JPH0291027A

JPH0291027A - 有機化合物に関する改良

Info

Publication number: JPH0291027A
Application number: JP63239579A
Authority: JP
Inventors: Merkl Louis; ルイス・メルクル; Fanuf Dennis; デニス・ファヌフ
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1988-09-24
Filing date: 1988-09-24
Publication date: 1990-03-30

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野コこの発明は、レトロウィルス性疾患の処置剤に関するも
のである。

［要約］この発明は、レトロウィルス、特にＨＩＶ−１明細書の
浄書（内容に変更なし）誘発疾患の防除における、オクトレオチドの名で知られ
下式ををするショートソマトスフチン類似体の用途に関する
ものである。

［発明の概要コこの発明は、オクトレオチドの名で知られるソマトスタ
チン類似体、すなわち下式で示される化合物の新規用途、特に新規医薬用途、並び
に上記化合物を念む医薬組成物、および上記用途適応医
薬組成物の製造のための上記化合物の使用に関するもの
である。

し従来の技術〕オクトレオチドは、種々のホルモン、特に成長ホルモン
の分泌を阻害し、胃腸管に対する数種の作用を含めて生
理学的機能に対する変調作用を有することが知られてい
る。この化合物は、例えば明細占の序言（内容に変更な
し）３５．４か月に及ぶ期間にわたり１日当り３．０ｔｎ（
ひと）に達する世までの、良好な耐薬性を示す。

非毒性レベルは、例えばう、ｌ−腹腔内投与でｌＪ＋９
／に９／日、いぬ静脈投与（２６週長期投与）で０５　
Ｍ９／　ｋｇ／日である。

オクトレオチドは、重症分泌性下痢患者に有利な作用を
有し、例えば水および電解質の吸収を促進し小腸通過時
間を延長することが判明している［ウィリアム等、ブリ
テイノンユ・メディカル・ジャーナル（Ｂｒ、Ｍｅｄ、
Ｊ、　）１９８４年２８９巻＋０２７−１０２８頁、ス
ミス等、ジャーナル・オブ・ペディアトリック・ガスト
ロエンテロロジー・アンド・＝、−トリ／−３ン（Ｊ　
、　　Ｐ　ｅｄｉａｔｒＧａｓＬｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、
　Ｎｕｔｒ、　）　１９８７年６巻７１０７１６頁］。

持続性下痢は、例えば末期におけるエイズの臨床的管理
における主要問題になることがあり、入院と静脈内輸液
・電解質注入療法を必要とする。

最近になって、抗生物質および標準的抗下痢療法、例え
ばケトコナゾール、アシクロビル、スルファピリメタミ
ン、ジフェノキシレート、ＨＣＱ、、ロベラミド、あへ
んチンキ、ブ／リウム、パラゴリノクまたはメトクロプ
ラミドに反応しない、重症の例えばクリプトポリジウム
（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）関連性下痢に患っ
ている少数のエイズ患者に、オクトレオチドを投与した
報告がある［ガッツ等、ドラッグ・インテリジェンス・
アンド・クリニカル・ファ０７７−（Ｄｒｕｇ　　Ｉ　
ｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ　　ａｎｄ　　Ｃ１１ｎｉｃａ
ｌ　　Ｐ　ｈａｒｍａｃｙ）　１９８８年２２巻１３４
−１３６頁、コリンズ等、アナルス・オブ・インターナ
ル・メディンン（Ａ　ｎｎａｌ、ｓ　　ｏｆ　　ｌ　ｎ
ｔｅｒｎａｌ　　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）　１９８８年５巻
７０８−７０９頁コ。排便量および回数の減少が認めら
れた。コリンス等によると、この有利な作用は免疫に対
する効果ではなく腸管輸送に対する化合物の効果に関連
するように思われる。

［発明の構成コ驚くべきことに、遊離形または医薬的に許容される塩形
のソマトスタチン短鎖類似体オクトレオ明細書の淳？（
内容に変更なし）チドが、レトロウィルス、特にひとレトロウィルス、特
にＨＩＶ−１に対して活性を示すことが見出された。

オクトレオチドは、例えば遊離形、塩形またはそれらの
錯体形で存在し得る。酸付加塩は、例えば有賎酸、ホリ
マー酸および無殿酸との間で形成し得る。このような酸
付加塩形には、例えば塩酸塩および酢酸塩が含まれる。

錯体は、例えばオクトレオチドに無機物質、例えばＣａ
塩およびＺｎ塩のような無機塩または水酸化物を、およ
び／またはポリマー性有機物質を添加すると生成する。

最近特に注目されているのは、レトロウィルス性疾患、
例えば成人Ｔ細胞白面病（ＡＴＬ）および後天性免疫不
全症候群（ＡＩＤＳ）のようなりンノ〈節疾患である。

ひとレトロウィルス学の総説は、ネイチャー（Ｎａｔｕ
ｒｅ）　３１７巻３９５頁（１９８５年）に記載されて
いる。ＡＴＬがひとレトロウィルスＨＩＶ−１により起
ることは一般に認められている。

明細書の序言（内容に変更なし）現在ｙｔ異的に速度で世界にまん延しつつあるエイズは
、ＨＴＬＶ−［１（ＨＩＶ−１）が起す感染症である。

ＨＴＬＶ−１およびＨＩＶ−１はリンパ球し好性であり
、ヘルパーＴ　ｔ、ＩＩｌ　ＩＩｌ中で複ラフする。Ｈ
Ｉ　Ｖｌについてはまた、神経親和性との要件もある。

エイズでは、初感染後数年にわたる潜伏期間があり、そ
の間ウィルスは感染者から検出されるが免疫系のｌｔｌ
害は見られない。

本発明によると、レトロウィルス、特にＨＩＶ−１が起
す疾患てあって特に抗生物質および通常の抗下痢療法に
応答しない重症下痢以外のものは、オクトレオチドの投
与で処置できることが判明した。特にオクトレオチドは
、初期感染＋目において特に良好な治療効果をもたらす
ことが判明した。

したがって、この発明は、処置を必要とする患者におけ
るレトロウィルス、特にＨＩＶ−１誘発疾＋μ、特に抗
生物質および従来の抗下痢療法に応答しない下痢以外の
疾患の防除方法であって、対象に遊離形または医薬上許
容される塩もくしは錯明ａ］８の浄書（内容に変更なし
〉体形のオクトレオチドの有効１を投与することからなる
方法を提供するものである。

上記オクトレオチドの用途は、インビトロ試験で示すこ
とができ、例えばＨＩＶ−ルートロウィルス複製に対す
る効果を試験した。

使用したウィルス株は、ＨＩＶ−１分離株のＨＴＬＶ−
ＩＩＩ　　である。ウィルス産生を２種のシステムて測
定した。

Ｄ１、カプラセルーＭＮ　　　法で分離しＨＴＬＶ■　を
実験的感染された末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ）。

２、ＨＴＬＶ−１［で慢性感染しているひとリンパ芽球
セルライン（１（９セルライン）。

（感染および培養）ＰＢＭ細胞をＰＨＡ−Ｐ（シグマ社）で３日間刺激し、
ついで感染前にポリブレン（２μｇ／　５ｕ２）で２時
間処理した。感染は、逆転写酵素活性試験陽性の上清を
用い、細胞（ｌ　Ｘ　１０＠ｃ／Ｗｆりを上記陽性上清
と２４時間インキュベートした。低速遠心で除去後、細
胞を１０％ＩＬ−２（’Ｊンホカ％うし胎子血清（ギブ
コ辻）、抗生物質およびオクトレオチドを含有する新鮮
な培地中に入れた。

１−１９細胞は１０％うし胎子血清と抗生物質のみを用
いＲＰＭ＋−１６４０培地（ギブフ社）で培養した。

１−１１　Ｖ　−１産生の模様は上記２種の細胞系で検
討した。

ａ）逆転写酵素活性をもつ上ｌｎによる細胞のウィルス
粒子産生能。この活性を評価するため、週２回上清を採
取し、禮過（０４５μｘ）Ｌ、ビｏｏジー（Ｖ　ｉｒｏ
ｌｏｇｙ）　１４７巻３２６−３３５行（１９８５年）
記載による方法で測定した。

ｂ）免疫蛍光法によるウィルス蛋白合成。この試験では
、Ｉ（ｔＶ−１血清反応陽性血清のプールから得た免疫
グロブリン（エリザ法およびウェスタンプロット）をま
ず硫安で沈澱させ、ついでＤＥＡＥセルロースカラムで
部分精製した。免疫グロブリンはｐＨ８のＯ，ＯＩＭり
明細書の浄書（内容に変更なし）ん酸緩衝液で溶出した。

ｃ）／ン／チウム（融合細胞）生成の誘発。

上記Ｈ９／ＨＴＬＶ−ＩＩＩ　　およびＰＢＭＣ／ＨＴ
ＬＶ−ＩＩＩ　　系を用いるインビトロ実験で、オフト
レオチドは１０−”〜１０−＠モル濃度でＨＩ　Ｖｌの
復ムＶを阻害した。

末梢血中球細胞（ＰＢＭＣ）培養では、ｔｏ−”モル？
ａ度のオクトレオチドは２０日間の培養中８０％までＨ
ＩＶ−１の複製を阻害し、ピークは第１５８目の９８％
であった。１０−”モルｔａ度のすクトレオチドの阻害
能はそれより低かった。阻害ピークは第１５８目の９３
％で、阻害は、６日間でのみ８０％まで及んだ。！０−
６モルのオクトレオチドでは、第１５．２５および３７
日目にそれぞれ阻害ピークを示す曲線が得られた。

Ｈ９細胞におけるＩ−１１Ｖ−１培養では、オクトレオ
チドの至適阻害濃度は１０−”モルであった。

この濃度で、阻害ピークは第１７日［」の８７％であっ
た。第３３日日の８１％ピークでも、オクトレオチド１
０−”モルて良好な阻害か得られた。

明１０書の浄コ（内容に変更なし）感染Ｈ９細胞の５５日培養では阻害が２ピークに分かれ
たが、感染Ｐ　ＢＭＣ３７日培養では１ピークしかなか
った。

未感染Ｈ９細胞に対するオクトレオチドの作用について
、このオクトレオチドは上記リンパ芽球セルラインに対
して１０−”ＭおよびＩＱ−”Ｍのような至適阻害濃度
でも何ら毒性をもたないとの結論が得られた。１０−”
Ｍのオクトレオチドでは、平均生存率は７７．８％（１
０−”Ｍでは８８８％）なので、僅かな毒性があった。

クールター計数器による細胞数の試験では、オクトレオ
チドが１か月培養中の８９細胞に対し抗増殖作用を全（
示さないことが判明した。

したがって、オクトレオチドは、レトロウィルス、特に
ひとレトロウィルス、特にＨＩＶ〜１誘発疾患、特にエ
イズ病、特に抗生物質および慣用り・１下痢療法に反応
しない下痢以外のものの処置にイ■用である。オクトレ
オチドはまた、ＨＩＶ陽性（エイズ関連コンプレックス
）からエイズへの進行阻止に有用である。この適応にお
いて、勿論、明細書の浄書（内容に変更なし）適当な用量は、例えば投与法、処置すべき患者の特定の
症状および目的とする効果により異なる。

さらに、一般に投与法は、例えば初回１日用量または「
負荷（＋ｏａｄＩｎｇ）Ｊ用量の投与と、続く、例えば
規則的ＲＩＡモニターによる血清濃度に応じた用ｆｆｉ
調整（通常減少）による、適当な長期薬剤血清濃度を得
るために、処置を受ける個々の患者について調整を必要
とする。しかし、一般に、動物における満足な結果は約
０．０１μ９／に９−約１０００μ９／に９の日用量で
得られる。大形は乳類、例えばひとでは、指示日用量は
ビポーマのような胃腸すい内分泌腫瘍または先端巨大症
の処置に用いられる範囲、またはそれ以上もしくは以下
、例えば１０分の１ないし約１０倍である。

例えば成人患者に対する適当な１日用量は、約０．００
１から約２０ｍｇまでの範囲に応じ、さらに非経口投与
として適当な単位用量形態は、約０．０００５から約１
０ｍｇまでのオクトレオチドを含有する。例えば適当な
１日皮下投与用量は約０．００１から約１ｍｇ、好まし
くは０．０１Ｏから１ｍｇである。

オクトレオチドは全ての好適な経路、特に鼻孔用、腸溶
に、特に経口、例えば錠剤、カプセルまたは非経口、例
丸ば注射用溶液または懸濁液によって投与し得る。

この発明は、遊離の形でまたは医薬的に許容し得る塩ま
たは錯体の形で、少なくとも１種の医薬担体または希釈
剤と一緒になってレトロウィルス、特にＨＩＶ−１、特
に下痢症状を示す上記以外の症状によって起る疾患を防
除するためのオクトレオチドを含有する医薬組成物も提
ＩＪｊする。上記組成物は常套の方法で製造し得る。

別の代替態様として、この発明は、レトロウィルス、特
にＨＩＶ−１によって起る疾患を防除するための医薬組
成物を！２造するためのオクトレオチドの用途も提供す
る。

［実施例］オクトレオチドの投与に好適な医薬品の製造の実施例を
以下に示す。

皮下注射のためのアンプルで、製剤例１オクトレオチド＊　　　　　　　　０．０５ｍｇマンニ
トール　　　　　　　　４５．０ｍｇ乳酸（８８％）　
　　　　　　　　　３．４ｍｇＮａＨＣＯ，を加えてｐ
Ｈ４，２に水（注射用）を加えて１ｍｌに二酸化炭素　　　　　　　　　　適量製剤例２オクトレオチド＊　　　　　　　　　０．２ｍｇＮａＣ
１７，５ｍｇ乳酸（８８％）　　　　　　　　　　３．４ｍｇＮａ１
（Ｃｏ、を加えてｐＨ４，２に水（注射用）を加えて１ｍｌに二酸化炭素　　　　　　　　　　適■ ＊酢酸ペプチドｇｍ８７パーセントで加えた。

標準技術によって、１ＩＡｌえば二酸化炭素通気下で５
０リットル加えて、最初は水に溶解している望ましい量
のオクトレオチドを製造した。組成物を６過し、その後
無菌状態でアンプルに導入した。

望むなら、乳酸は酢酸緩衝液に置換し得る。上記組成物
は、レトロウィルス、特にエイズ（ＨＩＶ−１）、さら
に特に上記記述の下痢症状以外によって起る疾患にかか
っている患者に１日１回投与した。

特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理　
人　弁理上前　山　葆　はか１名手続補正書（自発）Ｄ４４４訂１／ａ第− 一引３゜補正をする者事件との関係

Claims

【特許請求の範囲】

（１）少なくとも１種の医薬用担体または希釈剤と共に
、遊離形または医薬的に許容される塩もしくは錯体形の
オクトレオチドを含有する、レトロウイルス誘発疾患の
防除用医薬組成物。
（２）ＨＩＶ−１ウィルス誘発疾患の防除に用いるもの
である、請求項１記載の医薬組成物。
（３）ＨＩＶ−１ウィルスの複製を阻止するものである
、請求項１記載の医薬組成物。
（４）エイズを処置するためのものである、請求項１記
載の医薬組成物。