を配合することができる。

微孔壁のような他の壁及び溶解した溶質が自由に透過可
能な不溶性層は実質的に無孔の半透壁と組み合わせるこ
とができる。

ここに記述する用語「溶解度調節剤」は装置から供給さ
れる医薬の溶解度に影響を及ぼす如何なる水溶性化合物
をも広く包含する。この効果を及ぼす化合物の群はアジ
ピン酸、クエン酸、フマール酸、酒石酸、コハク酸、リ
ン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、
リン酸アンモニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネ
シウム、酒石酸ナトリウム、トロメタミンなどの酸及び
塩基である。溶解度調節剤の他の群は塩化ナトリウム、
塩化カリウム、リン酸アンモニウム、塩化カルシウム、
リンゴ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム
及び他の有機及び無機塩のような水溶性塩である。錯体
形成は溶解度調節の他の方法である。錯体は金属イオン
錯体、有機分子錯体、及び吸蔵化合物に分類することが
できる。錯化剤の特別な例にはサイクロデキストリン、
ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ナト
リウム・カルボキシメチルセルロース、テトラサイクリ
ン誘導体、カフェイン、ピクリン酸、キンヒドロン、゛
ハイドロキノン、並びに胆汁酸塩及び酸が含まれるがこ
れらに限定されるものではない。

溶解度調節剤の他の群は界面活性剤である。界面活性剤
の例にはラウリン酸カリウム、ドデシル硫酸ナトリウム
、ヘキサデシルスルホン酸、ジオクチルスルホコハク酸
ナトリウム、臭化ヘキサデシル（セチル）トリメチルア
ンモニウム、塩化ドデシルピリジニウム、ドデシルアミ
ン塩酸、Ｎ−ドデシル−Ｎ、Ｎ−ジメチルベタイン、胆
汁酸及び塩、アカシア、トラガカント、イゲパル（Ｉｇ
ｅｐａｌ）、ソルビタン・エステル（Ｓｐａｎｓ）　、
ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎｓ）　、）リドン−エック
ス（Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ）同類体ミブリ　（Ｂｒｉｊ）同
類体、ミリ　（Ｍｙｒｊ）同類体、プルロニクス、テト
ロニクス、フェノチアジン及び三環性抗うつ剤のような
界面活性医薬品などが含まれる。

溶解度調節剤は膜全体に分散した少なくとも１つの孔形
成添加物を含む水不溶性で透過可能な前記膜で包囲する
ことができる。この膜はしばしば噴霧被覆法により溶解
度調節剤に被覆することができる。溶解度調節剤の一部
分は放出制御溶解度調節要素（１つ又は複数）から放出
が起るまでの間直接利用できるように被覆しないでおく
ことができる。又、溶解度調節剤は母材に配合すること
もでき、配合により前記薬品の放出が制御される効果が
ある。ｐＨを維持し、安定性を促進し、製造を容易にし
、又望ましい放出分布を与えるため溶解した芯区画溶液
に透過活性を与える必要のある場合、医薬と溶解度調節
剤（１つ又は複数）に他の賦形剤を配合することもでき
る。全組成は通常の方法により芯を形成し、その上に浸
出可能な孔形成添加物を含む水不溶性壁を塗布し、錠剤
、ビーズ、多機粒子剤に圧縮又は形成される。このよう
にして完成した装置はａ）被覆した溶解度調節剤、ｂ）
母材に分散した溶解度調節剤、Ｃ）直接利用可能な溶解
度調節剤、又はｄ）ａ）　、ｂ）及びＣ）の混合物のい
ずれかを芯区画に含み、多孔壁又は放出機構を持つ無孔
半透壁により包囲されている。

速度制御壁又は被覆の１つの種類は（ａｌ意図する使用
環境の液体（通常は水）中で不溶のポリマー材料、（ｂ
）環境の液体に溶解するか又は壁を浸出する他の添加賦
形剤から成る。浸出される壁は無数の開口部と密閉した
小室から成り、それらは走査型電子顕微鏡で見ると空洞
部分の不連続に織り交ざった網状組織を形成している。

これらの制御された多孔壁は水の入口及び芯組織溶液の
出口の両方の役割をする。壁は水と溶質の両方が透過可
能であり、使用環境では小さい溶質反射係数σを持ち、
標準の浸透室に置いた場合乏しい半透性を示す。

壁の仕様を要約すると下記の通りである。

１、壁の液体透過性： ６．９６　Ｘ　１０−”〜６．９６　Ｘ　１０−＋４ｃ
ｒＡ−ｓｅｅ　／　ｇ　（１０−’〜１０−’ｃ４−ｍ
ｉｌ／　ｃｉ　−ｈｒ　−ａｔｍ） ２、反射係数：反射係数σを持つ微孔性被覆σは１以下
で、通常はＯ〜０．８である。

更に、壁の好ましい仕様は下記の通りである。

１、可塑剤及びフラックス制御添加物：壁材料１００部
当たり０〜５０部、好ましくはｏ、ｏｏｔ〜５０部。

２、界面活性剤添加物：壁材料１００部当たり０〜４０
部、好ましくは０．００１〜４０部。

３、壁の厚さ＝１〜１０００μｍ、好ましくは２０〜５
００μｍが典型的であるが、より厚い場合及びより薄い
場合もこの発明の範囲内にある。

４、微孔性：５〜９５％の孔は直径が１０オングストロ
一ム〜１００μｍである。

５、孔形成添加物：孔形成添加物とポリマーの全重量を
基礎として、重量で０．１〜７５％、好ましくは０．１
〜５０％の孔形成添加物、好ましくはａ）重量で０．１
〜５０％、好ましくは０．１〜４０％の固体添加物、ｂ
）重量で０．１〜４０％の液体添加物、しかし全孔形成
物の７５％以上ではない。

本発明の微孔性で速度を制御する水不溶性壁のこの種類
は、作用の間芯内にある溶解した溶質は透過不能の材料
の層でその内表面又は外表面をおおってはならない。

本発明の速度を制御する壁の第二の種類は、半透性で膜
を形成することができ、医薬、動物体又は宿主に対して
悪影響を与えない、たとえば水のような外部液体に透過
可能であるが、−力選択された生成物、医薬、調節剤、
又は装置内の他の化合物に対して透過不能な材料である
。壁を形成する選択的に透過可能な材料又は膜は体液中
で不溶で非腐蝕性であるか、又は活性医薬放出期間の終
了に相当する生腐蝕の予め決められた期間の後生腐蝕可
能であることができる。各々の場合、それは溶媒に半透
性であるが溶質（１つ又は複数）にはそうでな（、浸透
圧駆動装置の構築に適している。壁を形成するための典
型的な材料は浸透及び逆浸透膜として当該技術分野で公
知の膜を含む。

一般に使用温度で飽和生成物溶液又は飽和溶質溶液に対
して、大気圧で時間又は日当たり０．Ｏ１〜１０ｒｎｌ
／ｃｒＡ又はより高い液体透過性を持つ膜はこの発明の
装置の製造に有用である。もちろんこの発明の目的のた
めに作用し得る他の半透膜もこの発明の思想の範囲内で
使用することができる。

更に、半透壁の好ましい仕様は下記の通りである。

１、　可塑剤及びフラックス制御添加物：壁材料１００
部当たり０〜５０部、好ましくは０．００１〜５０部。

２、界面活性剤添加物：壁材料１００部当たり０〜４０
部、好ましくはｏ、ｏｏｔ〜４０部。

３、壁の厚さ＝１〜１０００μｍ、好ましくは２０〜５
００μｍが典型的であるが、より厚い場合及びより薄い
場合もこの発明の範囲内にある。

前に定義した水は透過可能であるが溶質は透過不能な如
何なるポリマーも使用することができる。

置換基で置換されたポリマーのアンヒドログルコース単
位の水酸基の平均数を意味する置換度、Ｄ。

Ｓ、は１までであり、アセチル含量は２１％までである
酢酸セルロース；Ｄ、３．１〜２、アセチル含量２１〜
３５％の二酢酸セルロース：Ｄ、３゜２〜３、アセチル
含量３５〜４４．８％の三酢酸セルロース；アセチル含
量１．５〜７％、プロピオニル含量２．５〜３％、平均
結合プロピオニル含量３９．２〜４５％、ヒドロキシル
含量２．８〜５．４％のプロピオン酸セルロース、Ｄ、
Ｓ、１．８、アセチル含量１３〜１５％及びブチリル含
量３４〜３９％の酢酸酪酸セルロース；アセチル含量２
〜２９．５％、ブチリル含量１７〜５３％及びヒドロキ
シル含量０．５〜４．７％の酢酸酪酸セルロース；トリ
ラウリン酸セルロース、トリラウリン酸セルロース、ト
リパルミチン酸セルロース、トリコハク酸セルロース、
トリヘプチル酸セルロース、トリカプリル酸セルロース
、トリオクタン酸セルロース、及びトリプロピオン酸セ
ルロースのようなり、Ｓ、２．９〜３のトリアジル化セ
ルロース；低度に置換され、相当するトリエステルの加
水分解によりシカプリル酸セルロース及びジアシル化セ
ルロースのようなり、Ｓ、２．２〜２．６のジアシル化
セルロースを得ることにより製造されるセルロース・ジ
エステル；及びアシル無水物又はアシル酸からエステル
化反応により酢酸バレリアン酸セルロース、酢酸コハク
酸セルロース、プロピオン酸コハク酸セルロース、酢酸
オクタン酸セルロース、バレリアン酸バルミチン酸セル
ロース、酢酸パルミチン酸セルロース、及び酢酸へブタ
ン酸セルロースのような同じセルロース・ポリマーに付
着している異なるアシル基を含むエステルを得ることに
より製造されるエステルが例に含まれる。

本発明の目的に使用することのできるその他のポリマー
には酢酸アセト酢酸セルロース、酢酸クロロ酢酸セルロ
ース、酢酸フロ酸セルロース、酢酸ジメトキシエチルセ
ルロース、酢酸カルボメトキシプロピオン酸セルロース
、酢酸安息香酸セルロース、酪酸ナフチル酸セルロース
、酢酸安息香ｆｌｌ　セルｏ−ス、酢酸メチルセルロー
ス、メチルシアノエチルセルロース、酢酸メトキシ酢酸
セルロース、酢酸エトキシ酢酸セルロース、酢酸ジメチ
ルスルスアミン酸セルロース、エチルセルロース、ジメ
チルスルファミン酸エチルセルロース、酢酸ｐ−トルエ
ンスルホン酸セルロース、酢酸メチルスルホン酸セルロ
ース、酢酸ジプロピルスルファミン酸セルロース、酢酸
ブチルスルホン酸セルロース、酢酸ラウリン酸セルロー
ス、ステアリン酸セルロース、酢酸メチルカルバミン酸
セルロース、酢酸寒天、三酢酸アミロース、酢酸ベータ
・グルカン、三酢酸ベータ・グルカン、アセトアルデヒ
ド・ジメチルアセテート、酢酸エチルカルバミン酸セル
ロース、酢酸フタール酸セルロース、酢酸ジメチルアミ
ノ酢酸セルロース、酢酸エチルカルボン酸セルロース、
ポリ　（ビニルメチル）エーテル・コポリマー、アセチ
ル化ヒドロキシエチルセルロース添加酢ｆｔｌセルロー
ス、ヒドロキシル化エチレンビニルアセテート、ポリ　
（オルソ・エステル）、ポリアセタール、半透性ポリグ
リコール酸及びポリ乳酸及びその誘導体、現在好ましい
３０％以下の水吸収の材料を添加した室温で１〜５０重
量％の吸水の膜形成材料、アシル化多糖類、アシル化殿
粉、水性液体に透過性を示す芳香族窒素含有ポリマー材
料、ポリマー性エポキシドで作った膜、アルキレンオキ
シドとアルキル・グリシジルエーテルのコポリマー、ポ
リウレタン、ポリアクリル酸とポリメチルアクリル酸ポ
リマー、及び誘導体などが含まれる。種々のポリマーの
混合物も使用することができる。

記述のポリマーは当該技術分野で公知であるか、又はイ
ンターサイエンス社（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｅｒｓ、　Ｉｎｃ、）（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）
から刊行されるＥｎｃｙｃｌ。

ｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　
ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　％　３巻、３２５〜３
５４ページ及び４５９〜５４９ページ、及びＣＲＣ社（
ＣＲＣＰｒｅｓｓ）　（Ｃ１ｅｖｅｌａｎｄ。

０ｈｉｏ）から刊行されたスコツト（Ｓｃｏｔｔ、　Ｊ
、　Ｒ，）及びロフ（Ｒｏｆｆ、　Ｗ、　Ｊ、）による
Ｈａｎｄｂｏｏｋ　　ｏｆ並〃並−ハ旦煕し、及び米国
特許筒３．１３３．１３２号、第３．１７３，８７６号
、第３．２７６、５８６号、第３，５４１゜０５５号、
第３，５４１．００６号、及び第３．５４６．１４２号
に記載の方法により製造することができる。

ここで使用する用語「放出機構」又は孔（１つ又は複数
）は芯から半透壁を通って医薬を浸透的に放出するのに
適した機構及び方法から成る。この用語は開き口、オリ
フィス、穴、生成物が移動できる多孔性要素、医薬の通
過に適した酢酸セルロース中空繊維、毛細管、割れ目な
どを含む。この用語は使用環境で腐蝕して予め制御され
た大きさの浸透的通路を作るような生腐蝕性材料も含む
。

通路形成に適する典型的な生腐蝕性材料には腐蝕性ポリ
　（グリコール酸）及びポリ　（乳酸）繊維、ポリ　（
オルソ・エステル）、腐蝕性ゼラチン繊維、ポリ（ビニ
ルアルコール）などが含まれる。

水不溶性透過性で速度を制御しない微孔壁は芯組成物に
対して、半透壁を塗布する前、又は後にその上に噴霧被
覆法で塗布することができる。微孔壁は直接半透壁と接
触して重積層構造を形成するか、又は微孔壁は半透壁か
ら液溶性材料の層により分離することができ、前記材料
は使用環境で溶解し、微孔壁と半透壁を分離する液層を
作り出す。

孔（１つ又は複数）を持つ半透壁と微孔壁の間に位置す
る液溶性材料の層は、使用環境の液体に可溶性の有機又
は無機化合物から選ばれる材料の層から成り、任意に医
薬を含む事もできる。組織に入る液体（通常は水）は層
を溶解して溶液を形成し、溶液は微孔壁を通って外部へ
放出される。

医薬を含む溶液は半透壁の孔（１つ又は複数）を出て半
透壁によって制御される速度で液層に入り、そこから医
薬は微孔壁を通って外部に放出される。

層を形成するのに使用することのできる代表的な無機化
合物は塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化・リチ
ウム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸マンガン、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、重
炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、
硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム、硫酸マ
グネシウム、酸性リン酸カリウム、酸性リン酸ナトリウ
ムなどを含む。典型的有機化合物はブドウ糖、砂糖、果
糖、ラフィノース及び乳糖のような炭水化物、並びにソ
ルビトール、マンニトール、イノシトール、尿素、酒石
酸、トロメタミンなどのような水と生物学的液体に可溶
な他の有機化合物を含む。

この速度を制御しない微孔壁は（ａ）意図する使用環境
の液体（通常水）に不溶なポリマー性材料と、（ｂ）環
境液体に溶解するか又は壁から浸出する他の添加賦形剤
とを含む。浸出した壁は無数の開口部と密閉された小室
から成る海綿状構造であり、走査形電子顕微鏡で見ると
空洞部分の不連続で織り交ざった網状組織を形成してい
る。この壁は水と溶質の両者が透過可能であり、使用環
境で小さい溶質の反射係数σを持ち、標準の浸透小室に
置いた場合乏しい半透的特徴をを示すように構成されて
いる。微孔壁の追加の仕様は下記の通りである。

１、壁の厚さ：典型的には１〜１０００μｍ、好ましく
は２０〜５００μｍであるが、より薄い場合とより厚い
場合もこの発明の範囲内にある。

２、孔形成添加物とポリマーの全重量に基づいて、０．
１〜７５重量％の孔形成添加物、好ましくばａ）０．１
〜５０重量％の固形添加物、ｂ）０．１〜４０重量％の
液体添加物。

速度制御的又は非速度制御的であることができる制御さ
れた多孔壁は一般に海綿状外観を持つと説明することが
できる。孔は微孔薄層の両面に開口部を持つ連続孔、湾
曲、湾曲直線状を含む規則的又は不規則形状の曲がり（
ねった通路で相互に接続されている孔、無作為に向けら
れた連続孔、妨げられた接続孔、及び顕微鏡観察で認識
できる他の礼状通路であることができる。一般に、微孔
薄層は孔の大きさ、孔の数、微孔通路の曲がりくねりの
度合、大きさと孔の数に関連する多孔性により定義され
る。微孔薄層の孔の大きさは電子顕微鏡下で観察される
材料表面の孔径を測定することによりｌＩ！認される。

一般に、５％〜９５％の孔とｌθオングストローム〜１
００μｍの孔の大きさを持つ材料を使用することができ
る。

孔形成添加物はこの発明で使用することができる。微孔
壁は組織の作用の開孔形成剤が溶解又は浸出して除かれ
てそのまま微孔壁が形成される。

又、孔は組織の作用に先立って、硬化ポリマー溶液での
ガス発生の結果壁の最終形態中に空洞と孔が生成するこ
とにより壁に形成することができる。

孔形成剤は固体又は液体であることができる。この発明
で液体という用語は半固体と粘重な液体を包含する。孔
形成剤は無機又は有機である。この発明に適当な孔形成
剤はポリマー中で何等かの化学変化なしに抽出され得る
孔形成剤を含む。固体添加物は塩化ナトリウム、臭化ナ
トリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウ
ム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナ
トリウム、硝酸カリウムなどのようなアルカリ金属塩、
塩化カルシウム、硝酸カルシウムなどのようなアルカリ
土類金属塩、塩化第一鉄、硫酸第二鉄、硫酸亜鉛、塩化
第一銅などのような遷移金属塩を含む。水は孔形成剤と
して使用することができる。

孔形成剤はジメチルスルホン、ニコチンアミド、ａ類及
びアミノ酸のような有機化合物を含む。糖類には砂糖、
ブドウ糖、果糖、マンノース、カラクトース、アルドヘ
キソース、アルドロース、クロース、乳糖、単ｔＩ類、
二Ｉ！類、及び水溶性多糖類が含まれる。又、ソルビト
ール、ペンタエリスリトール、マンニトール、多価アル
コール、ポリ（アルキレングリコール）、ポリグリコー
ル、アルキレングリコール、ポリ　（α、ω）アルキレ
ンジオール、アルキレングリコールのエステル、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドンで例示するよう
なジオールとポリオールを含む有機脂肪族及び芳香族オ
ール、並びに水溶性ポリマー材料も含まれる。又、孔は
芯組成物に溶液を塗布する前又はその最中にポリマー溶
液の成分の蒸発又はポリマー溶液中のガスを発生する化
学反応の結果、この発明の多孔壁として働くポリマーの
泡が生成することにより壁に形成することもできる。

孔形成剤は無毒であり、それらが除かれると通路が形成
され、そこに液体が満たされる。好ましい実施態様にお
いては、無毒の孔形成剤は生物学的環境で使用される水
溶性無機及び有機化合物及び塩、炭水化物、ポリ　（ア
ルキレングリコール）、ポリ　（α、ω）アルキレンジ
オール、アルキレングリコールのエステル、及びグリコ
ールから成る群より選ばれる。

微孔性材料は流動性ポリマーの溶液を凝固点以下に濃縮
し、次いで溶媒を蒸発してポリマー溶液中にガス発生に
よる孔を形成し、これを硬化して孔を形成する核軌跡エ
ツチングにより、低温又は高温で孔が形成するまで行う
低温又は高温引伸しによりポリマーから適当な溶媒によ
る可溶性成分の浸出により、イオン交換反応により、又
高分子電解法により作ることができる。微孔性材料を作
る方法はＳ　ｎｔｈｅｔｉｃ　　Ｐｏｌ　ｍｅｒ　Ｍｅ
ｍｂｒａｎｅｓ　　：　　ＡＳｔｒｕｃｔｕｒａｌ　Ｐ
ｅｒｓ　ｅｃｔｉｖｅ、、第２版〔ケスチング（Ｒ，Ｅ
＋　Ｋｅｓｔｉｎｇ　）著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆
　５ｏｎｓ、Ｉｎｃ。

１９８５年刊行〕、第７章及び第８章、Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌＲｅｖｉｅｗｓ　　Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ
、第１８巻、３７３〜４５５ページ、１９３４年、ボッ
マー・エンジニア冨ング・アンド・サイエンス（Ｐｏｌ
ｙｍｅｒ　Ｅｎｇ。

ａｎｄ　Ｓｃｉ、）　、１１巻（ｍ４）　、２８４〜２
８８ページ、１９７１年、ジャーナル・オブ・アプーイ
・ボッマー・サイエンス（Ｊ、八ｐｐ１．　Ｐｏ１ｙ、
　Ｓｃｉ、）、１５巻、８１１〜８２９ページ、１９７
１年、並びに米国特許第３．５６５．２５９号、第３．
６１５．０２４号、第３．７５１，５３６号、第３．８
０１，６９２号、第３，８５２，２２４号、及び第３．
８４９，５２８号に記述されている。

一般に、製造上の観点から溶媒中でポリマーを混合する
のが望ましい。この発明の壁の製造に適当な模範的溶媒
の例には芯、壁、及び最終的な壁を形成する材料を不利
に害することのない無機及び有機の溶媒を含む。溶媒は
広く水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテ
ル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、環状脂肪族、芳
香族、複素環溶媒から成る群より選ばれる一員を含む。

典型的な溶媒はアセトン、ジアセトンアルコール、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチル
アルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピ
ル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチル
エチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、
乳酸エチル、ｎ−へブタン、エチレングリコールモノエ
チルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテー
ト、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレ
ン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テト
ラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ジメチルブロム
アミド、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１，４−ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジグリメ　（ｄｉｇｌｙｎ
＋ｅ）、水、並びにアセトンと水、アセトンとメタノー
ル、アセトンとエチルアルコール、二塩化メチレンとメ
タノール、及び二塩化エチレンとメタノールのようなそ
れらの混合物を含む。混合溶媒の例は（重量：重量）で
表示してアセトン−メタノール（８０：２０）、アセト
ン−エタノール（９０：１０）、二塩化メチレンメタノ
ール（８０：２０）、酢酸エチル−エタノール（８０：
２０）、二塩化エチレン−メタノール（８０：２０）、
二塩化メチレン−メタノール（５０：５０）、二塩化メ
チレン−メタノール（７８１２）、アセトン−水（９０
：１０）、クロロホルム−エタノール（８０：２０）、
二塩化メチレン−エタノール（７９：２１）、二塩化メ
チレン−メタノール−水（１５：１０：１）、四塩化炭
素−メタノール（７０：３０）などである。ポリマー材
料に適当な水性ラテックス形態もこの発明の範囲内にあ
る。

この目的に適当な模範的可塑剤は壁の二次相転移の温度
又はその弾性率を下げ、又壁の加工性及びその柔軟性を
増加する可塑剤を含む。可塑剤は水と水溶液を含む液体
に対する壁の透過性を増加又は減少する。この目的に実
施可能な可塑剤は環状可塑剤及び非環状可塑剤を含む。

典型的な可塑剤はフタール酸、リン酸、クエン酸、アジ
ピン酸、酒石酸、セバシン酸、コハク酸、グリコール酸
、グリセリン、安息香酸、ミリスチン酸の各誘導体、並
びにポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコー
ル、及びハロゲン化フェニルから成る群より選ばれる。

−触に、１００部の壁形成材料に０．００１〜５０部の
可塑剤又は可塑剤の混合物を配合する。

代表的な可塑剤にはフタール酸ジメチル、フタール酸ジ
プロピル、フクール酸ジオクチル、フタール酸ジー（２
−エチルヘキシル）、フタール酸ジイソプロピル、フタ
ール酸シアミル及びフタール酸シカプリルで代表される
ようなフタール酸ジアルキル、フタール酸ジシクロアル
キル、フタール酸ジアリール及び混合したアルキルアリ
ール；リン酸トリエチル、リン酸トリブチル、リン酸ト
リオクチル、リン酸トリクレジル及びリン酸トリフェニ
ルのようなリン酸アルキルとアリール；クエン酸トリブ
チル、クエン酸トリエチル、及びアセチルクエン酸トリ
エチルのようなアルキルクエン酸誘導体とクエン酸エス
テル；アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ジエチル及び
アジピン酸ジー（２−メトキシエチル）のようなアジピ
ン酸アルキル；酒石酸ジエチル及び酒石酸ジプチルのよ
うな酒石酸ジアルキル；セバシン酸ジエチル、セバシン
酸ジプロピル及びセバシン酸ジノニルのようなセバシン
酸アルキル；コハク酸ジエチル及びコハク酸ジブチルの
ようなコハク酸アルキル；二酢酸グリセリン、三酢酸グ
リセリン、乳酸二酢酸グリセリン、グリコール酸メチル
フタリルエチル、グリコール酸プチルスタリルブチル、
二酢酸エチレングリコール、二酪酸エチレングリコール
、二酪酸トリエチレングリコール及びジプロピオン酸ト
リエチレングリコールのようなグリコール酸アルキル、
グリセリン酸アルキル、グリコールエステル及びグリセ
リンエステルが含まれる。他の可塑剤にはポリエチレン
グリコール４００．ポリエチレングリコール２０，００
０、カンファー、Ｎ−エチル−（〇−及びｐ−トルエン
）スルホンアミド、塩素化ビフェニル、ベンゾフェノン
、Ｎ−シクロへキシル−ｐ−）ルエン・スルホンアミド
、及び置換されたエポキシドが含まれる。

壁形成材料と混合するのに適当な可塑剤は材料に高度の
溶媒力を持ち、処理と使用温度範囲の両面で材料と調和
し、可塑化した壁に残る傾向に見られるように耐久性を
示し、材料に柔軟性を与え、又動物、人間、鳥類及び爬
虫類に無毒な可塑剤を選ぶことにより選択することがで
きる。記述された特徴を持つ可塑剤を選択する方法は」
匹践旦匣ｄｉａ　ｏｆ　Ｐｏｌ　ｒａｅｒ　５ｃｉｅｎ
ｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏ　　（ＪｏｈｎＷｉｌ
ｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ、　１９６９年刊行）、
第１０巻。

２２８〜３０６ページにヒルデブランド（ｌｌｉｌｄｅ
ｂｒａｎｄ）溶解度パラメータδ、フロー９・ハギンス
（Ｆｌｏｒｙ−Ｈｕｇｇｉｎｓ）相互作用パラメータχ
のような溶媒パラメータ及び調和性を含む可塑剤性質の
測定に関する詳細な記述が開示されており、又凝集エネ
ルギー密度（ＣＤＥ）パラメータはＰｌａｓｔｉｃｉｚ
ａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒ　Ｐｒｏ
ｃｅｓｓｅｓ　　Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒ　　５ｅｒｉｅｓ　４８　（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ　１９６５年刊行）、第
１章、１〜２６ページに開示されている。一般に可塑剤
の添加量は所望の壁を生成するのに十分の量であり、そ
れは可塑剤と他の壁形成材料によって変動する。通常１
００部の壁材料に対して０．００１部〜５０部の可塑剤
を使用することができる。

ここで使用する「フラックス（ｆｌｕｘ）制御剤」、「
フラックス増加剤」及び「フラックス減少剤」は、壁形
成材料に添加した場合壁を通る液体透過性（フラックス
）を制御するのを助ける化合物である。薬剤は液体フラ
ックスを増加又は減少するよう予め選択することができ
る。水のような液体の透過性の著しい増加をもたらす薬
剤はしばしば本質的に親水性であり、−力水のような液
体の透過性の著しい減少をもたらすそれはしばしば本質
的に疎水性である。ある実施態様におけるフラックス制
御剤は薄層の柔軟性と多孔性を増加することもできる。

フラックス制御剤の例には式Ｈ−（０−アルキレン）、
−０Ｈ（式中、２価アルキレン基は直鎖又は分枝鎖であ
り、１〜１０の炭素原子を持ちｎは１〜５０°０又はそ
れ以上である。）のポリアルキレングリコールのような
多価アルコール及びその誘導体が含まれる。典型的なグ
リコールには弐〇−（ＯＣＨｚＧＨｚ）　、１−ＯＨに
おいてｎはそれぞれ５〜５．７．８．２〜９．１，１２
．５〜１３．９．２９〜３６．２９．８〜３７．６８〜
８４及び１５８〜２０４であるポリエチレングリコール
３００．４００．６００．１５００．１５４０．４００
０及び６０００が含まれる。他のポリグリコールにはポ
リプロピレン、ポリブチレン及びポリブチレンの低分子
量のグリコールが含まれる。

別のフラックス制御剤はポリ　（１，３）プロパンジオ
ール、ポリ　（１，４）ブタンジオール、ポリ　（１，
５）ベンタンジオール及びポリ　（１，６）ヘキサンジ
オールのようなアルキレン基は２〜１０の炭素原子の直
鎖又は分枝鎖であるポリ　（α。

ω）アルキレンジオールを含む。又ジオールは弐ＩＯＣ
，Ｈｚ、ＯＲ（ｎは２〜ｌＯ）の脂肪族ジオールを含み
、又ジオールは任意に１．３−ブチレングリコール、■
、４−ペンタメチレングリコール、１゜５−へキサメチ
レングリコール及び１．８−デカメチレングリコールの
ように非末端炭素原子に結合し、又アルキレントリオー
ルはグリセリン、１゜２．３−ブタントリオール、１，
２．３−ペンタントリオール、１．２．４−ヘキサント
リオール及び１．３．６−ヘキサントリオールのように
３〜６の炭素原子を持つ。

他のフラックス制御剤には式ＨＯ−（アルキレン−〇）
　、　−Ｈ（式中、２価アルキレン基は直鎖基を含み、
その異性体形態は２〜６の炭素を持ち、ｎは１〜１４で
ある。）のアルキレングリコールのエステルとポリエス
テルを含む。エステルとポリエステルはグリコールを−
塩基性又二塩基性酸又は無水物のいずれかと反応させる
と形成される。

模範的なフラックス制御剤はジプロピオン酸エチレング
リコール、酪酸エチレングリコール、二酢酸エチレング
リコール、二酢酸トリエチレングリコール、ジプロピオ
ン酸ブチレンゲリコール、エチレングリコールとコハク
酸のポリエステル、ジエチレングリコールとマレイン酸
のポリエステル、及びトリエチレングリコールとアジピ
ン酸のポリエステルである。

一般に材料に添加するフラックス制御剤の量は所望の透
過性を生ずるに十分な量であり、それは薄層形成材料及
び透過性の調節に使用するフラックス制御剤により変動
する。通常ｏ、ｏｏｔ部〜５０部、又はそれ以上のフラ
ックス制御剤が所望の結果を得るために使用される。

この被覆形成の目的に有用な界面活性剤は壁形成材料及
び他材料に添加した場合、装置の作用壁を作るのに有用
な完全複合物を生成するのを助ける。界面活性剤は材料
の表面エネルギーを制御し、それらの複合物中への混合
を改善するように作用する。複合材料は薬剤放出期間の
間、使用環境でその完全な状態を保つ装置を製造するの
に使用される。一般に界面活性剤は疎水性部分と親水性
部分から成る両親媒性分子である。界面活性剤はアニオ
ン性、カチオン性、非イオン性及び両性である。アニオ
ン性界面活性剤は硫酸塩化、スルホン酸化又はカルボン
酸化エステル、アミド、アルコール、エーテル、芳香族
炭化水素、脂肪族炭化水素、アシル化アミノ酸及びペプ
チドを含む。金属アルキルリン酸塩は他の種類のアニオ
ン性界面活性剤である。典型的にはカチオン性界面活性
剤は第一、第二、第三又は第四アルキルアンモニウム塩
、アシル化ポリアミン、及び複素環アミンの塩である。

非イオン性界面活性剤は典型的にはポリオキシアルキレ
ングリコール、多価アルコール又はフェノールのエステ
ル又はエーテルである。ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍ
ｅｒｓ）は非イオン性界面活性剤に含まれる。界面活性
剤は５ｕｒｆａｃｔａｎｔ　Ｓ　ｓｔｅｍｓＴｈｅｉｒ
　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ　　Ｐｈａｒ＋ｎａｃ　　ａｎｄ
　Ｂｉｏｌｏ　　（アトウッド（Ｄ、　Ａｔｔｉｌｏｏ
ｄ）及びフロレンス（Ａ、　Ｔ。

Ｆｌｏｒｅｎｃｅ）著、Ｃｈａｐｍａｎ　ａｎｄ　Ｈａ
ｌｌ　Ｐｕｂ、　Ｃｏ、　１９８３年刊行〕、１〜８ペ
ージで議論されている。

界面活性剤の例にはラウリン酸カリウム、ドデシル硫酸
ナトリウム、ヘキサデシルスルホン酸、ジオクチルスル
ホコハク酸ナトリウム、臭化ヘキサデシル（セチル）ト
リメチルアンモニウム、塩化ドデシルピリジニウム、ド
デシルアミン塩酸、Ｎ−ドデシル−Ｎ、Ｎ−ジメチルベ
タイン、胆汁酸及び塩、アカシア、トラガカント、イゲ
パル、ソルビタンエステル（！１ｉｐａｎｓ）　、ポリ
ソルベート（Ｔｗｅｅｎｓ）　、）リドン−Ｘ−同類体
、Ｂｒ１ｊ同頚体、Ｍｙｒｊ同１体、プルロニクス、テ
トロニクス、フェノチアジン及び三環性抗うつ病剤のよ
うな界面活性医薬などが含まれる。

壁形成材料との混合に適している界面活性剤は上述及び
他の界面活性剤から界面活性剤の親水親油バランス数、
ＨＬＢを用いて選択することができる。この数は界面活
性剤中の親水及び親油基の重量パーセントの比率を表す
。使用する場合、数は界面活性剤の挙動を示し、すなわ
ち数が高い場合界面活性剤はより親水的であり、数が低
い場合界面活性剤はより親油的である。壁形成材料と混
合するために所要のＨＬＢ数は既知のＨＬＢ数の界面活
性剤を選び、材料と混合してその結果を観察することに
より決定される。均一な複合物は正しいＨＬＢ数で形成
され、一方不均一な混合物は異なる数を必要とすること
を示している。この新しい数は先行のＨＬＢ数を指標と
して選択することができる。ＨＬＢ数は多くの界面活性
剤について当該技術分野で公知でありそれらは実験的に
測定することができる。一般に１０又はそれ以下のＨＬ
Ｂ数は親油的挙動を示し、１０又はそれ以上は親水的挙
動を示す。又、ＨＬＢ数は代数的に付加的である。従っ
て低い数を高い数と共に使用することにより、界面活性
剤の混合は２つの数の中間の数を作り出すことができる
。ＨＬＢの概念はＲｅｌｌｌ１ｎ　ｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版
（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂ、　Ｃｏ、　　１９８０年刊行）、
３１６〜３１９ページに詳細に記述されている。必要な
界面活性剤の量は壁形成材料に混合した場合所望の壁複
合物が形成される量であり、それは壁形成のために混合
する個別の界面活性剤と材料によって変動する。一般に
界面活性剤の量は１００部の壁に対して約０．００１部
〜４０部の範囲にある。

溶解度調節剤を分散するため母材材料として適当な材料
は、前に被覆材料としての使用を記述したそれを含む。

別の適当な母材材料には使用環境中で芯で形成される液
体に溶解又は腐蝕される半固体ないし固体の材料、又は
溶解度調節剤の芯区画液体への浸出を調節する拡散媒質
としての役割をする材料が含まれる。特別な例にはヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、固体ポリエチレングリコール、カルボキシ
ポリメチレン、シリコンゴム、エチレンビニルアセテー
ト、ワックス、脂肪、脂肪酸、脂肪族アルコール、トリ
グリセリド、天然ゴム、ポリ乳酸、ポリ　（オルソ・エ
ステル）などが含まれるがこれに限定されるものではな
い。

用語「医薬」は有益な結果を生むために装置から供給す
ることができる如何なる化合物又はその混合物をも含む
ものである。用語「医薬」は殺虫剤、除草剤、殺菌剤、
殺生物剤、殺藻剤、殺鼠剤、殺カビ剤、殺昆虫剤、抗酸
化剤、植物成長促進剤、植物成長阻害剤、防腐剤、消毒
剤、滅菌剤、触媒、化学反応物、発酵剤、食品、食品添
加物、栄養剤、化粧品、医薬、ビタミン、性不妊剤（ｓ
ｅｘ　５ｔｅｒｉｌａｎｔｓ）、避妊薬、受精促進剤、
空気清浄剤、微生物減毒剤、及び使用環境のためになる
他の薬剤を含む 明細書添付の特許請求の範囲において、用語「医薬」は
哺乳動物、人間及び霊長類を含む動物に局所的又は前進
的な１つ又は複数の効果を生ずる如何なる生理的又は薬
理学的に活性の成分を含むものである。又用語は羊、山
羊、牛、馬及び豚のような家庭内、スポーツ又は農場動
物、マウス、ラット及びモルモットのような研究室用動
物、及び魚類、鳥類、爬虫類及び動物園の動物に投与す
るためのものも含む。ここで使用する用語「生理的」は
所望の水準と機能を生み出す医薬の投与を意味する′。

用語「薬理学的」は治療を含む生体系における医薬の作
用の研究を意味し、Ｄｏｒｌａｎｄ’　５Ｉｌｌｕｓｔ
ｒａｔｅｄ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒ　　
（Ｗ、Ｂ、５ａｕｎｄｅｒｓＣｏ、　（Ｐｈｉｌａｄｅ
ｌｐｈｉａ、　ＰＡ）　１９７４年刊行）に定義されて
いる。ここで使用する医薬処方という句は医薬は区画内
にそれのみであるか、又は医薬は浸透性溶質、結合剤、
染料、溶解度調節剤、賦形剤、それらの混合物などと混
合して区画内にあることを意味する。供給できる活性医
薬は末梢神経、アドレナリン作動性受容体、コリン作動
性受容体、神経組織、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血
液循環系、シナプス分、神経効果器連結部、内分泌及び
ホルモン系、免疫系、生殖器、骨格系、オートコイド（
局所ホルモン）系、栄養及び排泄系、オートコイド及び
ヒスタミン阻害系に作用する医薬、並びに催眠剤と鎮静
剤のような中枢神経系に作用するような物質を含む限定
されない無機及び有機化合物を含む。

有益な医薬の例はＲｅｍ１ｎ　ｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓｚ第１６版（Ｍａ
ｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、（Ｅａｔｏｎ。

ＰＡ）、１９８０年刊行）、及びＴｈｅ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ。

１ｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａ　ｅｕｔｉｃ
ｓ、グツドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）及びギルマン（Ｇｉ
ｌｍａｎ）著、第６版（ＭａｃＭｉｌｌａｎＣｏｍｐａ
ｎｙ（Ｌｏｎｄｏｎ）　　１９８０年刊行）、及びＴｈ
ｅＭｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ　、第１０版（Ｍｅｒｃｋ　
＆　Ｃｏ、（Ｒａｈｗａｙ。

Ｎ、Ｊ、）　　１９８３年刊行）に開示されている。溶
解した医薬は含有する分子、含有する分子複合体又はイ
オン化可能な塩のような種々な形態とすることができる
。受容可能な塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウ
リン酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ホウ酸
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、
サリチル酸塩、アンモニウム、トロメタミン、金属の塩
、及びアミン又は有機カチオン例えば第四アンモニウム
を含むがそれに限定されない。

ここでの使用に適当なイオン化及び溶解度特性を持つエ
ステル、エーテル及びアミドのような医薬の誘導体は単
独又は他の医薬と混合して使用することができる。又、
水不溶の医薬は溶質として有効に働くためにその水溶性
イオン化可能な誘導体の形態で、又、装置からの放出の
際、酵素で変換されるか体液ｐＨ又は他の代謝過程で加
水分解されて原形前又は生物学的活性形態に変換され、
使用されることができる。

使用に適合し得る医薬の特定の例はベンドパルビタール
・ナトリウム、フェノバルビタール、セコバルビタール
、チオベンタール及びそれらの混合物；ジオキソピペリ
ジン及びグルタルイミドのような複素環催眠剤；ジエチ
ルイソバレラミド及びα−ブロモイソバレリル尿素で例
示されるアミドと尿素のような催眠剤と鎮静剤；催眠剤
と鎮静剤のウレタンとジスルファン；イソカルボキサシ
ト、ニアラミド、フェネルジン、イミプラミン、塩酸ア
ミトリブチリン、トラニルシプロミン、パージシン及び
塩酸プロトリブチリンのような精神励起剤；クロロプロ
マシン、プロマシン、フルフェンザイン、レセルピン、
デゼルピジン及びメプロバメート；ジアゼパムとクロル
ジアゼポキシドのようなベンゾジアゼピンのような精神
安定剤；ブリミドン、フェニトイン、エトクスシミドの
ような鎮痙剤；メフェエネシン、メトカルボマール、塩
酸シクロベンザプリン、塩酸トリへキシナフトニート、
レボドパ／カルビドパ及びピペリデンのような筋肉弛緩
剤と抗パーキンソン病剤；α−メチルドパ及びα−メチ
ルドパのエビバロイルオキシエチルエステルのような抗
高血圧症剤；硫酸モルヒネ、硫酸コデイン、メペリジン
及びナロルフィンのような鎮痛剤：アスピリン、インド
メタシン、インドメタシンナトリウム三水塩、サリチル
アミド、ナプロキセン、コルヒチン、フェノプロフェン
、スリンダック、ジフルニサール、ジクロフェナック、
インドプロフェン及びサリチルアミドナトリウムのよう
な解熱剤と抗炎症剤；プロカイン、リドカイン、テトラ
カイン及びジブカインのような局所麻酔剤；アトロピン
、スコポラミン、メトスコポラミン、オキシフェノニュ
ーム、パパベリンのような鎮痙剤と筋肉収縮剤１ＰＧＥ
、、Ｐ　Ｇ　Ｅ　ｚ−、Ｐ　Ｇ　Ｆ　ｚのようなプロス
タグランジン；ペニシリン、テトラサイクリン、オキシ
テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、クロラム
フェニコール、チアベンダゾール、イベルメクチン及び
スルホンアミドのような抗菌剤と駆虫剤；４−アミノキ
ノリン、８−アミノキノリン及びピリメタミンのような
抗マラリア剤；デキサメタシン、プレドニソロン、コル
チソン、コルチソール及びトリアムシノロンのようなホ
ルモン剤とステロイド剤；メチルテストステロンのよう
なアンドロゲン性ステロイド剤；１７α−エストラジオ
ール、α−ニストロジオール、エストリオール、３−安
息香酸α−エストラジオール、及び１７−エチニル・エ
ストラジオール−３−メチルエーテルのようなエストロ
ゲン性ステロイド剤；プロゲステロンのような月経前記
ステロイド剤；エピネフリン、塩酸フェニルプロパツー
ルアミン、アンフェタミン、エフェドリン及びノルエピ
ネフリンのような交感神経興奮剤；ヒトシラジンのよう
な降圧剤；塩酸プロ力インアミド、亜硝酸アミン、ニト
ログリセリン、ジビリダモール、硝酸ナトリウム及び硝
酸マンニトールのような心臓血管用薬剤；クロロチアジ
ド、アセタゾラミド、メタシラミド、ヒドロクロロチア
ジド、塩酸アミロリドとフルメチアジド、エタクリン酸
ナトリウム及びフロセミドのような利尿剤；ベフェニウ
ム、ヒト。

キシナフトニート、ジクロロフェン及びダブシンのよう
な駆虫剤；メクロレタミン、ウラシル・マ・スタート、
５−フルオロウラシル、６−チオグアニン及びプロカル
バジンのような抗腫瘍剤；ピンドロール、プロプラノロ
ール、メトプロロール、オクスプレノロール、マレイン
酸チモロール、アテノロールのようなβ遮断剤；インシ
ュリン、イソフェンインシュリン、プロクミン亜鉛イン
シュリン懸濁液、グロビン亜鉛インシュリン、伸長した
インシュリン亜鉛懸濁液、トルブタミド、アセトヘキサ
ミド、トラザミド及びクロルプロパミドのよう、な低血
糖症剤ニジメチシンのような抗潰瘍剤：アスコルビン酸
、ナイアシン、ニコチンアミド、葉酸、コリン、ビオチ
ン、パントテン酸のような栄養剤；必須アミノ酸：必須
脂肪；マレイン酸チモロール、硝酸ピロカルピン、硫酸
アトロピン、スコポラミンのような眼科用剤；グルコン
酸カルシウム、乳酸カルシウム、塩化カリウム、硫酸カ
リウム、フッ化ナトリウム、乳酸第二鉄、グルコン酸第
二鉄、硫酸第二鉄、フマール酸第二鉄のような電解質；
及び塩酸クロニジンのようなα−アドレナリン性受容体
に作用する医薬を含む。

他の好ましい医薬はノルフロキサシンのようなキノリン
とナフチリジンカルボン酸及び関連化合物を含む。

他の好ましい医薬はブデソニド、エンプロフィリン、ト
ラニラスト、アルブチロール、テオフィリン、アミノフ
ィリン、プロムフェニラミン、クロルフェニラミン、プ
ロメタシン、ジフェンヒドラミン、アザタジン、シプロ
へブタジン、テルブタリン、メタプロテレノールおよび
イソプロテレノール；ドキセビン、トラゾドンのような
抗うつ病剤；ハロペリドール、チオリダジン、トリフル
オペラジンのよ・うな抗精神病剤；トリアゾラム、テマ
ゼパム、クロラゼペート、アルブラシラム、フルラゼパ
ム、ロラゼパム、オキサゼパム、ヒドロキシジン、プラ
ゼパム、メプロバメート、ブタルビタール及びクロルゾ
キサゾンのような鎮静催眠及び抗不安剤；ベンズトロピ
ン及びＬ　−６４７，３３９のような抗パーキンソン病
剤；接合エストロゲン、ジエチルスチルベステロール、
ヒドロキシプロゲステロン、メトロキシプロゲステロン
、ノルエチンドロン、ベタメタシン、メチルプレドニゾ
ロン、プレドニゾン、甲状腺ホルモン及びレボサイロキ
シンのようなホルモンとステロイド剤；二硝酸イソソル
ビド、ジゴキシン、ナドロール、シソピラミド、ニフェ
ジピン、キニジン、リドカイン、塩酸ジルチアゼム、ベ
ラパミル、プラゾシン、カプトプリル、エナラプリル、
リジノプリル、フエロジピン、トカイニド、メキシレチ
ン、メカミルアミン及びメチロシンのような抗高血圧症
と心臓血管用剤；スピロノラクトン、クロルタリドン、
メトラゾン、トリアムテレン、メチクロチアジド及びイ
ンダクリノンのような利尿剤；イブプロフェン、イブプ
ロフェン・リジネート、フェニルブタシン、トリメチン
、ピロキシカム、メルクロフエナメート、オーラノフィ
ン、フルルビプロフェン及びペニシラミンのような抗炎
症剤；アセタミノフェン、オキシコドン、ヒドロコドン
及びプロポキシフェンのような鎮痛剤；セフオキシチン
、セファゾリン、セファレキシン、セファレキシン、ニ
カルバジン、アンプロリウム、アンピシリン、アモキシ
シリン、セファクロール、エリスロマイシン、ニトロフ
ラントイン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、セフ
ァドロキシル、ミコナゾール、クロトリマゾール、ツェ
ナジピリジン、クロルスロン、フルジフェン、ペンチジ
ドン、シラスチン、ホスホノマイシン、イミペネム、ア
ロプリノール及びホスカルネットのような抗感染症剤；
ベタネコール、クリジニウム、ジシクロミン、メタリジ
ン、プロクロルベリジン、トリメトベンザミド、ロペラ
ミド、ラニチジン、ジフェノキシレート、ファモチジン
、メトクロプラミド及びオメプラゾールのような消化管
用剤；ワルファリン、フェニンジオン及びアニシンジオ
ンのような抗凝固剤；及びトリエンチン、カンベンダゾ
ール、ロニダゾール、ラフオキシニド、ダクチノマイシ
ン、アスパラギナーゼ、ナロルフィン、リファマイシン
、カルバメゼピン、酒石酸水素メタラミノール、アロプ
リノール、プロメタシン、ジエチルプロピオン、二水素
添加麦角アルカロイド、ナイスクチン、ペンタゾシン、
フェニルプロパツールアミン、フェニレフリン、シュー
ドエフェドリン、トリメトプリム、ロバスタチン、プラ
バスタチン、シンパスタチン及びイベルメクチンのよう
な他の医薬を含む。

上の医薬は余す所ないものと考えるべきではない。他の
多くの医薬もこの発明で作動する。

医薬は溶液、分散物、ペースト、クリーム、粒子、顆粒
、乳濁液、懸濁液、又は粉末として芯区画に存在するこ
とができる。又、医薬は結合剤、分散剤、乳化剤又は湿
潤剤及び染料と混合することができる。

ここに記述する医薬と放出制御溶解度調節剤を含む芯区
画は、典型的には固体の通常の錠剤、ペレット、粒剤の
形態である。芯は所望の製造及び供給の特徴を与えるた
めに配合した薬剤の混合物から成ることができる。芯を
つくるために配合することのできる薬剤の数は実質的に
上限はな（、下限は２次分に等しい。医薬の静電電荷を
制御するため芯区画を緩衝化するのが有用な事がある。

芯の好ましい仕様を以下に要約する。

１、芯医薬の入れ目：０．０５ｎｇ〜５ｇ又はそれ以上
（人間及び動物用投与形態を含む）。

２、芯で溶質により発現する浸透圧：典型的には通常の
水溶性医薬及び賦形剤では８〜５００気圧、しかしなが
ら０より大きい浸透圧は指標内にある。

３、芯溶解度二当初添加した芯物質の９０％又はそれ以
上の連続且つ均一放出（０次の速度定数）は、溶解可能
な芯物質の溶解度、Ｓ、の溶解可能な芯物質の密度、ρ
、に対する比率、Ｓ／ρが０．１又はそれより低い場合
論理的に予言される。典型的には、これは当初添加した
溶解可能な芯物質の１０％が当初の溶解可能な芯物質の
全容量に等しい外部液体の溶量を飽和する場合に起こる
。Ｓ／ρが０．１より大きい場合この発明の範囲に置か
れ、低いパーセントの当初芯物質が０久遠度の下で供給
される。Ｓ／ρは安定性、放出速度、及び製造の可能性
を組み合わせて受容可能となるように選択することがで
きる。

４６　　放出制御１１溶解度調節剤：全芯物質の０．０
１〜７５重量％。

芯物質に配合することのできる医薬の量に上限はなく、
典型的には仕様ｌの芯医薬の入れ目に従う。医薬の賦形
剤に対する低い限界比率は所望の芯組成の浸透活性、所
望の放出の時間巾と分布、医薬の薬理活性によって規定
される。一般に、芯は他の溶質（１つ又は複数）と混合
した医薬の０．０１〜９０重量％又はそれ以上を含む。

装置から放出され、溶質としての機能を果たすことので
きるものの組成の代表例は、制限なしに記述したような
芯区画内の液体に可溶な組成である。

次の実施例はこの発明の医薬供給装置の製造と１つ又は
複数の治療的活性成分の使用環境への制御された放出を
例示しているが、添付の特許請求の範囲に明らかにした
発明を限定するようなものと考えるべきではない。

実施班 次ぎの実施例では塩酸ジルチアゼムをモデル医薬として
使用した。

塩酸ジルチアゼムの溶解度は環境中の塩化ナトリウムの
水準に感受性である。たとえば、塩酸ジルチアゼムの種
々な塩化ナトリウム水溶液における溶解度を３７℃で測
定した。

ジルチアゼム塩酸の 大略の溶解度 （■／ｍｌ 〈０．５ 塩化ナトリウムの 濃度 飽和 Ｍ １．５Ｍ １．２Ｍ Ｍ この発明は添加医薬の８０％が０久遠度定数が供給され
る医薬供給装置を実現するために塩酸ジルチアゼムのＮ
ａＣｌ濃度に対する依存性を利用す。

θ久遠度定数と多くの医薬供給における好ましい放出分
布であることに注意べきである。

尖庭■上 塩化ジルチアゼムの溶解度を調節する放出制御塩化ナト
リウム（Ｃ，Ｒ，ＮａＣｌりを含む複数の医薬供給装置
を製造した。最初に＃３ｏのふるい（６００μｍの網目
）上に残った７００ｇの塩化ナトリウムを採取し、次に
これらの結晶に標準の流動床噴霧被覆法により多孔壁を
塗布することによりＣ，Ｒ，ＮａＣ１を製造した。噴霧
溶液は二塩化メチレン／メタノール（３：　１）の溶媒
混合物に溶Ｍシタ１００　ｇの酢酸プロピオン酸セルロ
ース（プロピオニル重量として４８％）であり、これに
ＮａＣｌ放出に影響する速度調節剤として４ｇのトリア
セチンを添加した。この溶液を市販ユニ・ブラット（υ
ｎ１−Ｇｌａｔｔ）流動床被覆機中でＮａＣＩｔ結晶上
に噴霧した。塩化ナトリウム結晶は３７℃の水中に置い
た場合、８時間の０次放出とその上に２〜３時間の一次
放出をするように被覆された。

ＮａＣ１の放出をジエンウェイ　（Ｊｅｒｖａｙ）　　
Ｐ　ＣＭ　３導電度計で測定した。次に４％Ｗ／Ｗポリ
ビニルピロリドン（２９〜３２Ｋ）を結合剤として含む
４０：１１：８に混合した塩酸ジルチアゼム、アジピン
酸及びクエン酸を含む湿潤顆粒を製造した。

典型的な８〜１４時間の供給期間を通じて０．２５ｍ１
の芯区画内で約ＩＭのＮａＣ１濃度を維持するために４
５．６　ｒａｇのＮａＣ１（被覆を含むＣ，Ｒ，ＮａＣ
＃の全重量として９５■）を必要とすると計算された。

１２３■の乾燥した顆粒を９５■のＣ，Ｒ。

ＮａＣｌと４０■の被覆してない塩化ナトリウムと混合
した。被覆してないＮａＣｌｌはＣ，Ｒ，ＮａＣ１の定
常状態の放出の前に塩酸ジルチアゼムの溶解度を速やか
に抑制するために添加した。この顆粒の混合物の２５８
■（８０■の医薬含有）づつを約６．４ｍｍ（１／４イ
ンチ）の標準の凹形打錠ダイ中で単座液圧プレスにより
１トンの力を加えて圧縮し芯錠剤を成型した。次に多孔
性被覆をこれらの芯に被覆した。３９％のアセチル含量
の酢酸セルロースの７２ｇを二塩化メチレン／メタノー
ルの溶媒混合物に溶解した。これに水／メタノールの溶
媒混合物に溶解した５４ｇのソルビトールを孔形成剤と
して添加した。複合物溶液は水：メタノール：二塩化メ
チレンを約１：１０：１５の比率で含んでいた。この溶
液を市販のＵｎｉ−Ｇｌａｔｔ流動床被覆機中で芯に被
覆した。４００μｍの厚さの壁を錠剤の芯に塗布した。

３７℃で９００１１１１の共にＮａＣｌで等張性にした
ｐＨ１，２のＨＣ１ｔｌｉ衝液とｐ）１８．０のリン酸
塩緩衝液中、イン・ビトロでのこれらの装置からの塩酸
ジルチアゼムの放出を米国薬局方（ＵＳＰ）溶解法（Ｄ
ｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｍｅｔｈｏｄ）＃２装置を用い
、５０ｒｐｍで一定に攪拌しながら測定した。高速液体
クロマトグラフを用いてジルチアゼムを監視した。両ｐ
Ｈにおける塩酸ジルチアゼムの放出を第２図に示した。

これらの装置からのジルチアゼムの放出分布は医薬の８
０％以上は０久遠度定数で放出されたことを示している
。

裏庭■Ｉ Ｃ，Ｒ，ＮａＣ１又は迅速放出ＮａＣｊ！のいずれも含
まない複数の医薬供給装置を製造した。４％Ｗ／Ｗポリ
ビニルピロリドン（２９〜３２Ｋ）を結合剤として含む
４０：１１：８に混合した塩酸ジルチアゼム、アジピン
酸及びクエン酸を含む湿潤顆粒を製造した。この乾燥顆
粒の１２３■（８０■の医薬含有）つづを約６．４ｕｍ
（１／４インチ）の標準の凹形打錠ダイ中で単座液圧プ
レスにより１トンの力を加えて圧縮した。次に、実施例
１で芯に塗布した被覆と組成が同一の多孔性被覆をこれ
らの芯に塗布した。再び、４００μｍの厚さの壁を塗布
した。この装置から放出する塩酸ジルチアゼムを実施例
１におけるように監視した。塩酸ジルチアゼムの放出を
第３図に示す。装置からのジルチアゼムの放出分布は医
薬の５０％以下は０次の速度定数で放出することを示し
ている。放出から５時間後、分布は好ましい０次放出か
ら性質が一次に著しくそれる。第４図はｐＨ１，２緩衝
液における実施例１と実施例２の平均の放出分布の比較
を示している。第一に実施例２（ＮａＣｊ！無添加）で
製造した医薬の放出パターンを調べると、添加した医薬
の５０％以上は最初の６時間に放出されるのが見られる
。これは６．６７■／時間の放出速度に相当する。次の
８時間には添加した医薬の３４％が放出されるに過ぎな
い。これは６〜１４時間の間において３．５■／時間の
平均放出速度に相当する。これは６時間後に医薬放出速
度が４８％減少することを表している。もし医薬の治療
指数が低い場合、この−次放出の型は医薬供給の有効な
パターンではない。この実施例２の装置に見られる０次
放出からのそれ（第３図）は医薬供給技術分野において
当業者が除去しようと試みている事柄である。これに対
して、実施例１の装置は最初の６時間に添加した医薬の
約３１％を放出した。これは４．２■／時間の放出速度
に相当する。

次の８時間に添加した医薬の５０％を放出し、４．９ｍ
ｇ／時間の放出速度に相当した。このＣ，Ｉ？。

ＮａＣ１の使用による当初添加した医薬の８０％以上が
０次放出される挙動はＮａＣｌを放出を制御するために
使用しなかった場合の挙動を劇的に改善していることを
示している。

従来技術の医薬供給装置が達成しなかったＯ久遠度定数
の挙動を最大限に利用する装置を実現するのがこの発明
の目的である。

実施■主 Ｃ，Ｒ，ＮａＣｅを含む複数の医薬供給装置を製造した
。５８％Ｗ／Ｗの塩酸ジルチアゼム、１８％Ｗ／Ｗのア
ジピン酸、７゜２％の塩化ナトリウム、及び４％Ｗ／Ｗ
のポリビニルピロリドン（２９〜３２Ｋ）を結合剤とし
て含む湿潤顆粒を製造した。

乾燥した顆粒の１３０■を９５■のＣ，Ｒ，ＮａＣｌ！
（実施例１で製造）と４０■の被覆してないＮａＣ１と
混合した。複合物混合物の２６５■を約６．４　＋ｕ（
１／４インチ）の標準の凹型打錠ダイを使用し、単座液
圧プレスで１トンの力を加えて芯区画に圧縮した。次に
、微孔性被覆をこれらの錠剤芯に塗布した。３９％のア
セチル含量を持つ酢酸セルロース５４ｇと３２％のアセ
チル含量を持つ酢酸セルロース１８ｇを二塩化メチレン
／メタノール溶媒混合物に溶解した。これに水／メタノ
ール溶媒混合物中孔形成剤として５４ｇのソルビトール
と、フラックス増強剤／可塑剤として１４．４　ｇのポ
リエチレングリコール４００を添加した。複合物溶液は
水：メタノール：二塩化メチレンを約１：１０：１５の
比率で含んでいた。この溶液を市販のＩＪｎｉ−Ｇ１ａ
Ｌｔ流動床被覆機中で芯に塗布した。

４００μｍの厚さの壁を塗布した。これらの装置から放
出される塩酸ジルチアゼムを実施例１におけるように監
視した。塩化ジルチアゼムの放出を第５表に示す。再び
、ジルチアゼムの放出の速度定数は添加医薬の８０％以
上が０次であった。

大土開土 塩酸ジルチアゼムの放出を制御する放出制御塩化ナトリ
ウム（Ｃ，Ｒ，ＮａＣ１）を含む複数の医薬供給装置を
製造する。最初に＃３０のふるい（６００μｍの網目）
上に残る塩化ナトリウムの結晶の７００ｇを採取し、こ
れら結晶に標準の流動床噴霧被覆法により微孔壁を塗布
する。噴霧溶液は二塩化メチレン／メタノール（３：　
１）の溶媒混合物に熔解した１００ｇの酢酸プロピオン
酸セルロース（プロピオニル重量として４８％）である
。これにＮａＣ１の放出に影響する速度制御剤として４
ｇのトリアセチンを添加する。この溶液を市販のＵｎｉ
−Ｇｌａｔｔ流動床被覆機中でＮａＣｌ結晶上に噴霧す
る。塩化ナトリウム結晶は３７℃の水中に置いた場合、
８時間の０次のＮａＣｊ２放出と更に２〜３時間の一次
の放出をするように被覆される。ＮａＣ１の放出をＪｅ
ｎｗａｙ　Ｐ　ＣＭ　３　ｍ電度計で測定する。次に４
％Ｗ／Ｗのポリビニルピロリドン（２９〜３２Ｋ）を結
合剤として含む４０：１に８に混合した塩酸ジルチアゼ
ム、アジピン酸とクエン酸を含む湿潤顆粒を作る。典型
的な８〜１４時間の供給期間を通じて０．２５ｍｆｆ１
の芯区画中で約ＩＭのＮａＣｊｌ！濃度を保つには４５
．６■のＮａＣｌ（被覆を含むＣ，Ｒ，ＮａＣ１の全重
量として９５ｍｇ）を必要とすると計算された。乾燥し
た顆粒の１２３　ａｍを９５ａｖのＣ，Ｒ，ＮａＣＩｔ
と４０■の被覆してない塩化ナトリウムに混合する。被
覆してないＮａＣｌはＣ，Ｒ，ＮａＣＲの定常状態の放
出の前に塩化ジルチアゼムの溶解度を速やかに抑制する
ために添加する。この顆粒の混合物は２５８増（８０■
の添加医薬）を約６．４鰭（１／４インチ）の凹型打錠
ダイ中で単座液圧プレスにより１トンの力を加えて芯錠
剤に成型する。次に、半透性被覆をこれらの芯に塗布す
る。３９％のアセチル含量を持つ酢酸セルロースの７２
ｇを二塩化メチレン／メタノールの溶媒混合物に溶解し
た。この複合物溶液は水：メタノール二二塩化メチレン
を約１：１０：１５の比率で含んでいた。この溶液を市
販のＵｎｉ−Ｇｌａｔｔ流動床被覆機中で芯に塗布する
。

１００〜２００μｍの厚さの壁を錠剤の芯に塗布し、直
径０．１５ｍ■の孔が壁全体に穿たれる。３７℃で９０
０１１１Ｎの共にＮａＣｊ！で等張性にしたｐＨ１，２
のｕｃｌｌｌ衝液とｐＨ８，０のリン酸塩緩衝液中、イ
ン・ビトロでのこれらの装置からの塩酸ジルチアゼムの
放出を口ＳＰ　Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｍｅｔｈｏｄ
　＃　２の装置を用いて５０ｒｐｍで一定に攪拌しなが
ら監視することができる。高速液体クロマトグラフをジ
ルチアゼムの測定に使用することができる。

犬藷■工 Ｃ，Ｒ，ＮａＣ１を含む複数の医薬供給装置を製造する
。５８％Ｗ／Ｗの塩酸ジルチアゼム、１８％Ｗ／Ｗのア
ジピン酸、１３％Ｗ／Ｗのクエン酸、７．２％の塩化ナ
トリウム、及び結合剤として４％Ｗ／Ｗのポリビニルピ
ロリドン（２９〜３２Ｋ）を含む湿潤顆粒を製造する。

乾燥した顆粒の１３０■を９５ｍｇのＣ，Ｒ，ＮａＣ１
（実施例４で製造）と４０■の被覆してないＮａＣｌと
に混合する。２６５■複合物混合物を約６．４ａｍ（１
／４インチ）の標準の凹型打錠ダイを使用し、単座液圧
プレスで１トンの力を加えて芯区画に成型する。次に半
透性被覆をこれらの錠剤芯に塗布する。３９％のアセチ
ル含量を持つ酢酸セルロースの５４ｇと３２％のアセチ
ル含量を持つ酢酸セルロースの１８ｇとを二塩化メチレ
ン／メタノールの溶媒混合物に溶解する。これに水／メ
タノール溶媒混合物中１４．４ｇのポリエチレングリコ
ール４００をフラックス増強剤／可塑剤として添加する
。複合物溶液は水：メタノール：二塩化メチレンを約１
：１０：１５の比率で含有している。この溶液を市販の
Ｕｎｉ−Ｇｌａｔｔ流動床被覆機中で芯に塗布する。１
００〜２００μｍの厚さの壁を塗布し、直径０．１５　
＋＋ｎの孔が壁に穿たれる。これらの装置から放出され
る塩酸ジルチアゼムを実施例４のように監視する。

裏応貫工 Ｃ，Ｒ，ＮａＣ１を含む複数の医薬供給装置を製造する
。５８％Ｗ／Ｗの塩酸ジルチアゼム、１８％Ｗ／Ｗのア
ジピン酸、１３％Ｗ／Ｗのクエン酸、７．２％の塩化ナ
トリウムと結合剤として使用する４％Ｗ／Ｗのポリビニ
ルピロリドン（２９〜３２Ｋ）を含む湿潤顆粒を製造す
る。乾燥した顆粒１３０ｎｒを９５■のＣ，Ｒ，ＮａＣ
１（実施例４で製造）と４０■の被覆してないＮａＣ１
に混合する。

２６５■の複合物混合物を実施例６のように約６．４龍
（ｌ／４インチ）の標準の凹型打錠ダイを使用し、単座
液圧プレスで１トンの力を加えて芯区画に成型する。

芯は実施例４に記述したように直径０．１５鶴の穿たれ
た孔を持つ２００μｍの半透壁で被覆する。

次いで装置をポリビニルピロリドンとソルビトールをｌ
：２５の重量比に混合した水溶性混合物の１１０μｍの
厚さの層で噴霧被覆する。次いでこの層を３２％のアセ
チル含量を持つ酢酸セルロースと３９％のアセチル含量
を持つ酢酸セルロースとソルビトールの１：１：ｌ混合
物の二塩化メチレン／メタノール／水の溶液の噴霧被覆
による１００μｍの厚さの微孔壁により被覆する。ソル
ビトールは孔形成添加物として配合する。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の１つの実施態様の略図である。 第１ａ図は他の実施態様の略図である。 第２図は実施例１によって測定された塩酸ジルチアゼム
の放出のグラフである。 第３図は実施例２によって測定された塩酸ジルチアゼム
の放出のグラフである。 第４図は溶解度調節をしたときと、しないときの塩酸ジ
ルチアゼムの放出のグラフである。 第５図はｐＨ１，２及びｐｔ＋ａ、ｏに於ける塩酸ジル
チアゼムの放出のグラフである。 第６図は本発明の他の１つの実施態様の略図である。 第６ａ図は半透壁１１は意図する使用環境の液体（通常
は水）中で可溶な物質の層１８と層１８を外部環境から
分離する微孔壁１７とで被覆されている本発明の他の実
施態様である。 第６ｂ図は本発明の他の実施態様である。 主要な番号の説明 １−水不溶性壁 ２・・−溶解度調節剤 ３−医薬 ４−賦形剤 ５−速度変更膜 ６−装置 ７−母材 １１・−・水不溶性壁 １２−溶解度調節剤 １３・−医薬 １４−賦形剤 １５−・−装置 １６−孔 １７・・・微孔壁 ｌ ８−・−層 出 願 人 メルク エンド カムパニ インコーホレーテッド 加 藤 伸 ＦＩＧ。 Ｆｉｇ。 時 間 Ｆｉｇ。 Ｆｉｇ。 時 間 Ｆｉｇ。 ＦＩＧ。 ＦＩＧ、　６ｂ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（Ａ）（ａ）（ｉ）膜全体に分散した少なくとも１
   つの孔形成添加物を含む水不溶性の前記膜により包囲さ
   れるか又は （ｉｉ）母材基質中に分散している、溶解度調節剤と、 （ｂ）拡散性水溶性治療的活性成分とを含む芯組成と、 （Ｂ）（ｉ）水に透過可能であるが溶質に は実質的に透過不能なポリマー材料と、 （ｉｉ）前記ポリマー材料及び孔形成添加物の全重量に
   基づいて０．１乃至７５重量％の水不溶性壁全体に分散
   している少なくとも１つの水浸出可能な前記孔形成添加
   物とから製造された、前記芯組成を包含する前記水不溶
   性壁、又は （Ｃ）芯組成に対して実質的に透過不能で あり、外部液体の使用環境への通過に対しては透過可能
   な半透性材料で製造され、治療薬が不溶性壁を通って放
   出される機構を持つ前記芯組成を包囲する実質的に無孔
   の前記水不溶性壁 を含む治療的活性成分を使用環境へ制御された放出をす
   るための医薬供給装置。 ２、溶解度調節剤がアジピン酸、クエン酸、フマール酸
   、酒石酸、コハク酸、リン酸ナトリウム、リン酸カリウ
   ム、リン酸カルシウム、リン酸アンモニウム、酸化マグ
   ネシウム、水酸化マグネシウム、酒石酸ナトリウム、ト
   ロメタミンから選ばれる酸又は塩基である請求項１記載
   の医薬供給装置。 ３、溶解度調節剤が塩化ナトリウム、塩化カリウム、リ
   ン酸アンモニウム、塩化カルシウム、リンゴ酸ナトリウ
   ム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウムから選ばれる水溶
   性塩である請求項１記載の医薬供給装置。 ４、溶解度調節剤がサイクロデキストリン、ポリエチレ
   ングリコール、ポリビニルピロリドン、ナトリウム・カ
   ルボキシメチルセルロース、テトラサイクリン誘導体、
   カフェイン、ピクリン酸、キンヒドロン、ハイドロキノ
   ン、並びに胆汁酸塩及び酸から選ばれる錯化剤である請
   求項１記載の医薬供給装置。 ５、溶解度調節剤がラウリン酸カリウム、ドデシル硫酸
   ナトリウム、ヘキサデシルスルホン酸、ジオクチルスル
   ホコハク酸ナトリウム、臭化ヘキサデシル（セチル）ト
   リメチルアンモニウム、塩化ドデシルピリジニウム、ド
   デシルアミン塩酸、Ｎ−ドデシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベ
   タイン、胆汁酸及び塩、アカシア、トラガカント、イゲ
   パル、ソルビタン・エステル、ポリソルベート、トリト
   ン−エックス同類体、ブリ同類体、ミリ同類体、プルロ
   ニクス、テトラニクス、フェノチアジン及び三環性抗う
   つ剤から選ばれる界面活性剤である請求項１記載の医薬
   供給装置。 ６、溶解度調節剤が膜全体に分散した少なくとも１つの
   孔形成添加物を含む水溶性の前記膜により包囲されてい
   る請求項１記載の医薬供給装置。 ７、溶解度調節剤が母材基質に分散している請求項１記
   載の医薬供給装置。 ８、治療的活性成分が外部液体に不活性であり、外部液
   体に対して壁を横切って浸透圧勾配を示す請求項１記載
   の医薬供給装置。 ９、治療的活性成分が外部液体中で限られた溶解度を持
   ち、液体に可溶性で外部液体に対して壁を横切って浸透
   圧勾配を示す浸透的に有効な溶質を混合する請求項１記
   載の医薬供給装置。 １０、芯組成が（ａ）膜全体に分散した少なくとも１つ
   の孔形成添加物を含む水不溶性の前記膜により包囲され
   る溶解度調節剤としての塩化ナトリウムと、 （ｂ）拡散性水溶性治療的活性成分としての塩酸ジルチ
   アゼムと、を含み、 （Ｂ）（ｉ）水に浸透可能であるが溶質に は実質的に浸透不能なポリマー材料としての酢酸セルロ
   ースと、 （ｉｉ）前記ポリマー材料及び孔形成添加物の全重量に
   基づいて０．１乃至７５重量％の前記壁全体に分散して
   いる少なくとも１つの水浸出可能なソルビトール及びポ
   リエチレングリコール４００から選ばれる前記孔形成添
   加物から製造された、前記芯組成を包囲する水不溶性壁
   、 とを含む請求項１記載の医薬供給装置。