JPH0296590A - 新規核酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規核酸類に関するものである。

ヌクレオシドやヌクレオチド及びその種々の誘導体など
の核酸類縁体物質は、悪性腫瘍細胞などの必須代謝物質
と拮抗して細胞の発育、増殖を抑制する代謝拮抗物質と
して、またはＲＮＡ合成阻害剤として、抗ｎ・！瘍剤、
あるいはまた抗エイズ剤を始めとする抗ウィルス剤など
の治療薬として広く用いられている。

なかでもヌクレオシドの５゛位に酸素原子以外のへテロ
原子を有する化合物、例えばアミノ基、メルカプト基、
アセチルチオ基、などの置換基を有するヌクレオシドは
、ウィルス由来のチミジンキナーゼによって選択的にリ
ン酸化されることから、抗ヘルペス剤とて注目されてい
る。（Ｋ、Ａ、Ｗａｔａｎａｂｅ他、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈ
ｃｍ、　、　（１９８７）３０巻、　２２６−２２９）
。

またメチルチオ基、フェニルチオ基等のアルキルチオ基
、アリールチオ基やメチオニル基、システニル基等のア
ミノ酸残基を５゛位に有するヌクレオチドも知られてお
り、脳代謝改善等の効果を有することも報告されている
（Ｔ、ｔｌａｔａ他、Ｔｃｔｒａｌ＋ｅｄｒｏｎ　Ｌｃ
ｔｔｅｒｓ、　（１９７５）１４０９−１４１２、日本
薬理学雑誌８７巻、６（＋９８６）。

フッ素を有するヌクレオシド、なかてもフッ素原子を糖
部に有するヌクレオシドは抗腫瘍剤や抗ウィルス剤とし
て近年、特に注目されている。それはフッ素原子か水酸
基と比較して電子的等画性を有し、水酸基に比較して炭
素原子に対する結合力が極めて犬きく、不活性て、しか
も水酸基に近似した原子サイズを有しているからである
。従って水耐ノ、（をフッ素原子に置換する拮抗作用な
どの面て優れた効果を期待しうる。

５゛位に酸素原子以外のへテロ原子を有するヌクレオシ
ドのうち、糖部にフッ素原子を有するものはほとんどな
く２°−フルオロアラビノフラノシルピリミシンの誘導
体か知られている（Ｋ、Ａ、Ｗａｔａｎａｂｃ　他、Ｊ
、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｌｌ、　、（１９８７）：１０巻、２
２６−２２９）たけて３“位にフッ素原子を有するもの
は知られていない。

公知の含フッ素糖としては例えば２°−デオキシ−２’
、２’　−ジフルオロアデノシン誘導体（特開昭５９−
１７５４９８号公報参照）、３−デオキシ−３−フルオ
ロ−β−Ｄ−キシロフラノシド誘導体（Ｊ、Ａ、Ｗｒｉ
ｇｈｔ他、ＣａｒｂｏｎｈｙｄｒａＬｅ　Ｒｅ５ｅａｒ
ｃｈ、。

１８．３４５（１９７］、））　、　３°−デオキシ−
３°−フルオロヌクレオシド（特開昭６２−８１３７９
号公報参照）３゛−デオキシ−３゛−フルオロチミジン
（Ｐ、　Ｌａｎｇｅｎ他、Ｐｕｒｅ　＆　ＡｐｐＨｌ：
ｈｅｍ、　、２７，２４６：Ｉ（１９７１）、などが知
られている。

公知の含フッ素糖のなかて、２゛−デオキシ−２°、２
゛　−ジフルオロアデノシン誘導体であっては本来水酸
基の存在しなかった位置にもフッ素原子か存在し、３−
フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシド誘導体にあっては
、リボースの形をとっていないなど、上記公知の含フッ
素糖はリボースや２−デオキシリボースの水酸基の立体
的位置のみにフッ素原子か置換されていないことかある
。従って、ヌクレオシドの構造単位であるリボースや２
−デオキシリボースか応用範囲か広いことかわかる。

本発明者は、上記公知の３゛−デオキシ−３゛−フルオ
ロヌクレオシドの医薬としての薬効を向−１−すべく鋭
意検ｇ４を改ねた結果、その５゛位に酸素原子以外のへ
テロ原子を有する新規なヌクレオシ１へ類を見出すに至
った。本発明は下記式［Ｉ］て表されるヌクレオシド誘
導体の５゛位に酸素原子以外のへテロ原子を有するヌク
レオシド類に関するものである。

下記式［Ｉ］て表される３−デオキシ−３−フルオロ−
５−置換−〇−リボフラノシド誘導体。

たたし、 Ｘ　：　ＮＲ’Ｒ２（Ｒ’、Ｒ２は水素原子、置換基を
含んていてもよいアルキル基またはアリールノ、（、あ
るいは保護基）　、−８３基、−３Ｒ’（Ｒ：ｌは水素
原子、置換基を含んでいてもよいアルキル基またはアリ
ール基、あるいは保護基）。

Ｂ：核酸塩基類または核酸塩基類縁体の残基。

Ｙ・水素原子又は水酸基。

核酸塩基類とは、置換基を有していてもよいプリン類、
およびピリミジン類をいい、その残基とは、置換基を有
していてもよい９−プリニル基およびｌ−ピリミジニル
基をいう。置換基としては、アミノ基、オキソ基、メチ
ル基は勿論、他の置換基、例えばハロゲン原子、アルキ
ル基、ハロアルキル基、へロビニル基、アルコキシ基、
ヒドロアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミ
ノ基、アシルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基
、シクロアルキル基、アリール基、アリールオキソ基、
アルアルキル基、などてあってもよい。なおここにおい
て、ハロゲンとはフッ素、塩素、ヨウ素をいい、特に言
及しないかぎり以下においても同様である。これら１σ
換基の結合位置は、プリン類ては２位、６位、および８
位のすくなくとも１つ、ピリミジン残基ては、２位、４
位、および５位の少なくとも１つである。さらに、環の
窒素原子に酸素原子か結合したアミツキシトも有用であ
る。具体的な置換基を有するプリン類としては、たとえ
ば、グアニン、アデニン、ヒボキサンチン、キサンチン
、２．６−ジアミツプリン、６−ハロプリン、２−ハロ
プリン、２，６−シハロプリン、６−アルキルアミノプ
リン、６−アシルアミノプリン、アデニン−１−オキシ
ト、アデニン−７−オキシドなどかあり、置換基を有す
るピリミジン類としては、たとえば、ウラシル、シトシ
ン、チミン、５−へロウラシル、５−ハロメチルウラシ
ル、５−ハロチミン、５−ハロメチルチミン、５−β−
ノブロビニルチミンなどかある。好ましい核ＭＪｔ１基
類は、２−および／または６−置換プリンであり、特に
、アデニン、グアニン、ヒボキサンチン、キサンチン、
２，６−ジアミツプリン、６−へロブリン、２−ハロア
デニン、２，６−シハロプリン　Ｎ６　　ｆｌ換アデニ
ン、ウラシル、シトシン、チミン、５−ハロウラシルな
どが好ましい。

本発明における上記核酸塩基類縁体とは、プリン類ある
いはピリミジン類に対応する環を有する複素環化合物あ
るいはその誘導体をいい、その残基（Ｂ）とは、プリン
類の９位、ピリミジン類の１位に対応する位置に結合手
を有する残基をいう。このような複素環化合物としては
、核酸塩基の類縁体として公知のものか好ましい。具体
的には、プリン類あるいはピリミジン類の環の窒素原子
の少なくとも１つを炭素原子あるいは窒素原子以外のへ
テロ原子に変換するか、環の炭素原子の少なくとも１つ
を窒素原子あるいは他のへテロ原子に変換するか、また
はそれら変換の両方を行なって得られるような複素環化
合物か好ましい。さらに好ましくは、プリン類の環１つ
の窒素原子（特に、１位、３位あるいは７位の窒素原子
）を炭素原子あるいは酸素原子に変換して得られる複素
Ｊマ化合物、プリン類の環の１つの炭素原子（特に、２
位、５位あるいは８位の炭素原子）を窒素原子に変換し
て得られる複素環化合物およびこの両変換を行なって得
られる（即ち１つの窒素原子を炭素原子あるいは酸素原
子に変換し、かつ１つの炭素原子を窒素原子に変換して
得られる）複素環化合物か好ましい。また、ピリミジン
類では同様に３位の窒素原子を炭素原子に変換するか、
５位あるいは６位の）欠素原子に変換して得られる複素
環化合物かより好ましい。これらの複素環化合物の誘導
体は、前記と同様の置換基を導入した化合物てあり、置
換基としては特にアミノ基、オキソ基、ハロゲ原子、メ
チル基か好ましい。具体的化合物としては、例えばグア
ニンの類縁体である５−アミノ−３，６−ジヒトロ＝７
１１−１．２．：ｌ−トリアゾロロ、５．−ｄｌピリミ
ジン−７−オン（下記構造式第１番目参照）がある。

さらに核酸塩基類縁体の残基の具体的例を下記に示すが
、これらに限られるものてはない。なお、化学式下の（
）内に対応する核酸塩基を示す。

（多アニン） （アデニン） （アデニン） （アデニン） （アデニン） （シトシン） また下記式［ＩＩ　］に示すようなトリアゾール残基を
有するような有機基てもよい。

Ｕ、Ｖはアミド基、シアノ基、カルボキシ基、あるいは
アルコキシカルボニル基から選ばれる基てあり、Ｕ、Ｖ
は−Ｃｏ−ＮＲ’Ｒ５てあられされるアミド基、−ＣＮ
て表されるシアノ基、−Ｃ００Ｈで表されるシアノ基、
および−ＧＯＯＲ６で表されるアルコキシカルボニル基
を表わす。Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素原子あるい
は１価の炭化水素基を表わし、Ｒ６は１価の炭化水素基
を表わす。１価の炭化水素基としては、アルキル基、ア
ルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルアル
キル基などを表わし、特に炭素数８以下のこれらの炭化
水素基、その内でもアルキル基か好ましい。これら炭化
水素基はまたハロゲン原子、アルコキシ基、その他の置
換基を有していてもよい。好ましいアミド基は、Ｒ４と
Ｒ５の少なくとも一方が水素原子である基、特にいずれ
も水素原子である一ＣＯＮ　１１　、である。アルコキ
シカルボニル基のＲ６としては炭素数４以下のアルキル
基か好ましい。

上記式［１１］で示されるような有機基を持つヌクレオ
シド類縁体は、前記のように３−デオキシ−３−フルオ
ロ−β−Ｄ−リボフラノシド誘導体に上記式［ＩＩ　］
で示されるような有機基を導入して合成することがてき
る。上記式［ＩＩ　］に示した複素環の導入は、糖に、
直接複素環を導入するよりも、まず複素環の前駆体基を
導入し、次に環化により前駆体基を複素環とする方法が
好ましい。この前駆体基の導入やその環化反応の際には
砧の水酸基は前記のように保護基で保護しておく必要か
ある。環化反応か容易に行なえるように、通常環化反応
により生成する複素環はＵやＶかアルコキシカルボニル
基である複素環である。さらに、ＵやＶかアルコキシカ
ルボニル基である類縁体より、ＵやＶをカルボキシル基
、アミド基、シアノ基へ変換することができる。この官
能基の変換の際、糖の水酸基を保護する必要性は少ない
。

前記Ｘは酸素以外のへテロ原子を含む置換基であり１例
えばアジド基や下記式［ｍｌ、［＋７１で表される構造
を有している。

−ＮＲ’Ｒ２・・・　［ＩＩＩ］ −５ｏ３　　　　　　　　　　　　　　　・・・　　［
ｒＶ］ここでＲＩＪ＋２．Ｒ）は水素原子、置換基を含
んでいてもよいアルアルキル基、アリール基あるいは保
護基てあり、具体的には、炭素数１５以下のアルキル基
、アルケニル基、アリール基、アルアルキル基、または
アセチル基、ベンゾイル基、などの保護基てあり、Ｒ３
にあってはメチオニル基や、システニル基などのアミノ
酸残基であってもよい。

前記式［ＩＩて表される化合物の前駆体３゛−デオキシ
−３′−フルオロヌクレオシド誘導体は前記特開昭６２
−８１３９７号公報記載の方法て製造されることか好ま
しい。しかし、これに限られるものではなく、公知の方
法を適用して製造することもできる。この化合物は、通
常フラノシルハライドや１−Ｏ−アシル化糖を原料とし
、フッ素化工程を含み、かつ公知のヌクレオシド合成法
を適用して製造することかできる。例えばフラノシルハ
ライドを原料とした場合は、メルクリ法、シアン化水銀
法、ＩＩ　ｉ　ｌ　ｂｅ　ｒｔ−Ｊｏｈｎｓｎ法、Ｒｏ
ｂｉｎｓ法（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　、　１０
６．６：ｌ７９（１９８４））を用いることかてき、シ
リル化塩基−ルイス酸法を用いることが好ましい。

プリン核の２位、６位に置換基を持つ化合物、ピリジン
核の４位に置換基を持つ化合物は例えば次のようにして
製造することかできる。

コ°−デオキシー３°−フルオロアデノシンにアデノシ
ンデアミナーゼを反応させ６−０１１体としく３“−デ
オキシ−３゛−フルオロシチジンの場合にはシチジンデ
アミナーゼと反応させ４−０１１体とする）、ヒドロキ
シ基をアセチル基などで適当に保護したのち、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアニリンなどの塩基存在下、オキシ塩化リンて
クロロ化する。また、上記Ｒｏｂｉｎｓの方法によれば
、直接６−クロロ体または２，６−ジクロロ体を製造す
ることもできる。クロロ体からの変換には、硫化水素を
用いればメルカプト体に、メチルアミンを用いれば、ジ
メチルアミン体等を製造することかでき、アジ化ナトリ
ウムを用いれば、アジド体を製造することかできる。ピ
リミジン核の場合もプリン核の場合と同様の工程を経て
鐙換体を製造することかできる。メルカプト体、アミノ
体、アジド体からの変換は、既知の方法を用いることが
できる。

ヌクレオシドの５′位に酸素原子以外の置換基の導入は
、文献記載の方法（例えばに、八。

Ｗａｔａｎａｂｅ他、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　、（１
９８７）３０巻、　２２６−２２９）を採用することか
できる。木置換反応にあたっては、２′位水酸基および
ヌクレオシド塩基部の反応性官能基を保護する必要かあ
る場合もある。実際上は１級水酸基と２級水酸基を区別
して選択的に５′位の１級水酸基だけを脱離基に変換す
ることができる。即ち３°−デオキシ−３゜−フルオロ
フラノシルヌクレオシドを塩基存在下トリフルオロメタ
ンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリ
ド、メタンスルホニルクロリド、イミタゾリルスルホニ
ルクロリドなどによって脱離基に変換したのに、ナ１〜
リウムアジト、カリウムアジドなどによってアジド体に
変換したのち、量元によってアミノ基に変換することか
てきる。またチオ酢酸カリウムを用いアセチルチオ基を
導入し、保護基をはずすことによりメルカプト基に変換
することもできる。ヌクレオシド５′位の置換反応は２
′位の水酸基の脱離をおこなう前ても後でもよく、脱離
後に行なう場合は２′位の保護の必要なく、２′、３°
　−ジデオキシ−３゛−フルオロリボフラノシルヌクレ
オシドを原料に用いればよいことになる。

上記式［Ｉ］においてＹか水酸基の場合その水酸基の脱
離は還元反応などを用いて行なわれる。脱離には強い還
元剤の使用か必要てあり、この場合５位の保護された水
酸基や他の基の影響が及ぶおそれもある。従って、この
水酸基をよりマイル１−な条件下て脱離しうる基に変換
することが好ましい。このためには、２′位の水酸基を
脱離基に変えつる反応剤と反応させ脱離活性化基とし、
次に還元して脱＃基に脱離する。

これによって２′位の水酸基の代りに水素原子か導入さ
れる。水酸基を脱離基に変える反応剤としては、ＮＮ−
チオカルボニルシイミタゾール、フェニルクロロチオノ
カーボナート、Ｎ、Ｎ−ジメチルベンズアミド−ホスゲ
ン−硫化水素（詳しくはり、１１．Ｒ，Ｂａｒｔｏｎ他
、Ｊ、Ｃ，Ｓ、Ｐｅｒｋｉｎ　１（１９７５）　１５７
４）などを用いることかてきる。また、水酸基をｍ−）
リフルオロメチルベンゾイル化した後に光照射により１
選択的に水酸基を除去することもてきる（Ｔ、Ｍａｔｓ
ｕｕｒａ他、Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、（１９８６）　１０８．３１１５
）。水酸基の脱離工程は通常ベンゼン、トルエンなどの
不活性溶媒中て行なわれ、０°Ｃから溶媒速流温度の範
囲内の反応温度が採用され、特に室温から１２０°Ｃ程
度の温度か好ましい。

以下、本発明の実施例により具体的に説明するか１本発
明はこれら実施例に限られるものではない。

実施例１ 化合物］の合成。

２’　−０，Ｎ’−ジベンゾイル−３°−デオキシ−３
フロオロアデノシン［特願昭６２−１７７２３３］　９
５３０１ｇ（２，０ｍｍｏ　Ｉ　）を無水ピリジン（６
，４ｍ１）に溶解し、メタンスルホニルクロリド０．］
９９ｍ１２．６ｍ１ｌｏｌ）を水冷下で滴下した。反応
液は水冷下で１５時間攪拌した後に飽和型背水にあけク
ロロホルム（：１０ｍ１）で３回抽出した。クロロホル
ム層を合せて、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減
圧下濃縮した。

この残渣に無水ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を加
えて溶解し、アシ化ナトリウム（５００ｍｇ）を加え、
９０°Ｃで１５時間攪拌した。反応液を飽和重汀水にあ
け、ベンゼンて３回抽出した。このベンゼン層を合せて
、無水硫酸マグネシウムて乾燥した後に減圧下？３縮し
た。この残渣にメタノール（２０ｉ１）、１Ｍナトリウ
ムメトキシド・メタノール溶液（３，６ｍ１）を加え３
０分間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水
を加えた後に２Ｎ酢酸で中和し、酢酸エチルで３回洗浄
した。水層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、２０・
１）て精製し表出化合物を得た。収量１８２ｍｇ（３６
，７％）。

’　）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：：１．２８−
３．８８（ｍ、３Ｈ）　、　４．４４（ｄ＋＋＋、Ｊ二
２４．９ｔｌｚ、ｌ１ｌ）　。

５．１２（ｂｓ、ＩＨ）、　５．１５（ｄｍ、Ｊ＝５４
．２１１ｚ、ＩＩＩ）５．０８（ｍ、ＩＨ）、　７．４
４（ｂｓ、２１１）、　８．２９（ｓ、ＩＩＩ）。

８．５５（ｓ、ＩＨ）。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．Ｃ［Ｉ、Ｆ基準）１９
：１．５ｐｐｍ（ｄｔ、Ｊ＝２４．９１１ｚ、　５４．
２１１７．）。

ＩＲ：　２１１０ｃｒＢ−’ 実施例２ ２°−０，Ｎ６−シベンゾイルー３′−デオキシ−３゛
一フロオロアデノシン９５３ｍｇ（２，Ｏｔｍｏｌ）を
出発原料とし、実施例１と同様にアジド化を行なった。

この残渣な１０ｉ１のエタノールに溶解し、１０％パラ
ジウム炭素（５０ｍｇ）を加え水素雰囲気下で２時間攪
拌した。反応液をセライトＩｌ！過した後に減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム−メタノール１０：１）で精製した。この残渣
にメタノール（１０ｍｌ）　ｌ　Ｍナトリウムメトキシ
ド・メタノール溶液（３，６ｍ１）を加え、１時間加熱
還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加えたの
ちに２Ｎ酢酸て中和した後に減圧下濃縮してシリカゲル
カラムクロマトクラフィー（クロロホルム−メタノール
、５１）て精製し表出化合物を得た。収ｒｆ１１２０ｍ
ｇ（２５，５％）。

’　ｌｉｌＪＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．２８−３．
８８（ｍ、３Ｈ）、　４．２０−５．５１（１１，：Ｉ
Ｈ）。

５．９８（ｄ、Ｊ＝８．５１１ｚ、１ｌｌ）、　７．４
：１（ｂｓ、２１１）。

８．２６（ｓ、ｌ１１）、　８．５５（Ｓ、ＩＩＩ）。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＤｈｌＳＯ−ｄ６．ＣＣｌ３Ｆ基＊＞　
ニー１９２．１ｐｐｍ（ｄｔｊ＝２７．１Ｈｚ、５６．
０ｌｌｚ）。

実施例３ ３°、５′　−ジデオキシ−３′−フルオロ−５“フェ
ニルチオアデノシン［式［Ｉ］に於いてＸかフェニルチ
オ基、Ｙが水酸基、Ｂかアゾ実施例４ ３゛−デオキシ−３゛−フロオロアデノシン［特開昭６
１１−２２０１８６］　３００ｍｇ（１，１２ｍｍｏｌ
）を無水ジメチルホルムアミド（５１）に溶解し、ジフ
ェニルジスルフィド２．４５ｇ（１１，２ｍｍｏｌ）　
、　　トリブチルホスフィン２．７９ｍ１（１１，２ｍ
ｌｌ１ｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液
を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトクラフィー
（クロロホルムメタノール、２０：１）を行ない、次い
てクロロルムより再結晶し表出化合物を得た。収量２０
８ｍｇ（５２，４％）。

’　＋１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．４７（ｂｄ
、Ｊ＝７．７１１ｚ、２ｔｌ）　。

４．３０（ｄｍ、Ｊ＝２４．９Ｈｚ、ＬＨ）、　５．１
６（ｂｓ、１ｔｌ）。

５．１７（ｄｍ、Ｊ＝５４．７１１ｚ、１ｌｌ）、　６
．０７（ｍ、１ｌｌ）。

７．６０−７．７０（［１１，７ｔ（）、　８．２８（
ｓ、ＩＨ）。

８．５０（ｓ、ｌ１ｌ）。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．Ｃ［Ｉ：＋Ｆ基準）ニ
ー１９１．６ｐｐｍ（ｄｔ、Ｊ＝２４．９）１ｚ、　５
４．７１１ｚ）。

３−デオキシ−３−フロオロアデノシン２２３ｍｇ（０
，８３ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（１，６
ｍ１）に溶解し、ジメチルジスルフィド（７４３ｐｌ）
、トリブチルホスフィン（２，０７ｍ１）を加え室温で
１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水に
溶解した後にアンバーライトＣＧ　−１２０［Ｉ＋＋型
）カラムに通し、水洗後、２０％ピリジン水で溶出した
。溶出液を減圧下ａ　Ｍｄし、表出化合物を得た。収量
１２０ｍｇ（４８，８％）。

’　）ｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０９（ｓ、
：１ｔｌ）、　２．９１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２１１
）。

４．１０−５．４２（ｍ、：ＩＨ）、　６．０２（ｍ、
ＬＨ）。

７．４４（ｂｓ、２Ｈ）、　８．２８（ｓ、ＩＨ）、　
８．５３（ｓ、ＩＮ）。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ＣＣｌ３Ｆ基準）ニ
ー１９２．３７ｐｐｍ（ｄｔ、Ｊ＝２５．４１１ｚ、　
５４．２１１ｚ）。

実施例５ メチル３−デオキシ−３−フルオロ−２，５−〇−ジベ
ンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシド０．７５ｇ　（２，
０ｍｍｏｌ）を酢酸（３，８ｉ１）に溶解し、無水酢酸
（０，１５ｍ１）と３０％臭化水素−酢酸溶液（１２１
）を加え、３時間攪拌した。溶媒を留去した後、チミン
ビストリメチルシリルエーテル０．７１ｇ　（２，６＋
ｎｍｏｌ）のジクロロエタン溶液、ならびにトリメチル
シリルトリプルオロメタンスルホナート（０，３６ｍ１
）を加え１．５時間還流した。反応液に飽和型９Ｖ液を
加え、有機層を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフ精
製し、１−（３−デオキシ−３−フルオロ−２，５−０
−ジベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン０．
８０ｇ（収率８５％）を得た。

上記製造したジベンゾイル体ｏ、ａｏ　ｇ（１，７ｍｅ
ａｌ）をメタノール（４，４ｉ１）に溶解し、ＩＭ−ナ
トリウムメトキシド−メタノール溶液（３，４ｍ１）を
加え、１時間加熱還流した。溶媒な留去後、２Ｎ−酢酸
て中和し、カラムクロマトグラフ精製し、１−（３−デ
オキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）チミ
ン０．４３ｇ　（収率８７％）を得た。

上記製造したジオール０．４３ｇ　（１，６ＩＩ１ｍｏ
ｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解
し　イミダゾール０．２８ｇ　（４，１，ｍｍｏｌ）お
よび、七−ブチルジメチルシリルクロリド０．４０ｇ　
（２，７１１１０１）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２ｍｌ）を加え、０°Ｃで２時間攪拌した。水処理し
た後、カラムクロマトグラフ精製し、１−　（３−デオ
キシ−３−フルオロ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン０．６０ｇ　（収
＊９７％）を得た。

上記製造したモノシリル体０．６０ｇ　（１，６１ｏｌ
）をジクロロメタン（９１）に溶解し、４−Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン０．５９ｇ　（４，８ｍｍｏｌ）およ
びフェニルクロロチオノカーボナート０．５６ｇ（：１
．２１１１！００１）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液
を０°Ｃて加え、１．５時間攪拌した。水を加え、ジク
ロロメタンて抽出した後、乾燥、濃縮しカラムクロマト
グラフ精製し、１−（３−デオキシ３−フルオロ−５−
０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−〇−フェノキシチ
オカルボニル）チミン０．５５ｇ　（収率６８％）を得
た。

Ｌ記製造したフェノキシカルボニル体０．５５ｇ（１，
１ｍｍｏｌ）をベンゼン（２８＋＋＋Ｉ）に溶解し、ア
ゾイソフチロニトリル（１８ｍｇ）およびトリブチルス
ズヒＦリド０．８８ＩＩｌｌ（：１．：１ｍｌ１ｏｌ）
を加え、３時間加熱還流した。溶媒を留去し、カラムク
ロマトグラフ精製し、１−（２，３，ジデオキシ−３−
フルオロ−５−０−ｔ−ツチルジメチルシリルーβ−〇
−リボフラノシル）チミン０．２４ｇ　（収率６３％）
を得た。

」二足製造したデオキシ体０．２４ｇ　（０，６８ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、ＩＭ
テトラブチルアンモニウムフルオリト１．：］７７ｍ１
．３７［１ｍｏりをｏ　’ｃで加え、１５分攪拌した。

溶媒を留去後、カラムクロマトグラフ精製し、■−（２
，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノ
シル）チミン７５ＩＩ１ｇをを得た。

上記製造したアルコール７５ｍｇ（ＯＪｌｍｍｏｌ）を
ピリジン（３１１１１１）に溶解し、メタンスルホニル
クロリド（５０ｍｌ）を加え、０℃て１時間反応した。

重曹水を加え、通常通り後処理した後カラムクロマトグ
ラフ精製し、１−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ
−５−０−メタンスルホニル−β−Ｄ−リボフラノシル
）チミン８８ｍｇ　（収率８９％）を得た。

上記製造したメタンスルホニル体８８ｍｇ（０，２７Ｉ
Ｉｌｆｆｉｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（７
１）に溶解し、ナトリウムアジド１１０ｍｇ（１，６ｍ
＋５ｏｌ）を加え、６０°Ｃで１時間反応した。溶媒を
留去後。

カラムクロマトグラフ精製し、１−　（２，：１．５−
　）−リゾオキシ−３−フルオロ−５−アジド−β−Ｄ
−リボフラノシル）チミン７５ＩＩ１ｇ（収率１００％
）を得た。

上記製造したアジド体７５ｍｇ（０，２８ｍｍｏｌ）を
エタノール（７１）溶解し、５％パラジウム−炭素（３
０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下３．５時間攪拌した。セ
ライト濾過し、濃縮し表出化合物５８Ｂ（収率８６％）
を得た。

１）１−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　： １．４−２．７（ｍ、２Ｈ）、　１．９１（ｄ、Ｊ＝１
．５ｔｌｚ、：Ｉｔ（）。

：１．２−３．４（ｍ、２Ｈ）、　４．１５（ｄｍ、Ｊ
＝２７．１Ｈｚ、ｌ１ｌ）。

５．１９（ｄｍ、Ｊ＝４９．１Ｈｚ、１ｌｌ）。

６．２１（ｄｄ、Ｊ＝５．９，８．５１１ｚ、１ｌｌ）
。

実施例６ 実施例５の化合物の合成中間体である１−（３−デオキ
シ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン０
，３１ｇ　（１，２ｍ５ｏｌ）をＮ、Ｎ　−ジメチルホ
ルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、０℃てイミダゾール０
．２０ｇ　（３，０ｍｍｏｌ）および、ｔ−ブチルジメ
チルシリルクロリド０．２０ｇ（ｌＪｍｍｏｌ）をＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，５１１）に溶解したも
のを加え、６時間攪拌した。水処理し、有機層を濃縮、
カラムクロマトグラフ精製により１−（３−デオキシ−
３−フルオロ−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−β
−Ｄ−リボフラノシル）チミン０．２１ｇを得た。

上記製造したモノアルコール０．２１ｇ　（０，５５ｍ
ｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）に溶解し、０°Ｃでベン
ゾイルクロリド０．１３ｉ１（１，１ｍｌ１ｏｌ）を加
えた。

１２時間後ピリジンを留去し、カラムクロマトグラフ精
製により、１−（３−デオキシ−５−〇−１−ブチルジ
メチルシリルー２−〇−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラ
ノシル）チミン０．１２ｇを得た。

上記製造したベンゾイル体０．１２ｇ　（０，２５ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン（３１）に溶解し、０℃で
ＩＭ−テトラブチルアンモニウムフルオリト０．５ｍ１
（（１，５ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌した。テトラ
ヒドロフランを留去し、カラムクロマトグラフ精製によ
り、１−（３−デオキシ−３−フルオロ−２−０−ベン
ゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン口、０７ｇを
得た。

」−記製造したアルコール０．０７ｇ　（０，２ｍｆｆ
１ｏｌ）をピリジン（４ｍｌ）に溶解し、Ｏ’Ｃてメタ
ンスルホニルクロリド０．０３９ｍ１（０，５ｍｌ１ｏ
ｌ）を加え、１時間攪拌した。重曹水を加え、ジクロロ
メタン抽出した後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグ
ラフ精製により、１−（３−デオキシ−３−フルオロ−
２−〇−ベンゾイルー５−〇−メタンスルホニル−β−
Ｄ−リボフラノシル）チミン０．０６８ｇを得た。

上記製造したメシル体０．０６８ｇ　（０，１５ｍｍｏ
ｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｉｔ）に溶解
し、ナトリウムアジド０．１０ｇ　（１，５ａ＋ｌ１ｏ
ｌ）を加え、６０°Ｃて４．５時間攪拌した。溶媒を留
去した後、カラムクロマトグラフ精製により、１−（３
，５−ジデオキシ−３−フルオロ−５−アジド−２−０
−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン０．０
５８ｇを得た。

上記製造したアシドエステル０．０５８ｇ　　（０，＋
５ｍａ＋ｏｌ）をメタノール（４１）に溶解し、ＩＮ−
ナトリウムメトキシドＯ，１５ｍ１（０，１５ｍ１ｌｌ
ｏｌ）を加え、３０分加熱還流した。メタノール留去後
、水（２ｉｔ）を加え、２Ｎ−酢酸て中和し、さらに溶
媒を留去した。カラムクロマトグラフ精製により、１−
（Ｌ５−ジデオキシ−３−フルオロ−５−アジド−β−
Ｄ−リボフラノシル）チミン０．０４ｇを得た。

’　＋１−ＮＭＲ（（：Ｄ［Ｉ３）　：６１．９２（ｓ
）ｔ（）、　３．７（ｄｄ、Ｊ＝１４．２．８１１ｚ、
ｌ１ｌ）。

：１．９５（ｄｄ、Ｊ−１４，２，８ｔ！ｚ、１１１）
。

４．４０（ｄｉ、２５Ｈｚ、１ｔｌ）、　４．６−４．
７（ｓ、ｌ１ｌ）。

４．９５（ｄｍ、Ｊ＝５６Ｈｚ、ＩＨ）　、６．０５（
ｄ、Ｊ−７，５１１ｚ、ＩＩＩ）　。

７．３５（ｓ、ＩＨ）。

上記製造したアジドアルコール０．０４ｇ（０，１５ｍ
１ｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、５％パラジ
ウム−炭素２０ｍｇを加え、水素雰囲気下て１．５時間
攪拌した。セライト濾過し、表出化合物０．０３ｇを得
た。

’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）： δ１．９２（ｓ、：ＩＨ）、：ｌＪ（ｍ、２ｔ（）。

４．１３（ｄｓ、Ｊ＝２６Ｈｚ、ＬＨ）、４．５５（ｄ
ｍ、Ｊ＝２０Ｈｚ、１．１１）。

４．９５（ｄａ、Ｊ−５４，６ｔ（ｚ、ｌ１ｌ）。

６．８５（ｄ、Ｊ冨８．４Ｈｚ、ＩＨ）、７．５４（ｓ
、ＩＨ）。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ：１ＯＤ）ニ ー１７５．０（ｄｄｄ、Ｊ−５４，６，２６，２，２Ｑ
、０ｆ（ｚ）。

実施例７ 成 メチル３−デオキシ−３−フルオロ−２，５−〇−ジベ
ンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシド０．５０ｇ　（１，
３ｍｍｏｌ）を酢酸（２，４ｍ１）に溶解し、無水酢酸
（０，１０ｍ１）と３０％臭化水素−酢酸溶液（１２Ｉ
１１１）を加え、３時間攪拌した。溶媒を留去した後、
ウラシルビストリメチルシリルエーテル０．４５ｇ　（
１，，７＋ｍｏｌ）のジクロロエタン溶液、ならびにト
リメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０，
２：１ｍ１）を加え、１．５時間還流した。

反応液に飽和重曹液を加え、有Ｊａ、層を乾燥、濃縮し
、カラムクロマトグラフ精製し、１−（３−デオキシ−
３−フルオロ−２，５−０−ジベンゾイル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）ウラシルｏ、４ｔｇ　（収率６９％）を
得た。

上記製造したジベンゾイル体０．４１ｇ　（０，９０ｍ
ｍｏ＋）をメタノール（２，０ｍ１）に溶解し、ＩＭ−
ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（３，４１）を
加え、１時間加熱量流した。溶媒を留去後、２Ｎ−酢酸
で中和し、カラムクロマトグラフ精製し、１−（３〜デ
オキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラ
シル０．２２ｇ（収率９７％）を得た。

上記製造したジオール０．２２ｇ　（０，８８■ｏｌ）
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３１）に溶解し、イ
ミダゾール０．１５ｇ　（２，２■ｏｌ）および、ｔ−
ブチルジメチルシリルクロリド０．１４ｇ　（０，９１
！１ＩＩｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｌ　
ｍｌ）を加え、０°Ｃで２時間攪拌した。水処理した後
カラムクロマトグラフ精製し、１−（３−デオキシ−３
−フルオロ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルーβ−
Ｄ−リボフラノシル）ウラシルＯ，１４ｇ　（収率４３
％）を得た。

上記製造したモノシリル体０．１４ｇ　（０，：１８ｍ
ｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、４−Ｎ
−ジメチルアミノピリジン０．１４ｇ　（１，１ｍｍｏ
ｌ）およびフェニルクロロチオノカーボナート０．１：
１ｇ（０，９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｌｌ１
ｌ）溶液を０°Ｃで加え、１．５時間攪拌した。水を加
え、ジクロロメタンで抽出した後、乾燥、ＢＫａしカラ
ムクロマトグラフ精製し、１−（３−デオキシ３−フル
オロ−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−〇−フ
ェノキシチオカルボニル）ウラシル０．］、６６ｇ収率
８４％）を得た。

上記製造したフェノキシカルボニル体０．１６ｇ（Ｑ、
：ｌｌｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍｌ）に溶解し、ア
ゾイソブチロニトリル（１８Ｂ）およびトリフチルスズ
ヒトリド０．８８ｉ１（：１．：１ｍ１ｌｏｌ）を加え
、３時間加熱還流した。溶媒を留去し、カラムクロマト
グラフ精製し、ｌ　−（２，’ＩＩ−ジデオキシー３−
フルオロ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ
−リボフラノシル）ウラシル０．０６６ｇ　（収率６１
％）を得た。

’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤ［Ｉ＋）　： ６０．００（ｓ、６ｔｌ）、　０．８０（ｓ、９Ｈ）、
　２．０−３．０（ｍ、２ｔｌ）。

３．７−３．９（ｍ、２Ｈ）、　４．２８（ｄａ、Ｊ＝
２．７Ｈｚ、ＩＨ）。

５．１２（ｄｄ、Ｊ＝５４．５．４Ｈｚ、ＩＩＩ）。

５．６８（ｄ、Ｊ＝７．９）１ｚ、ＩＨ）。

７．３２（ｄｄ、Ｊ−３，４，９１１ｚ、１ｌｌ）。

８．８５（ｄ、Ｊ−掌７．９Ｈｚ、ＩＨ）。

’９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＣＣ１，Ｆ基準）ニー１
７５．１ｐｐｍ（ｄｄｄ、Ｊ＝２１．５．２７．５４Ｈ
ｚ）。

上記製造したデオキシ体０．０６６　ｇ　（０，１９＋
ａｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２１）に溶解し、Ｌ
Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリド０．３９１（
（１，３９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５分攪拌した。

溶媒な留去後、カラムクロマトグラフ精製し、１−（２
，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノ
シル）ウラシル４７ｒａｇを得た。

上記製造したアルコール４７Ｂ（０，２１ｍｍｏｌ）を
ピリジン（２ｍｌ）に溶解し、メタンスルホニルクロリ
ド（４０ｓｌ）を加え、０℃て１時間反応した。

重曹水を加え、通常通り後処理した後カラムクロマトグ
ラフ精製し、１−　（２，３−ジデオキシ−３−フルオ
ロ−５−〇−メタンスルホニルーβ−Ｄ−リボフラノシ
ル）ウラシル２５ｍｇ　（収率４０％）を得た。

上記製造したメタンスルホニル体２５ｍｇ（０，０８ｍ
ｍｏｌ）をＮ、ｌ１ｌ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ
）に溶解し、ナトリウムアシド５４Ｂ（０，８ｍｍｏｌ
）を加え、６０°Ｃて１時間反応した。溶媒を留去後、
カラムクロマトグラフ精製し、ｌ−＜２．３．５−トリ
デオキシ−３−フルオロ−５−アシド−β−〇−リボフ
ラノシル）ウラシル３３１１ｇ　（収率１００％）を得
た。

’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤ［Ｉ　： ８１．９−２．７（ｍ、２１１）、　３．５−３．８（
ｍ、２１１）。

４．３２（ｄｍ、Ｊ＝２６．４１１ｚ、　ＩＩＩ）　。

５．１５（ｔｄ、Ｊ＝５．４，５４１＋２．ＩＨ）。

５．８２（ｄ、Ｊ＝８．６１１ｚ、ＩＨ）。

６．３４（ｄｄ、Ｊ＝５．４，９１１ｚ、１ｌｌ）。

７．５７（ｄ、Ｊ＝８．６ｔｌｚ、１．ｔｌ）。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ［Ｉ＝）ニ ー１７５．４ｐｐｌＩ（ｄｄｄｄ、Ｊ＝２２．０，２６
．４，３５．２゜５４．０ｔｌｚ） ＩＲ（［ＩＩ［Ｉ：＋）：　　２２５０，１６９５ｃｎ
＋−’上記製造したアジド体３３ｓｇ（０，（１８ｍＩ
ｌｏｌ）をエタノール（３ｉｔ）溶解し、５％パラジウ
ム−炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下３．５時間
攪拌した。セライト濾過し、濃縮し大損化合物３０ｎｇ
（収率１００％）を得た。

”　Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ：１ＯＤ）　ニ ー１７１５ｐｐｍ（ｄｔ、Ｊ＝２３．　５７Ｈｚ）実施
例８ る化合物、Ｂかウリジン残基］の合成 実施例５の化合物の合成中間体である１〜（３−デオキ
シ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル
０１０ｇ　（１，１ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（３ｍｌ）に溶解し、００Ｃてイミダゾール０
．２７ｇ　（１９ｍｍｏｌ）および、ｔブチルジメチル
シリルクロリド０．２７ｇ（１，８ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１，５０１１）に溶解したも
のを加え、６時間攪拌した。水処理し、有機層を濃縮、
カラムクロマトグラフ精製により１−（３−デオキシ−
３−フルオロ−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−β
−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル［１，２０ｇを得た。

上記製造したモノアルコール０．２０ｇ　（０，５４＋
＋＋ｎｏｌ）をピリジン（３ｍｌ）に溶解し、０℃てベ
ンゾイルクロリド０．１３ｍ１（１，１ｍ１ｏｌ）を加
えた。

１２時間後ピリジンを留去し、カラムクロマトグラフ精
製により、１−（３−デオキシ−５−〇−ｔ−ブチルジ
メチルシリルー２−〇−ベンゾイルーβ−Ｄ−リボフラ
ノシル）ウラシル０．１９ｇを得た。

上記製造したベンゾイル体０．１９ｇ　（０，４２ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン（５１）に溶解し、０°Ｃ
でＩＭ−テトラブチルアンモニウムフルオすｌ〜０．８
４ｓｌ（０，５ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌した。テ
トラヒドロフランを留去し、カラムクロマトグラフ精製
により、１−（３−デオキシ−３−フルオロ−２−０−
ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル０．１
：Ｉｇを得た。

上記製造したアルコール０．１３ｇ　（０，：１６＋ａ
ｍｏｌ）をピリジン（４ｍｌ）に溶解し、０°Ｃてメタ
ンスルホニルクロリド０．０７２ｍ１（０，７ｎ＋ｍｏ
ｌ）を加え、１時間撹拌した。重曹水な加え、ジクロロ
メタン抽出した後、有機層を濃縮し、カラムクロマトグ
ラフ精製により、１−（３−デオキシ−３−フルオロ−
２−０−ベンゾイル−５−〇−メタンスルホニルーβ−
Ｄ−リボフラノシル）ウラシルＯ，１４ｇを得た。

上記製造したメシル体０．１４ｇ　（０１２ｍｌｏｌ）
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６１）に溶解し、ナ
トリウムアジド０．２１　ｇ　（３，２ｍｍｏｌ）を加
え、６０°Ｃて４．５時間攪拌した。溶媒を留去した後
、カラムクロマトグラフ精製により、■＝（３，５−ジ
デオキシ−３−フルオロ−５−アジド−２−０−ベンゾ
イル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル０．０８６ｚ
得た。

上記製造したアジドエステル０．０８６ｇ　（０，２３
［＋１１１１０１）をメタノール（５１）に溶解し、Ｉ
Ｎ−ナトリウムメトキシド０．２３ｍ１（０，２３ｍｍ
ａｌ）を加え、３０分加熱還流した。メタノール留去後
、水（２ｌｌ）を加え、２Ｎ−酢酸で中和し、さらに溶
媒を留去した。カラムクロマトグラフ精製により、１−
　（３，５−ジデオキシ−３−フルオロ−５−アジド−
β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシルｏ、ｏｓｇを得た。

上記製造したアシトアルコールロ、０５ｇ　（０，２１
ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｉｆ）に溶解し、５％パラ
ジウム−炭素２０ＩＩＩｇを加え、水素雰囲気下て１．
５時間攪拌した。セライト濾過し、表出化合物０．０４
６　ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）： ６３．７−３．８（ｍ、２１１）、　　４．２４（ｄｓ
、Ｊ＝２５１１ｚ、ｌ１ｌ）。

４．４６（ｄＩｌ、Ｊ＝２０ｔｌｚ、　ＩＩＩ）　。

４．９５（ｄａ、５４．６１１ｚ、ＩＨ）。

５．７５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＩＩ）、　　５．８７（
ｄ、Ｊ＝７．０１１ｚ、ＩＩＩ）。

７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０ｔｌｚ、ｌ１ｌ）。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ、にＣｌ３Ｆ基準）ニー１
９４．０（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１．１．　２０．２．　２６
．４，５４．６１１ｚ）。

実施例９ ３°−デオキシ−３°−フルオロ−２°、５’、Ｎ６−
　トリベンゾイル０．１５ｇ　（０，２６ｍＱｌｏｌ）
をエタノール（２１）に溶解し、０℃で２Ｎ−水酸化ナ
トリウム溶液（２ｍｌ）を−度に加え、３０分攪拌した
。２Ｎ−塩酸で中和した後、溶媒を留去し、カラムクロ
マトグラフ精製によって、３°−デオキシ−３゛−フル
オロ−Ｎ６−ベンゾイルアデノシン８４ＩＩ１ｇを得た
。

上記製造したジオール８４ｍｇ（０，２３■ｏｌ）をＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、０℃
てイミダゾール６１ｍｇ（０，９ｍＬｌｏｌ）および、
七−ブチルジメチルシリルクロリド４１Ｂ（０，２７ｍ
ａ＋ｏｌ）を加え、３０分攪拌した。水を加え、ベンゼ
ン抽出し、乾燥濃縮によって、３゛−デオキシ−３′フ
ルオロ−Ｎ６−ペンゾイルー５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルアデノシンな７８１１１ｇ得た。

上記製造したモノオール７８ｍｇ（０，＋６ａ＋ｉｏり
をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルア
ミノピリジン５１ｍｇ　（０，５ｍ１ｏｌ）およびクロ
ロチオツギ酸フェニルエステル６０．ｕ、　Ｉ（０，：
１５ｍｍｏｌ）を加え、０°Ｃて４０分攪拌した。水を
加え、クロロホルム抽出し、カラムクロマトグラフ精製
により、３゛−デオキシ−３′−フルオロ−Ｎ６−ペン
ゾイルー５°−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２゜−
フェノキジオカルボニルアデノシン２４Ｂを得た。

上記製造したチオカーボナート体２４ｍｇ（０，００４
ｍｍｏｌ）をベンゼン（２ｌｌｌ１）に溶解し、　Ｎ、
Ｎ−アゾイソブチロニトリル２ｍｇおよびトリフチルス
ズヒドリド０．０４ｍ１（０，１１！＋＋ａｏｌ）を加
え、２０分加熱還流した。ベンゼンを留去後、カラムク
ロマトグラフ精製により、３“−デオキシ−３°−フル
オロ−Ｎ６−ペンゾイルー５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリルアデノシン１５ＩＩｇを得た。

上記製造したデオキシ体１５ｍｇ（０，０：Ｉ：ＩＩｌ
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１，５ｍ１）に溶解し
、ＩＭ−テトラブチルアンモニウムフルオリドーテトラ
ヒドロフラン溶液７０＃Ｌ１を加え、室温で１０分間攪
拌した。カラムクロマトグラフ精製により、３゛−デオ
キシ−３°−フルオロ−Ｎ６−ベンゾイルアデノシン１
４Ｂをを得た。

上記製造したアルコール１４＋Ｈ（０，０４ｗｍｏｌ）
をピリジン（１１）に溶解し、メタンスルホニルクロリ
ド７０ｇ　ｌ（０，９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１．５
時間攪拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルム抽出し
、有機層を乾燥Ｄｔ１ｉ！シた。カラムクロマトグラフ
精製により、３“−デオキシ−３′−フルオローＮ６−
ペンゾイルー５°−０−メタンスルホニルアデノシン２
７ｔａｇを得た。

上記製造したメタンスルホニル体２７ｍｇ（０，０４ｍ
ｍｏｌ）をＮ−ジメチルホルムアミド（２１）に溶解し
、ナトリウムアジトロ５ｍｇ　（１■ｏｌ）を加え、０
°Ｃ″′ｃ１時間攪拌した。反応液をｅｌｉＩ後カラム
クロマトグラフ精製により、３′、５°　−ジデオキシ
−３゛−フルオロ−５゛−アジド−Ｎ６−ベンゾイルア
デノシン１８Ｂを得た。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＣＣｌ３Ｆ基準）ニー１
７６．４　ｐｐｍ（ｄｄｄｄ、　Ｊ−２２，０，２５，
４，：１５．６゜５３．７Ｈｚ）。

Ｉｎ（［ＩＩ［Ｉ：＋）：　３４００，３０２０，２１
００，１７１０．１２０５ｃｍ−’上記製造したアジド
体１８ｍｇ（０，０４ｏ＋ｍｏｌ）に溶解し、炭酸カリ
ウム１４Ｂ（０，１１１＠ｏｌ）を加え、室温で４５分
、５０°Ｃで３０分加熱した。溶媒を留去し、カラムク
ロマトグラフ精製により、３°、５°−ジデオキシ−３
°−フルオロ−５°−アジドアデノシン１０１１ｇを得
た。

１９Ｆ−ＮＭＲ（［Ｉｌｌ［Ｉ３．ＣＣｌ１Ｆ基準）ニ
ー１７５．９　　ｐｐｍ（ｄｄｄｄ、Ｊ＝２１．５，２
５．４，３５．６゜５３．２１１ｚ）。

上記製造したアジド体をエタノール（２１）に溶解し、
５％パラジウム−炭素（３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下
で３時間攪拌した。セライト濾過濃縮により大損化合物
５ｍｇを得た。

１９Ｆ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ、、Ｃ［Ｉ、Ｆ基準）
ニー１７３．４　ｐｐｍ（ｄｄｄｄ、　Ｊ−２１，５，
２６，４，３７，１゜５３．２Ｈｚ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式［ I ］で表される３−デオキシ−３−フル
   オロ−５−置換−Ｄ−リボフラノシド誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ ただし、 Ｘ：ＮＲ＾１Ｒ＾２（Ｒ＾１、Ｒ＾２は水素原子、置換
   基を含んでいてもよいアルキル基またはアリー ル基、あるいは保護基）、−Ｎ＿３基、−ＳＲ＾３（Ｒ
   ＾３は水素原子、置換基を含んでいてもよいアルキル基
   またはアリール基、あるいは保護基）。 Ｙ：水素原子又は水酸基。 Ｂ：核酸塩基類または核酸塩基類縁体の残基。