JPH0291070A - ニコチン中毒治療用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はニコチンに対する依存症の治療のための薬剤の
製造のための２−ピリミジニル−■−ピペラジン誘導体
の使用及び相当する薬剤に関するものである。

２−ピリミジニル−１〜ピペラジン誘導体及びそれらの
本質的に不安解放的な作用は、ヨーロッパ特許出願第０
．１２９．１２８号により公知である。この部類の物質
からの公知の作用化合物は８［４−Ｎ　［４−（２−ピ
リミジニル）−１〜ピペラジニル１〜ブチル１〜８−ア
ザスピロ［４，５］−デカン−７，９−ジオン塩酸塩（
ＩＮＮ中で：バスピロンとして与えられている；　Ｐ　
ｈａｒｍａｃｏｌ−Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｅｈａｖ、
　２３．６８７−６９４　（１９８５）−）、４．４−
ジメチル−１〜［４−（２−ピリミジニル）−１〜ピペ
ラジニル］　ブチル］２．６−ピペラジンジオン塩酸塩
ＣＩ　ＮＮ中−ｔ’　ニゲピロンとして与えられている
；　Ｎ　ａｕｎｙｎ　−Ｓ　ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ　
ｓ　　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　３３５．
４５４〜４６４　（１９８７））及び２−　（４−（４
−（２−ピリミジニル）−１〜ピペラジニル）−ブチル
）−１，２−ベンゾイソチアゾール３（２Ｈ）オン１．
１〜ジオキシド塩酸塩（ＩＮＮ中で：イブサビロンとし
て与えられている；Ｎａｕｎｙｎ−３ｃｈｍｉｅｄｅｂ
ｅｒｇ　ｓ　　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　
３２３．４６７〜４７０　（１９８５））である。

ニコチン依存症は、喫煙に対する強い欲求、禁断症状の
発現及び生命の脅威となる゛習慣″を喫煙者が放棄する
ことの不可能性として表われる。

オート麦抽出物、ロベリン又はシチジンによって、禁煙
している依存性喫煙者の喫煙への脅迫的欲求（切望）を
軽減するための実験は、はとんど成功をみなかった（Ｄ
ｔｓｃｈ、　ｍｅｄ、　Ｗｓｃｈｒ、　　ｌ　１２．５
５９〜５６４　（１９８７））。たとえばチューインガ
ムの形態にある、ニコチン自体の使用は、喫煙の習慣を
破ることの成功率のかなりの向上をもたらす（Ｌａｎｃ
ｅｔ、　　２７−３０（］、　９８７））。

喫煙の習慣を破るためのこの方法は、しかしながら、ニ
コチンは強い毒性であり且つ依存症を引き起すから、問
題がある。

式 式中で ｎは、数２．３．４．５又は６の中の一つを表わし、且
つ Ｒは、基 ノ中の一つを表わし、ここで ＲＩＲ２及びＲ３は同一であるか又は異なっており且つ
水素又は低級アルキルを表わす、の２−ピリミジニル−
１〜ピペラジン誘導体及び／又はそれらの塩類の使用は
、ニコチンに対する依存症の治療のための薬剤の製造に
対して有用であることが見出された。

相当する薬剤は、式 式中で ｎは、数２．３．４．５又は６の中の一つを表わし且つ Ｒは基 ノ中の一つを表わし、ここで ２皿、Ｒ２及びＲ３は同一であるが又は異なっており且
つ水素又は低級アルキルを表わす、のピリミジニル−■
−ピペラジン誘導体及び／又はそれらの塩類を含有する
ことを特徴としている。

式（Ｉ）の関係においては、低級アルキルは一般に、１
〜約６炭素原子を有する直鎖又は枝分れ炭化水素基を意
味する。挙げることができる例は、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル
、インペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルである。メ
チルとエチルが好適である。

好適な式（Ｉ）の２−ピリジニル−１〜ピペラジン誘導
体は、その中で ｎは数３又は４の中の一つを表わし且っＲＩＲ２及びＲ
３は水素又はメチル を表わしているものである。

挙げることができる塩は、たとえば塩酸塩のような、薬
理学的に許容できる塩類である。

イソプロピル、ゲピロン及びバスピロンは特に好適であ
る。

２−ピリミジニル−１〜ピペラジン誘導体の製造は公知
（ドイツ特許公告第３，３２１，９６９号）であり、た
とえば、適当なベンズイソチアゾールと（ピペラジニル
）−ピリミジンとの反応によって製造することができる
。

本発明による薬剤は一般に重量で１〜１５％、好ましく
は重量で５〜ｌＯ％の２−ピリミジニル−１〜ピペラジ
ン誘導体を含有する。

いうまでもなく、本発明による薬剤は別の公知の作用化
合物をも含有することができる。

本発明による薬剤は、公知のようにして、不活性な無毒
の製薬学的に適する賦形剤又は溶剤を用いて、たとえば
、錠剤、糖剤、乳剤、粒剤、エーロゾル、シロップ剤、
乳剤、懸濁剤及び液剤のような一般的な処方物に変換す
ることができる。処方物は、たとえば、希釈剤として水
を使用する場合には、必要に応じ、乳化剤及び／ヌは分
散剤を使用して、溶剤及び／又は賦形剤を用いて活性化
合物を伸展することによって、製造する。水を用いると
きには補助溶剤として、必要に応じて、有機溶剤を用い
ることができる。

挙げることができる助剤は、たとえば、次のものである
：水；たとえばパラフィン（例えば鉱油留分）、植物油
（たとえば落花生油／ごま油）、アルコール（たとえば
、エチルアルコール、グリセリン）のような無毒の有機
溶剤：たとえば、粉砕した天然鉱物（たとえばカオリン
、クレー、タルク、チョーク）、粉砕した合成鉱物（た
とえば高分散シリカ、けい酸塩）及び糖類（たとえばス
クロース、ラクトース及びデキストロース）のような賦
形剤；乳化剤（たとえばポリオキシエチレン脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ア
ルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩）；分散
剤（たとえばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセル
ロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び潤滑剤（
たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステア
リン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）。

投与は、通常の方式で、好ましくは経口的に、非経口的
に、舌下的に、又は静脈内に行なうことができる。経口
使用の場合には、錠剤は、該賦形剤に加えて、たとえば
、くえん酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びりん酸シカ
ルシウムのような添加剤を、たとえば澱粉、好ましくは
馬鈴薯澱粉、ゼラチンなどのような種々の添加剤と共に
、含有することができる。その上、たとえばステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫・酸ナトリウム及びタルク
のような潤滑剤を、錠剤化のために付加的に用いること
ができる。水性の懸濁剤の場合には、上記の助剤類に加
えて、各種の風味改善剤又は着色剤をも作用化合物に対
して添加することができる。

非経口的な使用においては、適当な液状賦形剤を用いる
作用化合物の溶液を用いることができる。

一般に、静脈内投与においては、効果的な結果を得るた
めには、体重１ｋｇ当りに約０．００１〜１ｌＩ１ｇ１
好ましくは約０．Ｏ１〜０．５ｍｇの量を投与すること
が有利であることが認められ、また経口投与においては
、投与量は体重１ｋｇ当り約０．Ｏ１〜２０ｍｇｑ好ま
しくはＯ，ｌ”１０ｍｇである。

しかしながら、場合によっては、体重又は投与経路の種
類、薬剤に対する個人個人の挙動、処方物の種類及び投
与を行なう時点又は間隔に依存して、上記の量を変える
ことを要することもある。

すなわち、ある場合には、上記の最低量よりも少ない量
を用いて十分であることもより、他の場合には前記の上
限を越えなければならないこともある。多量を投与する
場合には、その量を一日の間で数回に分けて投与するこ
とが望ましいことがある。

本発明による２−ピリミジニル−１〜ピペラジン誘導体
は喫煙に対する強迫的な欲望を排除し、それによってニ
コチンからの撤退を容易にする。

実施例１　（製造） ２−　（４−（４−（２−ピリミジニル）−１〜ピペラ
ジニル）−ブチル）−１，２−ベンゾイソチアゾール−
３（２Ｈ）オン１．１〜ジオキシド０．０２モルの２−
（４−ブロモブチル）−１゜２−ベンゾイソチアゾール
−３−（２Ｈ）−オン１．１〜ジオキシドと０．０２モ
ルの１〜（２−ピリミジル）−ピペラジンを１５０ｍＱ
の無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で０．０２モ
ルのに２ＣＯｌと共にｌＯＯｏＣで１時間撹拌する。次
いで混合物を濃縮する。水を加え、有機物質を塩化メチ
レン（ＣＨ，Ｃｌ２２）中に抽出する。乾燥したＣＨ，
ＣＯｌ相をシリカゲルカラムに加え、ＣＨｘｃ　Ｑｘ／
ＣＨ３０Ｈ（９５：　５）を用いて溶出する。収率：理
論の３４％；融点；１３８〜１３９°Ｃ０実施例２（適
用） 試験したツパイ（Ｔ　ｕｐａｉａ　　ｂｅｌａｎｇｅｒ
ｉ）は、自由に選択させるときに、水よりも酒石酸水素
二コチン水溶液（ｌ　Ｏｍｇ／Ｑ）のほうを好む。

試験において、１０匹のツパイに自由選択によってニコ
チンを摂取させる。ニコチン溶液は連続する５日間に１
回１回所定の濃度で運動に提供するが、その場合に常に
、ニコチンを含有しない水を飲むことを選択することも
できる。５日間のそれぞれの日に行なうニコチン暴露の
開始前１５〜３０分に、それぞれ、イブサビロンの経口
投与を行なう。

第１表は自由意志によるニコチン摂取に対するイブサビ
ロンの影響を示す。

第１表 Ｎは先行する週における未処置動物による消費（１００
％）と比較した処置後のニコチン摂取低下百分率を示す
。

有意差は、スチューデント式テストを用いて両値につい
て計算した。

この試験は自由意志によるニコチン消費が作用化合物に
よる処置後にかなり低下したことを示している。

本発明の主な特徴および態様を記すと次のとおりである
。

１、ニコチン中毒の治療のための薬剤の製造に対する、
式 式中で ｎは、数２．３．４．５又は６の中の一つを表わし、且
つ Ｒは、基 記ｌに記載の使用。

５、薬剤は重量で１〜１５％の２−ピリミジニル−１〜
ピペラジン誘導体を使用することを特徴とする上記１〜
３に記載の使用。

６、式 ％式％ ＲＩ　　Ｒ２及びＲ３は同一であるか又は異なっており
、且つ水素又は低級アルキルを表わす、の２−ピリミジ
ニル−１〜ピペラジン誘導体及び／又はそれらの塩類の
使用。

２．２−ピリミジニル−１〜ピペラジン誘導体としてイ
ブサビロンを使用することを特徴とする上記ｌに記載の
使用。

３．２−ピリミジニル−１〜ピペラジン誘導体としてゲ
ピロンを使用することを特徴とする上記１に記載の使用
。

４．２−ピリミジニル−１〜ピペラジン誘導体としてバ
スピロンを使用することを特徴とする上式中で ｎは、数２．３．４．５又は６の中の一つを表わし且つ Ｒは、基 を表わし、ここで Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は同一であるか又は異なっており、
且つ水素又は低級アルキルを表わす、の２−ピリミジニ
ル−１〜ピペラジン誘導体及び／又はそれらの塩類を含
有するニコチン中毒の治療のための薬剤。

７．２−ピリミジニル−１〜ピペラジン誘導体としてイ
ブサビロンを含有する上記６に記載の薬剤。

８．２−ピリミジニル−１〜ピペラジン誘導体としてゲ
ピロンを含有する上記６に記載の薬剤。

９．２−ピリミジニル−１〜ピペラジン誘導体としてバ
スピロンを含有する上記６に記載の薬剤。

１０、重量で１〜１５％の２−ピリミジニル−１〜ピペ
ラジン誘導体を含有する上記６〜９に記載の薬剤。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中で ｎは、数２、３、４、５又は６の中の一つを表わし、且
   つ Ｒ＾は、基 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ を表わし、ここで Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一であるか又は異なって
   おり、且つ水素又は低級アルキルを表わす、の２−ピリ
   ミジニル−１−ピペラジン誘導体及び／又はそれらの塩
   類を含有することを特徴とするニコチン中毒の治療のた
   めの薬剤。 ２、重量で１〜１５％の２−ピリミジニル−１−ピペラ
   ジン誘導体を含有する特許請求の範囲第１項記載の薬剤
   。